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BioWave  Vol. 11 No. 9 등록 2009.10.07 
연세대학교 미생물생명공학연구실 | 반용선 교수
실험실 소개
지난 수십 년 동안 장기이식수술, 항암치료, 후천성면역결핍증(AIDS) 및 고령화 등으로 인하여 면역 능력이 저하된 환자들이 급격히 증가하고 있고, 이들 고위험군의 경우 Candida, Aspergillus, Cryptococcus 등의 인간 기회감염성 병원성 진균(opportunistic human fungal pathogens)에 의한 감염과 질환이 전 세계적으로 지속적인 증가 추세를 보이고 있다. 이러한 병원성 진균은 다양한 자연환경에 존재하여 단지 인간의 건강뿐만 아니라, 축산 및 농수산 비롯하여 환경과 생태학적인 측면에서도 심각한 문제로 대두되고 있다. 인간 감염성 병원성 진균이 동물 숙주내로 감염되어 다양한 스트레스 환경에서 생존 및 번식하며 병원성을 유지 하는데 필수적인 다양한 신호전달경로의 작용기작과 신호전달 인자간의 상호 cross-talk에 의한 종합적이 통합적인 signaling network를 규명을 정확히 밝히는 것은 이들 병원균의 병원성조절기작을 근본적으로 이해하고 치료법의 개발에 결정적인 단서를 제공할 것이다. 또한 이러한 진균병원균 신호전달네트워크 연구는 곰팡이와 인간에서 진화적으로 보존된 신호전달관련 유전자의 기능에 대한 유용한 정보를 제고하여, 인간의 질병치료를 위한 약물의 개발에도 응용될 수 있다.

본 연구실은 인간 감염성 병원성 진균인 Cryptococcus neoformans와 Candida albicans를 모델 병원균으로 이용한 다양한 분자생물학적, 분자유전학적 방법을 이용하여 신호전달네트워크의 작용기작을 규명하고 Whole-genome scale의 유전체학적, 시스템생물학적 접근법을 이용하여 신규 진균 병원성조절 유전자를 발굴 및 그 기능을 밝히는데 초점을 두고 있다.

본 연구실은 현재 한국연구재단 선정 선도연구센터인 곰팡이병원성연구센터(Center for Fungal Pathogenesis, 2008년 선정, 센터장 이인원 교수-서울대)의 일원으로 다양한 곰팡이의 병원성 연구에 참여하고 있다.

연구분야

1. 감염성 병원성 진균 Cryptococcus neoformans의 신호전달네트워크 연구
- Cryptococcus는 주로 전 세계 대부분지역의 해수와 담수, 토양, 나무, 축산동물 및 조류 등의 다양한 자연환경에서 광범위하게 발견되며, 인간에게는 호흡기를 통해 폐감염을 일으킨 후 결국 중추신경계를 통해 뇌수막염을 일으키는 병원성 진균이다. 전 세계적으로 가장 많이 발견되는 Cryptococcus 종은 A-항원형의 C. neoformans var. grubii로써 주로 면역결핍환자들에게 감염을 일으키는 것으로 알려져 있다. 그러나 1999년 캐나다의 British Columbia 지역의 밴쿠버섬 인근 지역에서 시작되어 현재 전염병화 된 B-항원형 Cryptococcus gattii에 의한 뇌수막염은 면역체계에 이상이 없는 일반인들마저도 감염시키는 것으로 밝혀져, 이에 대한 우려가 전 세계적으로 증폭되고 있는 실정이다. 현재까지 이 지역에서만 160명이 감염되어 8명이 사망하고, 1000여건의 동물감염이 보고 된 바 있고, 해수, 담수, 공기, 토양 및 나무 등지에서 3000여 균주가 발견 및 분리되었고, 최근에는 감염지역이 인근 미국 북부지역으로 확산된 것으로 보고되었다. 한국, 일본, 중국 등지에서도 다수의 연구자들에 의해 자연환경 및 환자의 샘플에서 광범위하게 Cryptococcus 종들이 분리되어 보고 된 바 있으며, 국내에서는 지난 2007년 3월 27일에 KBS "현장기록병원“에서 방송된 바와 같이 면역성에 전혀 이상이 없는 5세 유아들에게서 폐, 심장 및 기도를 둘러싸고 있는 크립토코쿠스증이 발견되어 감기 및 독감 증상과 유사한 고열을 보고 한바 있어, 한국 및 아시아 지역도 감염 및 전염병 발병의 가능지대로 예측되고 있다. 그럼에도 불구하고 아직 국내에서는 그 정확한 분포도와 발견되는 Cryptococcus 종에 대한 자세한 분석조차 자세히 이루어지고 있지 않은 실정이고, 전 세계적으로도 Cryptococcus의 병원성 조절 메커니즘 및 신호전달체계에 대한 연구는 이제 시작 단계에 불과하며, 따라서 아직 정확한 발병의 원인에 대한 규명, 병원성 조절 신호전달네트워크의 작동기작 규명 및 이를 통한 효과적인 예방 및 치료법이 개발되지 못하고 있는 실정이다. 따라서 본 실헐실에서는 C. neoformans가 일반 자연환경 및 숙주 내에서 생존, 번식, 및 질병유발에 있어서 필수적인 다양한 신호전달시스템의 신호전달인자와 그 작용 메커니즘의 규명에 힘쓰고 있다. 본 실험실에서 중점적으로 연구하고 있는 신호전달체계에는 스트레스반응성 HOG (High Osmolarity Glycerol response) pathway, Ras/cyclic AMP signaling pathway, calcium/calmodulin signalng pathway 및 pheromone response MAPK signaling pathway 등이 있으며, 이들 신호전달체계의 분석을 위해서 targeted gene deletion에 의한 유전자변이체 제조와 이들에 대한 각종 분자생물학적, 세포생물학적 방법을 통한 표현형질분석(phenotypic analysis)을 실시하고 있으며, 또한 최종적으로 동물실험을 통하여 병원성조절 여부를 검증하고 있다.

2. 인간 감염성 병원성 진균 Candida albicans의 신호전달네트워크 연구
- Candida albicans는 대표적인 장내정상균총(normal microflora)이면서 기회감염 균주로서 이로 인한 candidemia는 미국 병원들에서 4번째가 될 정도로 혈액 배양물에서 많이 검출되고 있고, 주로 면역성이 저하된 AIDS, 장기이식 및 항암치료환자들에게서 많이 발견되는 전신감염의 경우 사망률이 40%에 이른다고 보고되고 있다. 따라서 본 실헐실에서는 C. neoformans에서 이용하는 방법론과 유사하게 C. albicans의 생존, 번식, 및 질병유발에 있어서 필수적인 다양한 신호전달시스템의 신호전달인자와 그 작용 메커니즘의 규명에 힘쓰고 있다. 현재 본 실험실에서 중점적으로 연구하고 있는 C. albicans 신호전달체계는 Ras/cyclic AMP signaling pathway 이며, 이를 위해 신호전달체계의 분석을 위해서 유전자변이체 제조 및 다양한 표현형질분석을 실시하고 있다.

3. 동물 병원성 진균의 비교유전체 및 시스템생물학적 연구
- 인간 병원성 진균 신호전달체계를 전체 생물시스템 안에서 이해하기 위해서는 개별 신호전달인자의 기능 연구뿐 아니라 whole-genome scale의 비교유전체적 시스템생물학적 연구접근법이 필수적이다. 이를 위해 본 실헐실에서 구축하고 있는 DNA microarray 분석시설을 이용하여 미국 Duke 대학의 Joseph Heitman group과 공동연구를 통해 C. neoformans에서 제조된 다양한 유전자변이체 대한 비교전사체분석(comparative transcriptome analysis)를 진행하고 있다.

4. 감염성 병원성 진균 전사조절인자 연구
- 인간 병원성 진균의 효과적인 치료제 개발을 위해서는 병원성조절에 필수적인 신호전달체계의 신호전달인자 중 곰팡이특이적(fungal specific)인 타깃인자를 선별하는 것이 필요하다. 진균은 기본적으로 진행생물이기 때문에 인간과 진화적으로 유사점이 많지만 특히 전사조절인자(transcription factor)의 경우 진화적으로 덜 보존되어있는 경우가 많다. C. neoformans와 C. albicans의 전사조절인자는 약 200여개 이상이 있는 것으로 예측되고 있으나 일부를 제외하고는 그 기능과 역할을 아직 정확히 규명되고 있지 않다. 본 실헐실에서는 이들 C. neoformans 전사조절인자 유전체 수준에서 탐색하고 그에 대한 변이체라이브러리를 구축하는 것으로 전사조절인자의 종합적인 기능분석과 네트워크 구축을 시도하고 있다.

5. 유전자변이균주를 이용한 신규 신호전달조절물질 및 항진균제 개발
- 본 실험실에서 구축된 다양한 신호전달유전자 변이균주의 유전학적, 유전체학적 연구를 통해 새로운 차원의 항진균제 개발을 위한 screening system을 구축하고 있다. 예를 들어 본 실험실에서는 2009년 Eukaryotic Cell 지에 발표한 논문(Ko et al., 2009; 미국미생물학회 선정 하이라이트 논문)을 통해서 기존의 C. neoformans 감염치료를 위해 가장 많이 쓰이고 있는 polyene 계열의 약물이 HOG 신호전달체계 inhibitor와 combination이 될 경우 강력한 synergistic effect를 낸다는 보고를 한 바 있다.


연구성과

2004년 이후 대표논문

  • Jung KW and Bahn YS. (2009)
    The stress-activated signaling (SAS) pathways of a human fungal pathogen, Cryptococcus neoformans. Mycobiology In press

  • Ko YJ, Yu YM, Kim GB, Lee GW, Maeng PJ, Kim S, Floyd A, Heitman J, Bahn YS.(2009)
    Remodeling of global transcription patterns of Cryptococcus neoformans genes mediated by the stress-activated HOG signaling pathways.
    Eukaryotic Cell 8(8): 1197-1217

  • Bahn YS.(2008)
    Master and commander in fungal pathogens: the two-component system and the HOG signaling pathway.
    Eukaryotic Cell. 7(12):2017-36

  • Bahn YS, Geunes-Boyer S, Heitman J.(2007)
    Ssk2 mitogen-activated protein kinase kinase kinase governs divergent patterns of the stress-activated Hog1 signaling pathway in Cryptococcus neoformans.
    Eukaryotic Cell. 6(12):2278-89

  • Bahn YS, Molenda M, Staab JF, Lyman CA, Gordon LJ, Sundstrom P.(2007)
    Genome-wide transcriptional profiling of the cyclic AMP-dependent signaling pathway during morphogenic transitions of Candida albicans.
    Eukaryotic Cell. 6(12):2376-90

  • Ponniah G, Rollenhagen C, Bahn YS, Staab JF, Sundstrom P.(2007)
    State of differentiation defines buccal epithelial cell affinity for cross-linking to Candida albicans Hwp1.
    Journal of Oral Pathology and Medicine 36(8):456-67

  • Bahn YS, Xue C, Idnurm A, Rutherford JC, Heitman J, Cardenas ME.(2007)
    Sensing the environment: lessons from fungi.
    Nature Reviews Microbiology 5(1):57-69

  • Bahn YS, Muhlschlegel FA.(2006)
    CO2 sensing in fungi and beyond.
    Current Opinion in Microbiology 9(6):572-8

  • Bahn YS, Kojima K, Cox GM, Heitman J.(2006)
    A unique fungal two-component system regulates stress responses, drug sensitivity, sexual development, and virulence of Cryptococcus neoformans.
    Molecular Biology of the Cell 17(7):3122-35

  • Kojima K, Bahn YS, Heitman J.(2006)
    Calcineurin, Mpk1 and Hog1 MAPK pathways independently control fludioxonil antifungal sensitivity in Cryptococcus neoformans.
    Microbiology. 152(Pt 3):591-604

  • Xue C, Bahn YS, Cox GM, Heitman J.(2006)
    G protein-coupled receptor Gpr4 senses amino acids and activates the cAMP-PKA pathway in Cryptococcus neoformans.
    Molecular Biology of the Cell 17(2):667-79

  • Hicks JK, Bahn YS, Heitman J.(2005)
    Pde1 phosphodiesterase modulates cyclic AMP levels through a protein kinase A-mediated negative feedback loop in Cryptococcus neoformans.
    Eukaryotic Cell. 4(12):1971-81

  • Bahn YS, Cox GM, Perfect JR, Heitman J.(2005)
    Carbonic anhydrase and CO2 sensing during Cryptococcus neoformans growth, differentiation, and virulence.
    Current Biology 15(22):2013-20

  • Idnurm A, Bahn YS, Nielsen K, Lin X, Fraser JA, Heitman J.(2005)
    Deciphering the model pathogenic fungus Cryptococcus neoformans.
    Nature Reviews Microbiology 3(10):753-64

  • Bahn YS, Kojima K, Cox GM, Heitman J.(2005)
    Specialization of the HOG pathway and its impact on differentiation and virulence of Cryptococcus neoformans.
    Molecular Biology of the Cell 16(5):2285-300

  • Bahn YS, Hicks JK, Giles SS, Cox GM, Heitman J.(2004)
    Adenylyl cyclase-associated protein Aca1 regulates virulence and differentiation of Cryptococcus neoformans via the cyclic AMP-protein kinase A cascade.
    Eukaryotic Cell 3(6):1476-91

  • Staab JF, Bahn YS, Tai CH, Cook PF, Sundstrom P.(2004)
    Expression of transglutaminase substrate activity on Candida albicans germ tubes through a coiled, disulfide-bonded N-terminal domain of Hwp1 requires C-terminal glycosylphosphatidylinositol modification.
    Journal of Biological Chemistry 279(39):40737-47

Patents

  • 진균 감염의 치료를 위한 HOG 신호전달경로 유전자의 용도 [국내출원/출원번호: 10-2009-0001947]
  • 홍삼농축액의 사포닌 함량 증대방법 [국내출원/출원번호: 10-2008-0065887]
  • 크립토코커스 네오포만스 균주를 이용하여 신호전달조절물질을 스크리닝하는 방법 [국내출원/출원번호: 10-2007-0104428]
  • Fungicidal effect by regulating signal transduction pathways [해외개별국출원/출원번호: 11/472,856]
실험실 멤버들

  • 지도교수 : 반용선 교수

  • 박사과정 : 고영준
  • 석사과정 : 김규범, 맹신애, 정광우, 김민수, 김서영, 송민희
  • 학부생 : 이장원,윤자경,권유원,나한나,안성욱,양동훈,송용재,고동준,이승열,이윤하

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