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국내외 생물학관련 과학자를 인터뷰하여 소개함으로써 연구자와 동료들에게는 자부심과 긍지를 불러 일으키고, 과학자를 희망하는 이들에게는 훌륭한 과학자의 모델을 제시하고자 합니다.
특정 단백질 DEL-1이 악성종양의 폐 전이를 억제하는 중요 핵심인자임을 규명
[2020 국내 바이오 성과 Top 5 선정] 울산대학교 의과대학 김헌식 교수
Endogenous DEL-1 restrains melanoma lung metastasis by limiting myeloid cell-associated lung inflammation. Sci. Adv., 6(45), eabc4882 doi:10.1126/sciadv.abc4882 인터뷰 내용 - 선정된 연구성과의 내용 및 의의 - 해당 분야의 최신 연구 흐름 - 함께 진행한 연구진 소개 - 앞으로의 연구 방향과 계획 - 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? - 과학자로서 아쉬운 점이나 개선에 관한 의견? - 학생/후학들을 위한 조언 - 그 외의 말씀 또는 바람 김헌식 교수 약력 (PDF파일) Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요? 본 연구에서는 폐 혈관내피세포에서 항시적으로 발현하는 DEL-1 (developmental endothelial locus-1) 단백질이 염증반응을 조절하여 악성종양의 폐 전이를 억제하는 중요한 핵심인자임을 규명하였습니다. 구체적으로 DEL-1단백질을 인위적으로 결핍시킨 쥐의 꼬리정맥에 악성 흑색종을 주입한 결과 쥐의 폐로 호중구(neutrophil) 유입을 촉진시켜 폐전이 병소에 염증반응이 나타나게 되고, 이에 따라 자연살해세포(NK cell) 매개 항암면역반응의 결함을 초래해 악성종양의 전이 및 성장을 촉진한다는 사실을 규명하였습니다. 또한 DEL-1단백질이 결핍된 흑색종 폐전이 쥐 모델에 해당 호중구를 인위적으로 결핍시키거나, 또는 외부에서 재조합 DEL-1단백질을 주입했을 경우 항암면역반응 결핍 상태가 효과적으로 회복되는 것도 밝혀냈습니다. 특히 DEL-1 단백질은 흑색종 원발암의 생성이나 전체적인 항암면역반응에는 관여하지 않고, 폐에만 특이적으로 작용하여 암 전이와 관련된 국소적인 항암면역반응을 조절하였습니다. 이번 연구로 악성종양의 폐 전이를 억제하는 DEL-1 단백질을 발견한 것이 가장 큰 성과이며, DEL-1 단백질의 발현이 염증에 의해 빠르게 감소하는 것을 통해 왜 폐가 다른 장기에 비해 염증 및 전이에 취약한지를 설명할 수 있는 근거를 마련하였습니다. 또한 이번 연구로 염증과 항암면역반응, 이를 통한 암전이의 연관관계에 대한 이해증진 및 전이암 치료기술에 대한 새로운 통찰을 제공하였다고 생각합니다. 그림. DEL-1에 의한 폐의 면역항상성 조절(왼쪽) 및 DEL-1 결핍에 의한 호중구(neutrophil) 매개 염증증가와 NK cell 매개 항암면역반응의 결핍, 이를 통한 악성종양 폐전이 증가 모식도(오른쪽)   Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요? 암 전이는 암과 연관된 사망의 최대 90%를 차지할 만큼 중요한 원인이며, 치료방법도 제한적이라 예후가 매우 불량합니다. 특히 폐는 모든 암종에서 가장 흔하고 공통적인 전이 장소입니다. 현재까지 암 세포를 직접 공격하는 방식의 수많은 항암제들이 개발되었지만, 많은 경우 내성이 생기고 재발과 전이까지 빈번해 기존 치료법에 많은 한계가 있었습니다. 이러한 전이암의 빈번한 형질 변이에 따라 최근 전이암 세포와 그 미세환경을 이루고 있는 다양한 세포들과의 상호작용에 대한 연구가 활발히 진행되고 있습니다. 실제로 암세포 주변의 미세환경이 다양한 전이암의 생성에 핵심적인 역할을 함이 규명되고 있습니다. 이에 따라 서로 다른 원발성 전이암의 효과적인 치료법 개발을 위해 암 미세환경 내 암세포와 다양한 면역세포와의 상호작용 연구, 암세포의 면역회피 기전 및 이를 촉진하는 염증반응 연구, 더불어 이에 기반을 둔 항암면역치료 연구가 많은 관심을 받고 있는 실정입니다. Q. 함께 진행한 연구진을 소개 부탁합니다. 본 연구는 같은 교실의 최은영 교수님, 연세의대 해부학교실 현영민 교수님과의 공동 연구를 통해 성공적으로 마무리 지을 수 있었습니다. 본 연구팀의 면역학적 연구역량과 최은영 교수팀의 DEL-1 연구 전문성, 현영민 교수팀의 호중구 및 생체이미징 전문성이 유기적으로 결합되어 이루어졌으며 이 자리를 빌어 감사의 말씀을 전하고 싶습니다. 저희 실험실에서는 이 연구의 시작을 같이하고 지금은 미국 FDA에 근무하는 권형준박사와 논문 리비전을 같이 잘 마무리한 서상욱 박사님(현 가톨릭의대 미생물학 교실), 최우선 연구원, 이은비 박사가 많은 수고와 노력을 하였습니다. Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다. 기존 암전이 연구는 주로 암에 초점을 맞추어 전이의 결과를 설명하였습니다. 이를 통해 암세포의 세포부착인자, 분비되는 염증인자, 엑소좀 등이 전이여부 및 전이장소를 결정한다는 논리였습니다. 또한 이후 전이장소로 유입되는 염증세포들이 전이암 형성을 더욱 촉진한다고 알려져 있었습니다. 하지만 암전이의 경우 특정 장기에 전이가 집중되는 경향이 있으며 폐는 이중에서도 가장 빈번한 전이장소입니다. 따라서 암세포 외에 전이장소의 특정인자가 전이조절에 중요할 가능성이 대두되었으며 본 연구를 통해 그 가능성을 입증할 수 있었습니다. 현재 DEL-1에 의한 폐전이 조절 외에 장기 특이적인 다양한 전사조절인자가 존재할 것으로 예측되며 이의 발현조절에 영향을 미치는 유전적, 환경적 인자에 관한 연구가 진전될 필요가 있습니다. 더불어 본 연구실에서는 항암면역세포의 전이암 진행에 따른 표현형 변화 및 생체 내 역할 규명과 더불어 이를 표적한 전이암 치료법 개발에 많은 관심을 가지고 연구하고 있습니다. Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? 자연살해세포(NK cell)는 암뿐 아니라 바이러스 감염, 염증질환, 자가면역질환 등 각종 난치성 질병의 발생에 중요한 역할을 함이 잘 알려져 있습니다. 저는 특히 NK cell의 전이암과 만성호흡기 염증질환에서의 역할 및 이에 기반한 치료법 개발에 많은 관심을 가지고 연구를 진행하고 있습니다. 본 연구의 경우 NK cell이 암세포 전이에 중요하다는 근거를 바탕으로 DEL-1 결핍마우스에 흑색종 폐전이암 모델을 적용한 결과 처음 예상과는 다른 그렇지만 흥미로운 결과를 얻게 되었습니다. 이를 바탕으로 꾸준한 후속 연구를 통해 확실한 근거의 중간결과를 얻을 수 있었으며 성공적인 공동연구를 수행할 수 있었습니다. Q. 과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면? 본 연구의 경우 처음 예상했던 연구계획보다 많은 기간 및 연구비가 소요되었습니다. 그 과정에서 여러 난관과 어려움이 있었으나 다행히 훌륭한 공동연구자 분들의 도움으로 성공적으로 연구를 마무리 할 수 있었습니다. 현재 연구자 주도의 기초연구과제에 대한 지원이 확대되고 있는 것은 참 다행으로 생각하며 관련 연구비 제도가 좀 더 적극적으로 운영되어 향후 걱정 없이 연구에 집중할 수 있는 환경이 만들어지기를 희망합니다. 더불어 오랜 연구기간으로 인해 처음 참여했던 연구진이 유학 및 취업 등으로 중간에 바뀌어 새로운 연구진으로 일관된 결과를 얻기까지 여러 시행착오를 거쳤습니다. 따라서 박사 후 연구원, 석사 연구원 등이 안정적으로 연구할 수 있는 지원과 환경이 정립되면 이를 바탕으로 좋은 연구결과를 통해 양질의 일자리를 얻을 수 있는 선순환 구조가 정착될 수 있을 것 같습니다. Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다. 본 연구를 진행하면서 처음 가설이나 계획과 차이가 있는 결과를 얻는 경우가 종종 있었습니다. 이러한 점이 의생명과학 연구의 어려움이나 반대로 해당결과에 기반한 합리적이고 꾸준한 연구를 통해 이외의 좋은 성과를 얻을 수 있었습니다. 특히 다학제적 융합연구가 필요했을 때 본인의 지적호기심, 학문적 노력과 더불어 원활한 의사소통과 상대에 대한 배려와 존중이 목표달성에 꼭 필요한 요인임을 강조하고 싶습니다. Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면? 본 연구가 2020 의과학부문 바이오 연구성과 Top 5에 선정된 것에 큰 기쁨을 느끼고 더불어 본 연구를 선정해주신 BRIC 연구자 분들께 깊은 감사를 드립니다. 이를 통해 그간의 어려움을 잊고 다시 새로운 각오로 연구에 매진 할 수 있을 것 같습니다. 앞으로도 암을 비롯한 난치성 인체질환의 병인기전 및 치료연구에서 가치 있는 연구성과를 얻도록 최선을 다하겠습니다. 감사합니다. ---------- < 2020 국내 바이오 연구성과 Top 5는 GenScript Biotech Corporation, (주)셀레믹스, 써모피셔 사이언티픽 코리아 후원으로 진행되었습니다. > 관련 사이트 : - 2020 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5 - 연구자가 선정한 2020 국내 바이오 성과∙뉴스 Top 5 (Bio통신원 2020-12-23) - 한빛사 등록 논문

2021.04.12
3D 간 칩 (Liver-on-a-Chip)을 이용해 암 전이 과정 규명
[2020 국내 바이오 성과 Top 5 선정] UNIST 조윤경 교수
Three-Dimensional Human Liver-Chip Emulating Premetastatic Niche Formation by Breast Cancer-Derived Extracellular Vesicles. ACS Nano, 14(11), 14971-14988 doi:10.1021/acsnano.0c04778 인터뷰 내용 - 선정된 연구성과의 내용 및 의의 - 해당 분야의 최신 연구 흐름 - 함께 진행한 연구진 소개 - 앞으로의 연구 방향과 계획 - 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? - 과학자로서 아쉬운 점이나 개선에 관한 의견? - 학생/후학들을 위한 조언 - 그 외의 말씀 또는 바람 조윤경 교수 약력 (PDF파일) Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요? 인간의 간을 모방한 ‘3D Liver Chip’을 개발하고 유방암이 간으로 전이되는 과정에 있어, 혈액 내 존재하는 나노소포체(Extracellular Vesicles)의 역할을 새롭게 규명했습니다. 나노소포체는 세포가 배출하는 100nm 수준의 엑소좀을 포함하는 나노입자인데, 세포간의 신호교신에 중요한 역할을 한다고 알려져있지만, 복잡한 생체 내에서 그 역할을 직접 검증하기는 어려웠습니다. 본 연구에서는 간을 구성하는 다양한 세포들을 함께 배양하여 간 조직과 유사한 환경을 갖는 3D Liver Chip을 만들었고, 혈액을 흘려보낼 수 있는 미세유체채널을 통해 유방암 유래 나노소포체를 먼저 흘려보내고, 암세포(Circulating tumor cells)를 흘려준 경우 암세포가 간의 혈관벽에 더 잘 달라붙는 것을 발견하였습니다. 또한, 건강한 사람, 간 전이 유무에 따른 유방암 환자의 혈액에서 분리한 나노소포체를 대조군으로 검증한 결과 간전이가 생긴 유방암 환자 유래 나노소포체를 처리한 경우, 3D Liver chip의 혈관벽에 부착된 암세포 수가 훨씬 증가함을 확인하였습니다. 전이가 잘 생기는 장기에 암세포가 뿌리내리기 좋은 환경을 조성함에있어 암 유래 나노소포체가 중요한 역할을 하는 것을 직접 확인한 첫 연구이고, 전이암의 조기 진단이나 암의 전이를 막기 위한 치료제 개발 등에 ‘3D Liver Chip’이 의미 있는 방법을 제공할 것이라 믿습니다. 유방암의 간 전이 현상과 간을 모방한 3D 간칩 (Liver Chip). (A) 유방암 유래 ’나노 소포체’가 간 내부 미세 환경을 변화시켜 암 전이가 쉽게 일어난다는 가설을 나타낸 모식도 (B) 인간의 간을 구성하는 간 혈관 세포 (human liver sinusoidal endothelial cells, LSEC), 섬유아세포(primary liver fibroblasts, LF), 간세포(hepatocyte) 등을 3D 공배양하고 혈관을 함께 모사한 3D 간칩의 구조. (C)간칩의 공초점 현미경 이미지. 다공성 PDMS 멤브레인을 기준으로 상부에는 혈관 세포 (녹색, LSEC)가 배양되어있고, 하부에는 간 섬유아세포 (빨강, LF)와 간 세포 (노랑, Hepatocyte)가 배양되어 있다. Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요? 3D Liver Chip은 미체유체칩 위에 인간의 특정 장기를 모사한 오간온어칩(Organ-on-a-chip)의 하나로 볼 수 있는데, 특정 장기를 구성하는 세포들을 배양함으로써 장기 특이적인 세포생리학 반응을 모방하여 제약회사 등에서 신약의 효능이나 독성을 검증하는데 동물모델을 보완할 수 있는 중요한 도구로 주목받고 있습니다. 또한, 나노소포체는 세포 유래 핵산, 단백질 등 중요한 생물학적 분자가 포함되어 있고 세포 간에 신호 교신에 중요한 역할을 하는 것이 밝혀지고 있어, 이를 이용한 질병진단이나 약물전달 등에 활용하고자 하는 연구가 전세계적으로 매우 활발하게 진행 중입니다. Q. 함께 진행한 연구진을 소개 부탁합니다. 본 연구는 UNIST 바이오메디컬공학과와 IBS 첨단연성물질 연구단 소속의 FRUITS (Fluidics and Reaction Using Integrative Technology and Science Laboratory) 연구실 소속 연구원들과 아산 병원 이희진 교수팀 협력연구로 진행되었습니다. 3D 간칩 제작, 나노소포체 분리와 분석, 암세포 부착 실험 및 환자 혈액을 이용한 검증 실험 등 매우 다양한 분야의 기술 접목이 필요한 융합 연구를 열정을 갖고 이끌어 낸 제1저자 김준영 박사가 학위과정 중 불철주야 연구에 매진하여 이루어낸 훌륭한 연구성과입니다. 제1저자 김준영 박사(우측)와 조윤경 교수(좌측) Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다. 다양한 오간온어칩이 개발되고 있으나, 기존에 검증된 바이오 현상을 재현하는 단계에서 한발 더 나아가 새로운 현상을 발견하고 검증한 예는 많지 않습니다. 또한, 칩에서 확인한 현상을 다시 동물모델 실험으로 검증해야 하는 한계도 존재합니다. 나노소포체 분야는 다양한 세포가 분비한 다양한 물리화학적 성질을 갖는 나노소포체가 혼재하는 생체유래물에서 나노소포체를 효율적으로 분리하는 것과, 나아가 암세포 유래 나노소포체의 선택적 검출이 해결해야 할 중요한 과제 중 하나입니다. 본 연구를 더 발전시켜 다양한 오간온어칩을 개발하여 장기특이적인 암의 전이 과정에 관한 연구를 수행하고, 전이암의 조기 진단이나 암의 전이를 막기 위한 치료에 관한 연구를 추가로 더 진행할 계획입니다. Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? 연구과제 미팅이나 다른 연구자의 논문을 읽을 때 항상 “What’s new? (새로운 것이 무엇인가?)”와 “So, What? (어떻게 인류의 건강한 삶에 도움을 줄 수 있을까?)” 두 가지 질문을 던지고 답을 찾아봅니다. 이런 비판적인 사고를 하다 보면, 새롭고도 또 의미 있는 문제를 찾게 되는 것 같습니다. 또, 전혀 다른 분야의 연구자와 이야기를 나누다 보면 사람들이 아직 시도하지 않은 새로운 융합 분야에서 도전할만한 의미있는 문제를 알게 됩니다. 일단 좋은 문제를 찾으면 해결 방법은 기존에 시도된 다른 예제에서 찾기보다는, 그 문제의 근본 원리에 집중하면 전혀 새로운 시각에서 해결의 실마리를 찾을 수 있었던 경험이 많습니다. 저희 연구실은 물리, 화학, 생물, 재료 등 다양한 분야의 전문가들이 격의 없이 영어로 토론하는 문화가 잘 갖추어져 있고, 나노소포체를 분리하는 세계최고 수준의 기술을 확보하고 상용화를 한 바 있습니다. 본 연구는 같은 연구실 내에 세포칩 연구 소그룹과 나노소포체 연구 소그룹 간의 기술을 잘 접목하여 좋은 연구성과를 낸 예제입니다. 또한, 세포 수준의 실험에 만족하지 않고 병원과 협력을 통해 실제 환자 혈액을 이용하여 검증한 것이 본 연구의 의미를 한층 끌어올렸다고 생각합니다. Q. 과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면? 대부분의 훌륭한 연구는 계획한 그대로 단시간 내에 이루어지는 것이 아니라, 오랜 시간 수많은 시도와 경험을 통해서, 때로는 목표했던 것과 전혀 다른 차원의 결과물로 완성이 됩니다. 본 연구의 경우에도 액체생검연구를 6년 이상 진행하면서 얻은 나노소포체 분리 기술을 오간온어칩 연구에 접목하여 얻은 성과입니다. 연구자를 신뢰하는 연구환경이 만들어져서, 과학자들이 장기간 안정적으로 연구할 수 있고, 산학병연 협력연구가 활성화되어 실험실에서 개발된 연구가 임상현장이나 산업계에 적용되어 더 의미있는 성과를 도출할 수 있도록 많은 지원이 있기를 바랍니다. 무엇보다도 우수한 젊은 과학자들이 완전히 새로운 시도를 걱정없이 할 수 있고, 연구에 몰입할 수 있는 환경조성을 위한 아낌없는 지원과 제도가 마련되면 좋겠습니다. Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다. “착안대국 착수소국 (着眼大局 着手小局)“ 이라는 말이 있습니다. 연구의 그림은 크게 그리고 멀리 보면서 큰 방향을 잡고, 실행은 작은 것부터 구체적으로 꼼꼼하게 하나씩 풀어나가라는 의미입니다. 이 마음가짐을 가지면, 일희일비하지 않고 쉽게 만족하지 않으면서도 매일 즐거운 마음으로 꾸준히 연구하게 되고, 궁극적으로는 더 의미있는 결과를 만들어낼 수 있는 것 같습니다. Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면? 먼저 본 연구가 BRIC “2020 국내 바이오 연구성과 Top5”에 선정될 수 있도록 해 주신 연구자분들께 감사의 말씀을 드립니다. 다양한 분야의 협력이 필수적이었던 융합연구가 좋은 결실을 맺을 수 있도록 함께 힘을 모은 FRUITS 연구실 팀원들과 환자샘플 관련하여 도움을 주신 아산 병원 이희진 교수님 연구실, 그리고 기꺼이 샘플 제공을 동의해주신 환자분들게 감사의 말씀을 드립니다. 앞으로도 더 새로운 시각으로 문제를 접근하고, 연구실에서 수행하는 연구가 임상현장에도 의미가 있는 연구가 될 수 있도록 최선을 다하겠습니다. 감사합니다. ---------- < 2020 국내 바이오 연구성과 Top 5는 GenScript Biotech Corporation, (주)셀레믹스, 써모피셔 사이언티픽 코리아 후원으로 진행되었습니다. > 관련 사이트 : - 2020 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5 - 연구자가 선정한 2020 국내 바이오 성과∙뉴스 Top 5 (Bio통신원 2020-12-23) - 한빛사 등록 논문

2021.04.09
특정 단백질 DEL-1이 악성종양의 폐 전이를 억제하는 중요 핵심인자임을 규명
[2020 국내 바이오 성과 Top 5 선정] 울산대학교 의과대학 최은영 교수
Endogenous DEL-1 restrains melanoma lung metastasis by limiting myeloid cell-associated lung inflammation. Sci. Adv., 6(45), eabc4882 doi:10.1126/sciadv.abc4882 인터뷰 내용 - 선정된 연구성과의 내용 및 의의 - 해당 분야의 최신 연구 흐름 - 함께 진행한 연구진 소개 - 앞으로의 연구 방향과 계획 - 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? - 과학자로서 아쉬운 점이나 개선에 관한 의견? - 학생/후학들을 위한 조언 - 그 외의 말씀 또는 바람 최은영 교수 약력 (PDF파일) Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요? 거의 대부분의 암 (예, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 대장암, 췌장암, 신장암, 두경부암, 고환암, 신경모세포종, 골육종, 연부조직육종, 흑색종, 또는 갑상선암)이 폐로 전이될 수 있습니다. 암으로 인한 사망은 약 90%가 전이로 인한 것이나, 아직 암의 병인이 되는 요소 중에서 가장 미진하게 이해되고 있습니다. 전이성 암에 대한 새로운 치료법을 개발하기 위해, 암 전이과정에서 분자적 기능분자를 규명하는 것이 필요합니다. 혈류를 돌아다니는 암세포가 다양한 부위로 퍼질 수 있으나, 이후 혈관벽을 벗어나는 과정은 조직 특이적으로 일어난다는 보고가 있습니다. 국소적 혈관구조 (local vascular structure)가 암의 조직 특이적 전이를 결정하는 중요한 요소 중 하나입니다. 상대적으로 더 낮은 물리적 장벽을 가진 혈관구조를 가진 골수, 간, 비장 (불연속 모세혈관, discontinuous capillary; sinusoidal capillary, 혈관내피세포들이 틈새를 두고 벌어져있음)과는 달리, 폐의 혈관구조는 basement membrane과 인접한 폐세포 (alveolar cells)로 둘러싸여 있어, 암세포가 폐 실질로 자유롭게 침윤하는 것을 방해합니다. 그럼에도 폐는 혈관이 풍부하고 고농도의 산소가 유지돼 전이에 유리한 환경을 제공할 것이라고 추측해왔었지만, 어떤 기전으로 폐와 같은 특정 장기에서 암 전이가 많이 진행되는지에 대한 연구는 없었습니다. 암세포가 혈관장벽을 통과하기 위해서는, 암세포 자신의 세포부착분자 (예, integrins)들 뿐 아니라 백혈구 특히 호중구(neutrophils), 혈소판, 및 혈관내피세포들의 세포부착분자들의 역할이 중요하고 이들 세포들간의 상호작용이 필수단계입니다. 본 연구에서는 폐의 건강한 혈관내피세포에 항상적으로 발현하는 Del-1 (developmental endothelial locus-1)이 호중구 표면에 있는 세포부착분자의 활성을 조절, 호중구의 과도한 유입 (염증)을 억제함으로써, 암세포의 유입을 차단하는, 암 전이의 내재성 저해제로서 폐의 조직항상성 인자 Del-1의 역할을 확인한 것입니다. Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요? 조직항상성 인자 Del-1(Edil3라고도 함)은 52 KDa의 당단백질로, 3개의 EGF (epidermal growth factor) domains과 2개의 discoidin domains으로 구성되어 있고, 세포부착분자인 integrins과 결합할 수 있는 RGD (Arg-Gly-Asp) motif가 있습니다. 1998년에 클로닝되었고 이후 여러가지 기능들이 보고되고 있습니다. Del-1은 마우스의 경우 몇몇 특정 조직에서 항상적으로 발현하지만, 병태생리학적 상황에서는 발현수준에 변화가 생깁니다. 이는 특정 조직에서 발병하는 특정 질환과 연관성이 있다는 것을 암시하므로, Del-1 의 새로운 기능연구 범위는 매우 넓다고 사료됩니다. 지금까지 Del-1은 백혈구의 과도한 유입을 막아 조직손상을 억제하는 좋은 단백질로 알려져 있습니다. 흥미롭게도 백혈구의 자유로운 통행이 허용되어야 하는 비장이나 골수에서는 Del-1의 발현이 낮지만, 외부의 병원균에 노출되는 폐에는 풍부하게 발현되어 있습니다. 뇌와 같은 면역반응이 제한된 기관에서도 Del-1이 다량으로 발현되어 있습니다. 그러나 염증 또는 조직손상이 있으면 Del-1의 발현이 빠르게 감소, 백혈구의 유입을 촉진하여 다양한 염증연관 질환의 병태생리를 조절할 수 있습니다. Q. 함께 진행한 연구진을 소개 부탁합니다. 본 연구는 같은 교실의 김헌식 교수팀과 연세대 현영민 교수팀과의 오랜 협업으로 이루어졌습니다. 저희 실험실에서는 석사를 졸업한 류현진 학생과 김민정 학생, 그리고 김동영 박사(현 독일 Dresden University)가 함께 연구에 참여했습니다. 김동영 박사는 제가 Del-1의 항염증 역할을 최초 규명한 때의 저의 PI였던 Prof. Triantafyllos Chavakis의 post-doc으로, 현재 Del-1 연구 뿐 아니라 면역대사 분야 연구를 활발히 수행하고 있습니다. Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다. 저희 실험실은 주로 Del-1의 기능연구에 중점을 두고 있습니다. 단백질의 정체를 충분히 알지 못하기에 새로운 발견이 큰 흥미를 주기도 하지만, 재료 확보에 제한점이 많습니다. 좋은 항체를 찾기 어렵고 재조합 단백질도 수요가 적은 편이라 비싸게 구매를 하는 실정입니다. ‘한우물 파기’ 연구로 Del-1 분자 중심의 급,만성 염증 연관질환, 특히 폐 또는 뇌 질환 기전을 규명, 질환 제어방법을 찾고, 몇몇 질환에서 Del-1의 동전 양면의 특성을 밝힐 계획입니다.   Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? 큰 연구주제는 주변 사람들과의 대화 또는 우연히 읽은 신문이나 잡지 등 쉬운 글에서 찾고, 연구 접근방법은 논문들에서 참고합니다. Q. 과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면? 작은 실험실로 제한된 비용(연구비)과 시간 안에 결과를 내고자 협업을 많이 하는 편입니다. 성과 인정을 위한 제도와 인식 개선이 되면 좋겠다는 생각입니다. 또한, 개인연구자로 사실 하나의 연구비로 한 가지 연구주제만 붙들고 있기가 위험한 상황입니다. 한 때 유행하는 분야에 쏟아 붓는 연구비가 아니라 자유 주제로 기초 과학이든 응용과학이든 유용하게 쓸 정도의 연구비가 여러 연구자에게 골고루 분산되기를 희망합니다. Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다. 초등 저학년인 제 아이가 “엄마, ‘꾸준히‘라는 말은 매일 매일 한다는 뜻이야?”라고 해서 놀란 적이 있습니다. 맞습니다. 날마다 조금씩 계속 생각하면 자기 연구주제에 몰입이 가능합니다. 내 연구 프로젝트가 ’나의 아기‘라고 생각하면서 정성을 들이고 시간을 투자하면 기쁨이 조금씩 생길 것입니다. Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면? BRIC 연구자들이 직접 국내 바이오 분야 의과학 부분 Top5 연구성과로 선정해 주심에 정말 기쁘고 감사합니다. 이런 기회가 저에게 또 없을 것 같습니다. 우리가 연구하는 일의 중요성을 다시 확인시켜 주어 감사합니다. ---------- < 2020 국내 바이오 연구성과 Top 5는 GenScript Biotech Corporation, (주)셀레믹스, 써모피셔 사이언티픽 코리아 후원으로 진행되었습니다. > 관련 사이트 : - 2020 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5 - 연구자가 선정한 2020 국내 바이오 성과∙뉴스 Top 5 (Bio통신원 2020-12-23) - 한빛사 등록 논문

2021.04.02
예측한 표적 유전자들을 조작하여 글루타르산 생성능이 강화된 균주 개발
[2020 국내 바이오 성과 Top 5 선정] KAIST 이상엽 교수
Glutaric acid production by systems metabolic engineering of an l-lysine–overproducing Corynebacterium glutamicum. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117(48), 30328-30334 doi:10.1073/pnas.2017483117 인터뷰 내용 - 선정된 연구성과의 내용 및 의의 - 해당 분야의 최신 연구 흐름 - 함께 진행한 연구진 소개 - 앞으로의 연구 방향과 계획 - 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? - 과학자로서 아쉬운 점이나 개선에 관한 의견? - 학생/후학들을 위한 조언 - 그 외의 말씀 또는 바람 이상엽 교수 약력 (PDF파일) Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요? 글루타르산은 폴리아미드, 폴리에스터, 글루타르산 무수물, 1,5-펜탄디올의 생산을 포함한 다양한 응용 분야에 널리 사용되는 카르복시산입니다. 기존에 보고된 미생물을 이용한 글루타르산 생산 연구의 경우, 높은 글루타르산 생산 농도를 달성하는 데에 한계가 있었습니다. 또한 균주 전체의 대사 밸런스를 고려하지 않고 알려진 표적 유전자들만을 개량하여 균주 제작을 수행했다는 한계가 잇따랐습니다. 따라서 본 연구에서는 게놈(genome), 전사체(transcriptome), 흐름체(fluxome)을 아우르는 다중 오믹스 분석을 통하여 기본 균주의 대사흐름에 대한 이해도를 높였고, 이를 통해 예측한 표적 유전자들을 조작하여 글루타르산 생성능이 강화된 균주를 개발하였습니다. 또한, 코리네박테리움 글루타미쿰(Corynebacterium glutamicum)의 글루타르산 수송체를 최초로 발견하였고, 이 유전자 발현의 강화를 통해 효율적인 글루타르산 생산을 가능케 하였습니다. 본 연구에서 개발된 글루타르산 생산 플랫폼 균주는 포도당으로부터 105.3 g/L의 글루타르산을 부산물 없이 생산하여 세계 최고 농도를 달성하는 데 성공하였습니다. 이는 향후 화학·환경·의료 분야 등 다양한 산업적 응용이 가능할 것입니다. 고농도의 글루타르산 생성능을 가지는 코리네박테리움 글루타미쿰의 제작을 위한 시스템 대사공학 전략   Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요? 기후 변화에 대한 우려가 증가하고 화석 자원에 대한 의존도가 높아짐에 따라 재생 가능한 자원에서 화학 연료와 재료를 바이오 기반으로 생산하기 위한 관심이 증가하고 있습니다. 글루타르산은 폴리아미드, 폴리에스터, 글루타르산 무수물, 1,5-펜탄디올의 생산을 포함한 다양한 응용 분야에 널리 사용되는 중요한 유기 화합물입니다. 지금까지 글루타르산은 석유화학에 기반한 다양한 화학적 방법으로 생산돼왔는데, 이들은 대개 재생 불가능하고 독성이 강한 시작 물질에 의존해 친환경적이지 않다는 단점이 있었습니다. 따라서 포도당과 같은 재생 가능한 자원에서 글루타르산을 생물학적으로 생산하기 위한 다양한 접근 방식이 연구돼왔습니다. 앞서 본 연구팀에서는 수도모나스 푸티다 (Pseudomonas putida) 균주의 유전자를 대장균에 도입하여 최초로 글루타르산을 생산하는 미생물 균주개발을 보고한 바 있습니다. 하지만, 생산된 글루타르산의 농도가 낮다는 문제점이 있었습니다. 코리네박테리움 글루타미쿰을 이용한 글루타르산 생산 또한 여러 연구에서 보고되었지만, 이 균주의 라이신 생산량을 고려한다면 보다 높은 농도의 글루타르산 생산이 가능하다고 판단되었습니다. Q. 함께 진행한 연구진을 소개 부탁합니다. 본 연구는 KAIST 생명화학공학과 대사 및 생물분자공학 연구실(MBEL)의 한태희, 김기배 박사과정 학생과 함께 진행하였습니다. 제 1저자인 한태희 박사과정 학생은 좋은 아이디어와 꾸준한 노력으로 불철주야 연구에 매진하여 훌륭한 연구를 해냈습니다. 또한 김기배 박사과정 학생이 인실리코 분석에 기여하여 큰 의미있는 연구를 완성하는 데 도움을 주었습니다. Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다. 해당 연구 분야의 한계는 효율적인 분리/정제 기술 개발과 랩 스케일을 벗어난 산업화 스케일의 바이오기반 글루타르산 생산입니다. 본 연구에서 개발한 코리네박테리움 글루타미쿰 균주로부터 대량의 글루타르산을 생산하고, 이를 분리 및 정제하여 바이오기반 고분자 합성에 이용하는 것을 최종 목표로 하고 있습니다. 향후 연구에서는 이번 연구에서 개발한 균주를 개량하여 더 높은 생산성과 효율을 가지는 균주를 개발하고, 글루타르산의 분리/정제 기술 개발, 바이오 기반 생산된 글루타르산으로부터 고분자를 합성하는 기술 개발을 통해 고분자 산업에 이바지하고 싶습니다. Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? 인간의 삶을 더욱 풍요롭게 하는 과정에서 인류가 직면하는 문제를 파악하고 공학자로서 해결하는 자세를 가지고자 합니다. 이번에 선정된 연구 또한 화석 연료 고갈과 환경문제의 해결에 기여하기 위해 시작되었습니다. 본 연구 진행 과정에서 글루타르산 생산을 위한 생합성 대사경로를 도입하여 라이신으로부터 글루타르산 전환에 성공한 후, 글루타르산 생성능 증가를 위하여 문헌 상 알려진 유전자들의 조작을 수행하였습니다. 이론상으로는 글루타르산 생성능이 증가되어야 했으나, 예상과 다르게 기본 균주보다 증가된 글루타르산 생성능을 보이지 않았습니다. 이를 해결하고자 다중 오믹스 분석을 통하여 균주의 전체 게놈 정보를 취득한 후 새로운 게놈 모델을 구축하고, 표적 유전자 선별을 위한 시뮬레이션을 진행하였습니다. 이렇게 라이신 과량생산 균주 자체의 대사 흐름에 대한 이해를 기반으로 선별된 유전자들을 게놈 상 조작함으로써 글루타르산 생성능이 증가된 균주 개발에 성공할 수 있었습니다. Q. 과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면? 훌륭한 연구는 때로 오랜 시간 수많은 실패와 경험을 거쳐 마침내 좋은 결실을 맺곤 합니다. 따라서 장기간의 연구개발과 투자가 필요합니다. 또한 연구내용이 상업화되기 위해서는 정부차원에서의 과학기술정책 수립 및 지원이 잇따라야 합니다. 우리나라의 경우 지속적으로 바이오 기술 개발 산업에 투자하여 경쟁력 있는 연구 결과들이 발표되고 있으나, 아직까지 세계 여러 나라에 비해 미흡한 부분이 있는 것이 사실입니다. 지속적인 바이오 화학기술 연구 지원과 기술 상용화를 위한 협력 연구가 더 활성화되면 좋겠습니다. Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다. 기후위기, 인구 고령화, 식량-에너지-물 문제, 4차 산업혁명에 의한 모든 분야에서의 변혁 등 과학자들이 직면해야 할 문제는 다양합니다. 급변하는 시대의 흐름에 맞춰 바이오 분야 뿐만 아니라 다양한 학문에 관심을 가지고, 늘 큰 꿈을 가지며 꾸준히 자신을 발전시켜 나가기를 바랍니다. Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면? 본 연구가 2020 국내 바이오 연구성과 Top 5로 선정되는 영광을 주셔서 감사하다는 말씀을 전하고 싶습니다. 이 연구가 좋은 결실을 맺기까지 많은 고생을 한 제자들과 그 외에 많은 도움을 준 MBEL 식구들에게도 이 자리를 빌려 감사를 전합니다. 앞으로도 친환경 바이오 화학과 고령화 대응을 위한 다양한 유용물질 생산 연구에서 의미있는 연구결과를 얻을 수 있도록 최선을 다하겠습니다. 감사합니다. ---------- < 2020 국내 바이오 연구성과 Top 5는 GenScript Biotech Corporation, (주)셀레믹스, 써모피셔 사이언티픽 코리아 후원으로 진행되었습니다. > 관련 사이트 : - 2020 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5 - 연구자가 선정한 2020 국내 바이오 성과∙뉴스 Top 5 (Bio통신원 2020-12-23) - 한빛사 등록 논문

2021.03.26
노화된 인간 진피 섬유아세포를 젊은 세포로 되돌리는데 필요한 핵심 인자 규명
[2020 국내 바이오 성과 Top 5 선정] KAIST 조광현 교수
Inhibition of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK1) can revert cellular senescence in human dermal fibroblastsProc. Natl. Acad. Sci. USA, 117(49), 31535-31546 doi:10.1073/pnas.1920338117 인터뷰 내용 - 선정된 연구성과의 내용 및 의의 - 해당 분야의 최신 연구 흐름 - 함께 진행한 연구진 소개 - 앞으로의 연구 방향과 계획 - 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? - 과학자로서 아쉬운 점이나 개선에 관한 의견? - 학생/후학들을 위한 조언 - 그 외의 말씀 또는 바람 조광현 교수 약력 (PDF파일) Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요? 본 연구에서는 인간 진피 섬유아세포의 세포노화 신호전달 네트워크의 컴퓨터 모델을 개발하고, 이를 대규모 시뮬레이션 분석하여 노화된 인간 진피 섬유아세포를 젊은 세포로 되돌리는데 필요한 핵심 인자를 규명하는 시스템생물학 연구를 수행하였습니다. 연구팀은 모델의 동역학 분석 결과를 통해 세포노화 상태에서 활성화되는 양성 피드백 루프를 구성하며 하위의 mTOR와 NF-kB를 동시에 활성화시키는 상위 조절자인 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1(PDK1)을 노화된 세포를 정상적인 젊은 세포로 되돌릴 수 있는 역노화 단백질 타겟으로서 세계 최초로 발굴하였습니다. 특히 ㈜아모레퍼시픽과의 협동연구를 통해 노화된 인간진피섬유아세포에서 PDK1을 억제했을 때 세포노화 표지인자들이 사라지고 주변 환경에 적절하게 반응하는 정상 세포의 기능을 회복하는 것을 상처 치유 분석(wound healing assay)과 3D 인공피부 모델(3D reconstructed skin model)을 통해 검증하였습니다. 시스템생물학 접근방식을 통해 노화된 세포를 정상적인 젊은 세포로 변환시키는 세포노화 역행 전략은 지금까지 시도된 바 없으며, 이번 연구에서 찾아낸 표적 단백질의 활성을 억제할 수 있는 저분자화합물과 관련된 신약개발, 그리고 전임상실험을 통한 노화된 세포의 정상 세포화라는 역노화 전략은 노인성 질환의 치료 기술과 회춘 기술에 관한 새로운 통찰을 제공하게 될 것입니다.   그림 1. 앙상블 불리언 네트워크 모델링 및 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통한 역노화 핵심 스위치 발견의 전체 개요. 저희 연구팀은 기존의 방대한 분자생물학 실험결과들을 집대성하고 직접 실험을 통해 생산한 대규모 단백질 인산화 데이터를 활용해 인간진피섬유아세포의 노화 신호전달 네트워크의 수학모델을 정립하였으며 실험관찰을 가장 잘 재현하는 5,000개의 앙상블 불리언 네트워크 모델들을 구축하였습니다. 그리고 이로부터 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 세포노화 발생과정의 핵심조절회로를 규명하고 역노화를 유도할 수 있는 핵심 분자스위치를 발견하였습니다.   Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요? 세포노화는 손상된 세포의 증식을 차단함으로써 종양 형성을 억제하는 좋은 기능을 하기도 하지만 개체가 나이가 들어감에 따라 조직에 축적된 노화된 세포가 점차 염증성 사이토카인을 분비해 암을 비롯한 여러 노인성 질환의 발생에 기여하게 된다는 것이 최근 알려지면서 노화된 세포를 제거하거나 조절하려는 연구가 전세계적으로 매우 활발히 진행되고 있으며 이를 주제로 한 회사들도 설립되고 있습니다 (예: 구글의 칼리코). 이러한 맥락에서 최근에는 노화된 세포를 제거하는 ‘senolytics’와 노화된 세포가 분비하는 해로운 사이토카인을 억제하는 ‘senomorphics’ 등의 치료 전략들이 연구되어지고 있습니다. 더욱이 인위적 조작을 통한 노화된 세포의 세포주기 회복에 대한 연구결과들이 보고되면서 세포노화가 비가역적인 생명현상이라는 인식이 재고되고 있으며 노화된 세포를 젊은 세포로 되돌리려는 역노화 시도가 이루어지고 있다. Q. 함께 진행한 연구진을 소개 부탁합니다. KAIST 바이오및뇌공학과의 시스템생물학 및 바이오영감공학 연구실(http://sbie.kaist.ac.kr/)의 박사과정 안수균 학생, 석사과정 강준수 학생, 이수범 연구원 등이 팀을 이루어 이번 연구를 함께 진행하였고 ㈜아모레퍼시픽 연구소의 조시영 박사가 협동연구를 수행하였습니다. Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다. 노화된 세포를 다시 젊은 세포로 되돌리려는 역노화 연구의 대표적인 사례는 OSKM(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc)을 일시적으로 발현시켜 노화된 세포를 젊은 세포로 되돌리는 부분적 역분화(partial reprogramming) 연구입니다. 이는 간, 심장, 골격근 등 여러 장기의 재생 능력을 향상시킬 뿐만 아니라 조기노화 유도 동물모델의 수명을 연장한다는 것이 보고되었습니다. 하지만 이러한 기존 기술들은 종양의 형성과 암의 진행을 유발하는 치명적인 부작용을 가지고 있습니다. 따라서 이와 같은 부작용을 배제할 수 있는 새로운 정교한 제어기술 개발이 필요한 상황이었습니다. 세포노화는 텔로미어 단축, 산화 스트레스, 암유발유전자(oncogene) 활성화, 그리고 DNA 손상과 같은 다양한 스트레스에 의해 다양한 조직에서 발생하며, 세포노화를 일으키는 스트레스의 종류와 조직의 종류에 따라 이질적인 특성을 보입니다. 따라서 이질적인 여러 세포노화 현상을 제어할 수 있는 단백질 타겟의 발굴이 향후 연구에서 중요한 주제가 될 것입니다. Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? 저는 원래 제어공학을 전공한 전자공학자입니다. 여러 공학시스템의 제어기술을 연구하면서 인체와 같이 살아있는 생명체는 어떤 제어메커니즘으로 동작되는 것일까 하는 궁금증으로 시작한 IT와 BT의 융합연구를 통해 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 1999년부터 독자적으로 개척해오게 되었습니다. 아마 전 세계적으로도 처음 이 분야 융합연구를 시작한 것으로 생각됩니다. 시스템생물학 연구를 수행해오면서 처음에는 생명체 분자회로에 대한 모델링, 그리고 분석을 통한 동작원리 파악에 집중해왔는데 그러한 과정을 거치면서 생명체 구성 네트워크의 복잡성에 주목하게 되었습니다. 그리고 그러한 복잡성으로 인해 암과 노화와 같은 비가역적으로 여겨져 온 생명현상들도 분자조절네트워크의 제어를 통해 원래의 상태로 되돌리는 것이 가능할 것이리라는 가설을 세우게 되었습니다. 분화, 암화, 노화 등 대부분의 생명현상들은 비가역적으로 알려져 있었으나 2006년 야마나카 신야 교수가 역분화에 성공하여 노벨생리의학상을 수상한 바 있습니다. 그러나 암과 노화는 아직 그러한 가역화에 성공한 뚜렷한 사례가 없어서 여전히 과학난제로 남아 있습니다. 이번 노화세포의 역노화 연구는 그러한 맥락에서 시스템생물학의 새로운 도전과제로 구상하여 수행한 연구입니다. 참고로 저희 연구실에서는 2020년 1월 대장암세포를 다시 정상 대장세포로 되돌리는 첫 번째 파일럿 연구에 성공한 바 있습니다. Q. 과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면? 2020년 과학난제도전 연구사업에 암세포를 정상세포로 되돌리는 연구를 제안하여 최종 발표심사까지 받은 바 있습니다. 하지만 최종 심사에서 과연 그러한 연구가 성공할 수 있겠느냐는 많은 질문을 받았고 그 과학적 근거와 선행연구결과를 보여줬음에도 성공가능성이 낮다는 이유로 선정되지 못한 바 있습니다. 더욱 안타까운 것은 최종 심사결과 평가서를 받았을 때 심사위원들이 과제의 연구내용을 전혀 이해하지 못하고 엉뚱한 심사평을 나열한 것을 확인하게 된 것이었습니다. 사업 자체가 과학난제 도전임에도 불구하고 우리 사회가 아직 그런 도전적인 연구를 제대로 평가하거나 인정하지 못하는 현실을 절실히 알게 된 경험이었습니다. 흔히 fast follower에서 first mover로의 전환이 필요하다고 구호를 외치지만 정말 그렇게 하기 위해서는 우리 모두에게 좀더 용기가 필요하다고 생각됩니다. 국가지원과제 중 10% 정도는 성공가능성이 낮은 도전적인 연구를 지원할 수 있을 때 과학자들이 비로소 새로운 길을 마음껏 걸어갈 수 있으리라 생각합니다. 이번 역노화 연구도 매우 간헐적인 연구비 지원을 긁어모아서 겨우겨우 수행한 연구랍니다. Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다. 제가 처음 암과 노화의 가역화 연구를 제안하였을 때 가장 크게 부딪힌 것은 다름 아닌 제 지도학생들과 연구원들이었습니다. 대부분이 무모한 도전이라고 생각하여서 그들을 설득하는데 많은 어려움이 있었습니다. 재미있는 것은 과거에도 제가 어떤 새로운 연구를 제안하였을 때에도 비슷한 반응이었는데 제가 강력히 주장하여 마지못해 연구를 수행하던 학생들이 어느 시점에 유사한 연구 논문을 발견하게 되면 그 때야 비로소 안도하며 열심히 연구하는 모습을 보이더라는 것입니다. 저는 그런 유사 논문을 발견하게 되면 몹시 실망하게 되는데 말이죠. 아이러니 하지만 어쩌면 우리에게 많은 것을 시사하는 단적인 광경이라 생각합니다. 새로운 길을 향해 나아가려면 많은 용기가 필요합니다. Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면? 대부분의 과학자들은 바쁜 일상을 보내고 있지만, 한번쯤 의자에 기대어 내가 연구하는 이 분야에서 과연 궁극의 질문은 무엇일까를 생각해보기를 제안합니다. 저의 궁극의 질문은 “생명의 시간을 과연 되돌릴 수 있을까” 입니다. 이 질문에 답하기 위해 암과 노화를 다시 되돌리는 연구에 도전하고 있습니다. 여기에는 수많은 의미가 담겨 있습니다. ---------- < 2020 국내 바이오 연구성과 Top 5는 GenScript Biotech Corporation, (주)셀레믹스, 써모피셔 사이언티픽 코리아 후원으로 진행되었습니다. > 관련 사이트 : - 2020 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5 - 연구자가 선정한 2020 국내 바이오 성과∙뉴스 Top 5 (Bio통신원 2020-12-23) - 한빛사 등록 논문

2021.03.24
학술 및 연구의 건강한 생태계를 조성하고 창의적 연구와 인재양성을 지원
한국연구재단 생명과학단 김희수 단장
인터뷰 내용 - 한국연구재단 생명과학단 단장 선임의 각오와 포부 - 한국연구재단 생명과학단의 역할 - 국가 연구사업 관리에서 개선 방향 - 임기 기간 동안 추진하고 싶은 방향 및 내용 - 관련 연구자분들에게 부탁하거나 전하고 싶은 말씀 - 연구자로 BRIC 이용자들에게 전하고 싶은 말씀 - 그 외의 말씀 또는 바람 김희수 단장 약력 (PDF파일) Q1. 한국연구재단 생명과학단 단장 선임을 축하드립니다. 그 역할과 책임감이 막중한 자리라고 생각됩니다. 각오와 포부를 말씀해 주시면 감사하겠습니다. 21세기 생명과학의 시대를 맞이하여 생명과학계는 질병 없는 행복한 세상을 만들고, 미래 인류의 건강과 풍요로움의 추구 등을 끊임없이 노력하며, 세계적으로 “인간과 환경”이라는 새로운 패러다임으로 지속적으로 경쟁력을 갖추어 나아가고 있습니다. 현재 주어진 환경변화에 따른 국가적 생명과학 연구는 무한경쟁의 시점에서 사회적 경제와 직결되기 때문에 실로 중요합니다. 생명과학의 발전은 국민의 안전, 환경 변화에 대응하기 위한 유용한 수단을 제공해 주기도 하며, 보건의료 서비스, 의약 및 에너지 등 미래 성장동력산업의 경쟁력 확보에 있어 중요한 위상을 차지합니다. 인구의 고령화로 노인성 질환의 증가, 에너지와 기후변화, 나노융복합기술의 무한경쟁 등은 생명과학에 영향을 미치는 외부 환경요인이며 주요 이슈들입니다. 코로나바이러스와 함께 주변 환경은 나날이 변화하고 있는 이때, 생명과학 연구 분야도 효율적이고도 현실적인 적응이 절실히 필요한 시점이기도 합니다. 인간과 자연환경 속에서 생명과학의 창의적이고도 융합적 과학기술을 확립하고 세계적 이슈에 대해 생명과학단과 연구자들이 모두 힘을 합쳐 적극적이고 능동적으로 대처해 나가야 할 것입니다. 생명과학단장으로서 학술 및 연구의 건강한 생태계를 조성하고 창의적 연구와 인재양성 지원으로 지식의 진보와 국민의 삶의 질 향상에 기여하고 싶습니다. Q2. 한국연구재단 기초연구본부 특히 생명과학단은 어떤 역할을 하는 곳인지 설명을 부탁드립니다. 한국연구재단 기초연구본부는 우리나라 국가연구개발사업의 기초연구분야 전반적인 연구를 지원하고 있는 조직으로 사업관리부서들과 함께 자연과학단, 생명과학단, 의약학단, 공학단, ICT·융합연구단 등 5개의 학문단으로 구성되어 있습니다. 저희 생명과학단을 비롯한 기초연구본부 5개 학문단은 기초연구분야의 풀뿌리 연구부터 리더연구 및 집단연구까지 각 학문분야별로 다양한 연구과제를 지원하고 있습니다. 생명과학단은 생명과학분야의 과제 선정을 위한 평가를 공정하고 전문성 있게 수행하는 것이 중요하면서도 주요한 업무이며, 이와함께 연구과제가 잘 진행될 수 있도록 지원하고 있습니다. 또한 생명과학분야내 연구분야별 동향조사와 성과관리 등을 수행하고 있으며, 생명과학분야의 R&D 예산 확보 및 배분 그리고 사업 개선을 위한 기획, 정책수립, 자문 등의 역할을 하고 있습니다. 또한 생명과학분야 각 분야별 전문위원 그룹(Review Board)을 운영하고 있으며, 분야별 평가자 Pool을 확보하고 지속적으로 확대하는 등 평가 업무의 전문성·공정성 확보에 힘쓰고 있습니다. 지속적인 기초연구 R&D 투자 확대와 연구자 중심의 R&D 지원이라는 정부의 기초연구 정책 방향에 맞춰 생명과학 모든 분야의 연구자가 연구에 주력할 수 있는 환경을 만들도록 노력할 것입니다. 연구현장과의 활발한 소통을 통해 보다 선진화된 연구지원체계를 실현하기 위해 계속 노력하겠습니다. Q3. 과제기획, 연구평가 및 성과관리 등은 연구자들에게도 매우 관심이 높습니다. 부임하신지 몇 개월이 지난 시점에서 현재 (생명과학분야 중심으로) 국가 연구사업 관리에서 개선이 필요한 것은 무엇이라고 생각하십니까? 연구재단의 생명과학분야 연구사업은 과제기획을 통해 RFP를 공고하는 Top-down방식과 자유공모 bottom-up방식으로 크게 구분할 수 있습니다. 전자는 국책연구사업으로 연구재단 국책연구본부에서 담당하고 있고, 후자의 bottom-up 연구과제를 지원하는 기초연구사업을 저희 생명과학단이 담당하고 있습니다. 생명과학단장은 소관 분야의 과제선정, 성과창출, 성과활용 등 연구사업 전 과정에 주요한 역할을 하고 있으며, 분야의 특성에 적합한 합리적 지원을 통해 연구 성과가 극대화 되고 연구개발 사업이 성공적으로 수행되도록 전문적인 연구관리 제도를 운영하는 전문가입니다. 단장으로서 각 분야의 연구자들이 합리적이면서 충분한 연구지원을 통해 훌륭한 연구를 수행할 수 있도록 평가 및 성과 관리에 이르기까지 체계적이고 세심한 지원이 이루어지도록 할 것입니다. 현재 생명과학단은 연구자의 성장단계별(학문후속세대양성, 생애기본연구, 우수연구, 기초연구실 및 선도연구센터)로 수월성과 안정성을 충분히 고려한 지원시스템을 유지하고 있습니다. 과제평가 및 성과관리 업무에 대해 미흡함이 없는지에 대해서는 수시로 각 분야 연구자들과 학회들의 의견을 수렴하고 모니터링하여 개선해 나가고자 합니다. 연구사업의 관리 및 평가에서 일부 부족한 부분과 개선해야할 사항이 있을 수 있습니다. 이에 대해서는 다른 학문단들과 함께 종합적으로 검토하여 다음 평가시에는 개선점이 보완되어 원만한 평가 및 관리가 되도록 노력할 것입니다. 나아가 학문분야별 전문성을 극대화하며 공정하고 전문적인 연구자 중심의 연구지원 체계를 실현해 나갈 것입니다. Q4. 3번의 질문과 연결하여 임기 기간 동안 추진하고 싶은 방향 및 내용은 무엇인가요? 이를 위해 어떤 계획과 준비를 하고 계신지 말씀을 부탁드립니다. 생명과학단은 우리나라 기초과학 진흥의 중심축으로서의 역할을 감당해야 함과 동시에 대한민국이 세계를 선도하는 국가로 도약하는데 중추적인 역할을 담당해야 하는 학문단이라고 생각합니다. 생명과학단장으로서 추진하고 싶은 방향과 내용은 (1) 다양한 생명과학 분야의 연구 저변 확산 (2) 깊이 있는 연구 장려를 통한 세계 수준의 성과 도출 (3) 도전, 모험 연구 지원 활성화 및 창의적, 융합적 과학기술 확립이며, 이들이 원활하게 정립될 수 있는 기초과학 지원책이 개발되어 활성화되어야 할 것입니다. (1) 시대 변화에 신속하게 적응하는 생명과학 연구의 개념과 역할 변화 - 글로벌 혁신 환경변화, 기술기반 경제구도로의 전환, 4차 산업혁명과 더불어 과학기술 혁신 환경변화에 따라 생명과학 연구의 개념과 역할 재정립에 관한 연구 강화 - 생명과학 연구사업을 새롭게 기획하고, 기존제도를 의견수렴을 통해 개선하며, 연구사업의 재원을 효과적으로 분석하여 분배 및 국가적 이슈 현안에 대해서는 능동적으로 대처 (2) 연구 수월성, 자율성, 개방성, 창의성을 통한 세계적 수준의 생명과학 연구 역량 강화 - 미래의 경쟁력인 생명과학 연구의 질적 수준을 높이기 위해서는 연구자들이 실제 체감할 수 있고 양적 수준 대비 구별할 수 있는 연구사업의 특징을 제안하고 집중 - 자유로운 아이디어를 가지고 어느 누구에게나 연구할 수 있는 기회가 주어지는 시스템을 구축하고 현실화 - 평가제도는 연구계획서 및 연구비에 대한 타당한 연구 수월성 평가지표를 완성하기 위하여 폭 넓은 의견수렴 및 시스템 구축 (3) 생명과학 연구의 특성과 도전을 최대화시키는 전략적 지원의 다양화 - 젊고 유망한 과학자를 발굴과 더불어 세계적 수준의 미래 우수과학자로 유도 할 수 있는 지원 트랙 정비 및 효율적 방안에 관한 여론 수렴 - 생명과학 연구의 자율화, 다양성 및 균형성을 유도하기 위해 풀뿌리 지원과 연구기간의 안정성을 통한 계속 연구 지원 환경 조성 - 기초연구의 질적 도약을 위한 창의적, 도전적 연구에 대해 연구역량 극대화와 함께 우수 연구 인력으로 양성하고 지속적인 연구 지원 도모 - 창의성 높은 연구과제를 발굴하여, 리더연구자로서 성장할 수 있도록 기틀을 마련하고, 미래 원천 기술 및 신기술 개발을 위한 세계적 수준의 심화연구 시스템 완비 (4) 집단연구, 차세대 창의 인재 육성을 위한 지원 및 평가시스템 확립 - 젊은 과학자를 포함하여 창의성 있는 우수 연구 집단을 발굴하여 세계적 수준의 경쟁력 갖춘 핵심연구 분야로 육성 - 집단 연구를 통해 차세대 창의, 융합인재를 양성하고 새로운 생명과학의 진리를 밝혀 국가 과학적 난제를 해결해 기초연구 역량을 강화 (5) 생명과학 연구과제 특성에 집중하는 관리 방안 - 인간과 자연의 유기적인 관계를 생각하면서 자연 속의 원천기술을 발굴하며, 생명과학의 의미 있는 연구성과 도출 방안 연구 - 신선한 핵심 아이디어를 발굴하고, 과학자 상호 협력하고 소통하는 분위기 조성과 집단과제 내 구성원 및 전공 간 융합 연구를 강조하고 관리하는 방안 구축 - 대학의 연구거점을 구축하고 특성화 및 전문화 유도, 각 대학 협력을 통한 연관 사업들의 역할 분담 및 시너지 창출 방안 모색 Q5. 연구자이면서 생명과학단장이란 직책을 맡게 된 입장에서 관련 연구자분들에게 부탁하거나 전하고 싶은 말씀이 있다면 말씀해 주세요. 생명과학단장으로서 창의적 연구 환경 조성과 연구의 질적 수준 제고를 통해 한국연구재단의 국가 연구개발 사업 선진화를 위한 다양한 정책을 합리적이고 공정하게 실현하고, 생명과학분야의 연구 발전을 위해 구성원으로서 최선의 기여를 위해 노력하고 또 노력할 것입니다. 아울러, 공익을 추구하고 진실성과 윤리성을 준수하는 전문가로서 생명과학단장에게 주어진 책무를 공정하게 성실히 수행할 것입니다. 전국의 연구자분들도 각자 자기의 위치에서 흥미있고 관심있는 연구 마음껏 해서 질병 없는 행복한 대한민국을 만드는데 함께 기여했으면 하는 바램입니다. Q6. 브릭은 다양한 직책에 계신 분들이 이용하고 있습니다. 특히 포스닥, 대학원생, 학부생도 많이 이용하고 있는데, 후학들에게 연구자로서 전하고 싶은 말씀이 있다면 말씀해 주세요. 한국연구재단 생명과학단은 창의적이고 도전적인 아이디어를 가진 석박사과정 학생들이 주도적으로 연구할 수 있도록 연구장려금을 지원하고 있으며, 박사학위 취득 연구자에게는 국내외 연수를 할 수 있도록 연구비를 지원하고 있습니다. 언제든지 연구재단의 문을 두들겨 충분한 정보를 가지고 적극적으로 도전하여 연구하고자 하는 꿈을 성취하시길 바랍니다. Q7. 그 외 덧붙이고 싶은 말씀이 있으면 자유롭게 말씀해 주시면 됩니다. 내가 가진 것을 베풀고 나누면서 살아가는 삶은 행복하다고 생각합니다. 받아 본 사람은 곧 줄 수 있는 사람으로 변하는 것이 곧 행복바이러스 전파라고 여겨집니다. 작은 정성으로 남에게 도움을 주며 재능과 능력을 기부하는 삶 자체는 행복한 조직, 건강한 생태계를 만들 것입니다. 세상살이의 이치는 책 속에 정확하게 제시되어 있습니다. 무엇이던지 가고자 하는 그 길을 내 것으로 소화시켜서 행동으로 실천하는 것이 중요합니다. “할 수 있다”라는 자신감을 가지고 항상 도전하는 자세로 살아가봅시다. 머지않아 행복감을 느낄 것입니다. 하나의 고지에 오른 사람은 또 다른 정상을 향해 쉽게 오를 수 있습니다. 한단계씩 한단계씩 정복해보면서 삶의 맛을 느껴 보십시오. 꿈은 곧 현실이 될 것입니다. 현실화시킴의 근원에는 “열정과 노력”만 있으면 됩니다.   - 서면 인터뷰에 응해주신 김희수 단장님께 감사의 말씀을 드립니다...BRIC -  

2020.07.08
DNA 염기 하나만 바꾸는 염기교정 유전자가위 규명
[2019 국내 바이오 성과 Top 5 선정] 한양대학교 배상수 교수
Adenine base editors catalyze cytosine conversions in human cells. Nat. Biotechnol., 37, 1145-1148 doi:10.1038/s41587-019-0254-4 인터뷰 내용 - 선정된 연구성과의 내용 및 의의 - 해당 분야의 최신 연구 흐름 - 함께 진행한 연구진 소개 - 앞으로의 연구 방향과 계획 - 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? - 과학자로서 아쉬운 점이나 개선에 관한 의견? - 학생/후학들을 위한 조언 - 그 외의 말씀 또는 바람 배상수 교수 약력 (PDF파일) Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요? 미생물에서부터 인간까지 모든 생명체의 DNA 분자구조는 다 같게 보존되어 있습니다. 우리가 DNA 시퀀싱 기술을 이용해 모든 생명체의 DNA 염기서열을 읽게 된 것과 마찬가지로, 유전자가위 기술을 이용하면 모든 생명체의 DNA 염기서열을 원하는 방향으로 변형/교정시킬 수가 있습니다. 따라서 이러한 유전자가위를 개발하거나, 기존의 유전자가위의 문제점을 밝혀내거나, 밝혀진 한계점들을 극복해 내는 연구들은 모두 유전자가위 원천기술을 만들어 나가는데 있어서 중요한 과정이라 할 수 있겠습니다. 본 논문은 현재 가장 뜨겁게 관심을 받고 있는 염기교정 유전자가위(base editor), 그 중에서도 아데닌 염기교정 유전자가위의 새로운 문제점을 처음으로 밝혀낸 연구입니다. 염기교정 유전자가위는 기존의 크리스퍼 유전자가위를 변형하여 DNA의 한 쪽 가닥만을 자르도록 한 Nickase Cas9 (nCas9)과 타겟 DNA의 염기를 변형시킬 수 있는 탈아미노효소로 구성되어 있습니다. 아데닌 염기교정 유전자가위는 2017년 미국 하버드대학의 리우 교수팀에 의해 처음으로 개발되었습니다. 자연계에서는 DNA를 기질로 하는 아데닌 탈아미노효소(Adenosine deaminase)가 발견된 적이 없기 때문에, 리우 교수팀은 운반 RNA (transfer RNA)에 작용하는 RNA 아데닌 탈아미노효소를 인공적으로 진화시켜서 지금의 DNA 아데닌 염기교정 유전자가위를 만들게 되었습니다. 이렇게 새롭게 만들어진 아데닌 염기교정 유전자가위가 가지고 있는 문제점들은 이전까지 보고된 바가 없었는데, 아데닌 염기교정 유전자가위가 아데닌 이외에 시토신도 바꿀 수 있다는 사실을 본 연구팀이 처음으로 보고했습니다. 보다 자세하게는, 시토신 염기치환이 시토신 주변의 염기서열에 영향을 받아 시토신의 5‘에 티민이 존재할 경우에 높은 효율로 발생한다는 것을 발견했고, 이러한 시토신 염기교정의 범위가 기존의 염기교정 유전자가위보다 좁은 범위 내에서 일어난다는 사실도 새롭게 밝혀냈습니다. 또한, 시토신 염기교정이 세포 내 환경이 아닌, 시험관 내에서도 발생한다는 것을 보임으로써 이 현상이 세포 내의 다른 기작이 아니라 아데닌 염기교정 유전자가위 본연의 활성에 의해 일어난다는 것도 입증하였습니다.   이미지 1. 아데닌 염기교정 유전자가위의 시토신 치환 모식도   Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요? 2012년 말, 당시 서울대 김진수 교수팀, 미국 버클리대학의 제니퍼 다우드나 교수팀, 미국 브로드연구소의 장펑 교수팀 등 몇몇 연구그룹에서 독립적으로 미생물의 면역시스템에서 유래한 ‘크리스퍼 유전자가위’를 개발한 바 있습니다. 이후 지난 몇 년 동안, 유전자가위 기술은 매우 빠르게 발전해왔는데, 최근에는 DNA를 자르지 않으면서 유전자를 교정할 수 있는 기술들이 등장하면서 크게 각광을 받고 있습니다. 기존의 크리스퍼 유전자가위는 DNA 이중나선의 절단을 기반으로 유전자교정을 유도하였는데, 이는 그 자체로 세포에 여러 치명적인 영향을 줄 수도 있습니다. 특히, 지난 2018년 크리스퍼 유전자가위에 의한 DNA 이중나선 절단이 1kb 이상의 긴 DNA 손실이나 염색체 전좌(translocation) 등을 야기한다는 사실이 보고되면서, 더욱더 DNA를 절단하지 않는 유전자가위 기술의 필요성이 커지고 있습니다. 현재까지 소개된 대표적인 기술이 바로 염기교정 유전자가위입니다. 따라서 앞으로 기존의 염기교정 유전자가위를 개선하는 연구나, 프라임 에디터(Prime editor)나 삽입효소(integrase), 트랜스포사제(transposase) 등을 활용한 새로운 유전자가위 등을 개발하는 연구들이 크게 관심을 받을 것입니다. Q. 함께 진행한 연구진을 소개 부탁합니다. 본 연구팀(한양대학교 화학과 분자유전공학연구실)은 2015년 처음 꾸려진 이래로, 유전자교정 플랫폼 구축, 유전자가위 작동 메카니즘 규명, 유전자 치료제 개발, 농작물 품종 개량 등 생명정보학에서부터 의약학 분야까지 유전자가위 기술을 기반으로 한 다양한 분야의 연구들을 해오고 있습니다. 현재는 대학원생(8~9명)과 박사후연구원(2~3명)과 함께, 매주 이 분야의 연구논문들을 공부하면서 새로운 유전자교정 플랫폼들을 만들고 있습니다. 특히, 이번 연구는 김헌석 박사와 정유경 학생이 모든 실험과 분석을 진행하였고, IBS 유전체교정연구단 김진수 단장님과 긴밀한 논의를 하면서 지금의 연구결과를 도출해 낼 수 있었습니다. 그리고, 단백질을 제공해준 고려대 우재성 교수님, 이스나 학생과 경희의대 허준호 교수님의 도움도 많이 받았습니다. Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다. 유전자가위 기술은 지금도 계속해서 진화를 거듭하고 있습니다. 때로는 문제점이나 한계점들이 보고되기도 하지만, 많은 연구진들의 집단지성을 통해 이를 극복해나가고 있고, 더욱 개선된 형태의 새로운 유전자가위가 개발되기도 했습니다. 지금의 염기교정 유전자가위 기술은 기존의 크리스퍼 유전자가위 기술과 달리 DNA 이중나선을 절단하지 않으면서도 단일 염기를 매우 정교하게 교정해 내기 때문에 매우 획기적인 도구라고 할 수 있습니다. 하지만, 작년에 본 연구팀을 비롯해 3~4개 연구진들이 염기교정 유전자가위의 오작동 문제, 표적이탈 효과, 무작위적인 변이 유도 등의 문제점들을 보고하고 있고, 또 이를 개선하려는 노력들을 해오고 있습니다. 현재 본 연구팀은 이와 관련하여, 1) 아데닌 염기교정 유전자가위의 오작동 문제점 개선, 2) 아데닌 염기교정 유전자가위를 이용한 훨씬 정교한 시토신 염기교정 활용, 3) 기존의 염기교정 유전자가위를 넘어서는 새로운 DNA 삽입기술 개발 등을 목표로 연구를 진행하고 있습니다. Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? 개인적으로 이번 연구를 통해 값진 경험을 했다고 생각합니다. 이번 연구의 첫 아이디어는 박사후연구원인 김헌석 박사가 아데닌 염기교정 유전자가위가 간헐적으로 시토신도 치환시킨다는 것을 발견하면서 시작되었습니다. 인간세포에서 시토신이 항상 치환되는 것도 아니어서 그냥 넘어갈 수도 있었겠지만, ‘모든 현상에는 다 이유가 있다’는 명제에서 연구를 확장하게 되었습니다. 후속 실험을 통해, 이러한 현상이 특정 DNA 모티프에서, 그리고 제한된 타겟 윈도우 안에서만 발생한다는 것을 밝히게 되었습니다. 우리가 보통 ‘노이즈(noise)’라고 부르는 것들도 사실 그 속에 우리가 모르는 현상이 있을 수 있다고 생각합니다. 교과서적인 말 같지만, 사소한 현상들에 대해 쉽게 지나치기 보다는 왜 그런지에 대한 의문을 갖고 깊이 파고드는 자세가 이번 연구에서는 아주 중요했다고 생각합니다. Q. 과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면? 지난 15년간 국내에서 훈련받고 연구를 진행해 오면서, 국내 연구환경이 많이 개선되었다고 느끼고 있고, 또한 국내에서도 세계적인 수준의 연구자들이 많이 등장하고 있다고 생각하고 있습니다. 앞으로 국내 연구수준이 한층 더 도약하기 위해서는 학생과 교수(또는 PI) 사이의 중간과정인 박사후연구원들의 연구환경이 더욱 개선되면 좋겠다고 생각합니다. 보통 포스닥 과정 때가 가장 힘든 시기가 아닐까 합니다. 포스닥과정은 박사학위는 받았지만 급여는 많지 않고, 위치는 불안정해서 언제 정규적인 직업을 갖게 될지 알 수 없는 막막함이 계속되는 시기인 것 같습니다. 포스닥들이 안정적으로 연구할 수 있는 환경이 된다면, 이는 포스닥 본인들에게도 좋을 뿐 아니라, 학생들에게도 안정된 미래를 생각할 수 있게 해주고, 또한 PI들에게도 도전적이면서도 깊이 있는 연구를 할 수 있는 환경을 제공해 주는 길이라 생각합니다. Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다. 현재 유전자가위 기술 분야는 국내 연구수준이 세계적인 수준이라고 말씀드릴 수 있습니다. 지난 시기, 당시 서울대 김진수 연구팀이 첫 돌을 얹은 후에, 여러 후학 및 연구자들이 이 분야를 함께 발전시켜왔습니다. 지금은 유전자가위를 활용한 연구논문들이 국내에서도 매년 수십 편씩 쏟아져 나오고 있고, 농식물 개량 및 유전자 치료분야에서 실용가능성이 높은 성과들이 꾸준히 개발되고 있습니다. 앞으로도 이 기술과 분야는 발전가능성이 크고, 그 활용도도 더욱 커질 것으로 예상됩니다. 이 분야에 관심 있는 학생/연구원들은 적극적으로 뛰어들어도 좋지 않을까 생각합니다. Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면? 본 연구팀이 그 동안 개발해온 기술과 노하우들을 많은 연구자들과 나누고자 하는 마음이 있습니다. 사실, 이는 유전자가위 연구팀에게는 필연적인 것이라 할 수 있습니다. 예컨대, 유전자가위 기술은 ‘부엌칼’과 같은 도구에 불과한 것이어서, 이를 활용해 한식, 중식, 양식 등과 같은 맛있는 요리를 해줄 공동연구자들이 절실히 필요한 것과 같은 이치입니다. 앞으로도 본 연구팀은 더욱 정교한 부엌칼을 만들고, 또한 누구나 쉽게 사용할 수 있도록 플랫폼과 분석기법을 만들려고 합니다. 현재 본 연구팀에서는 유전자가위를 누구나 쉽게 디자인하고, 분석할 수 있도록 기술 전반에 대한 프로그램들을 웹사이트(http://www.rgenome.net/)를 통해 공개해오고 있는데, 전세계 130여개국에서 하루 평균 250여명의 연구자들이 무료로 이용하고 있습니다. 끝으로, 연구에 매진할 수 있도록 물심양면으로 모든 것을 지원해 주신 양가 부모님과 헌신적인 아내, 그리고 개구쟁이 아이들에게 이 자리를 빌어 감사의 말씀을 전합니다.   이미지 2. 한양대학교 화학과 분자유전공학연구실   ---------- < 2019 국내 바이오 연구성과 Top 5는 써모 피셔 사이언티픽 코리아의 단독후원으로 진행되었습니다. > 관련 사이트 : - 2019 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5 - 연구자가 선정한 2019 국내 바이오 성과∙뉴스 Top 5 (Bio통신원 2019-12-17) - 한빛사 등록 논문

2020.02.21
비흡연자도 폐암 걸리는 원인 규명했다
[2019 국내 바이오 성과 Top 5 선정] KAIST 주영석 교수
Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma. Cell, 177(7), 1842-1857.e21 doi:10.1016/j.cell.2019.05.013 인터뷰 내용 - 선정된 연구성과의 내용 및 의의 - 해당 분야의 최신 연구 흐름 - 함께 진행한 연구진 소개 - 앞으로의 연구 방향과 계획 - 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? - 과학자로서 아쉬운 점이나 개선에 관한 의견? - 학생/후학들을 위한 조언 - 그 외의 말씀 또는 바람 주영석 교수 약력 (PDF파일) Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요? 저희 KAIST 의과학대학원 종양유전체 연구실은 암을 발생시키는 체세포 돌연변이(somatic mutation)에 관심이 있습니다. 인간의 정상 세포가 암 세포로 전환되는 가장 직접적인 원인은 바로 유전체에 생기는 돌연변이입니다. 잘 알려진 발암 원인인 흡연이나 자외선, 방사능 등은 모두 돌연변이를 만듦으로써 암을 일으킵니다. 결국 인간의 암 발생을 이해하기 위해서는 우리 몸에서 돌연변이가 어떤 과정을 거쳐 획득되는지를 알아내는 것이 중요합니다. 폐 선암(lung adenocarcinoma)은 폐에서 일어나는 악성 신생물 (폐암) 가운데 가장 흔한 조직형으로서, 흡연자에서 빈번하게 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 하지만 비흡연자에서도 폐 선암은 발생할 수 있으며, 특히 ‘융합 유전자 (fusion-gene)’가 주된 돌연변이인 폐 선암은 대부분 비흡연자에서 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 저희는 암 전장 유전체 서열(cancer whole-genome sequence)의 생명정보학 분석 및 해석으로 비흡연자에서 주로 발생하는 융합유전자의 발생 기전을 이해하는 연구를 수행하였습니다. 놀랍게도 75%에 가까운 폐 선암 발생 융합유전자는 ‘chromothripsis’, ‘chromoplexy’와 같은 복잡 구조 변이(complex rearrangements)로 발생하며, 이들은 유년기에도 일어날 수 있다는 사실을 처음으로 규명하였습니다. 복잡 구조 변이가 발생하는 원인 기전은 아직 확실치 않지만, 세포가 살면서 유전체가 일시적으로 ‘산산조각’ 나는 위기 상황을 맞닥드릴 때 생겨난다는 것이 많은 암 유전체학자들의 추측입니다. 유전체가 산산조각나는 현상이 정상 세포에서 매우 희귀하게 일어나는 이벤트라고 하더라도 우리 몸을 이루고 있는 세포의 수가 많기 때문에, 저는 이 현상이 암을 일으키는 주 원인이 될 수 있을 것이라고 생각하고 있습니다. 만약 유전체 산산조각 현상을 일으키는 원인 인자를 밝혀내 우리가 그것을 피할 수 있거나, 산산조각이 일어났던 세포를 특이적으로 제거할 수 있다면, 암을 예방하는 데 큰 도움이 될 것입니다.   이미지 1. 융합유전자를 만들어 낼 수 있는 구조 변이(상) 단순 구조 변이 (역위, inversion) (하) 복잡 구조 변이 (chromothripsis)   이미지 2. 비흡연자에서 융합유전자 형성에 따른 발암 기전 모델   Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요? 2000년대 중반까지 Sanger DNA Sequencing 방법으로 수행되었던 암 유전체 연구는, 2010년대 2세대 DNA Sequencing, 즉 초고속 유전체 서열 분석기술이 일반화되면서 급속하게 발전하였습니다. TCGA (The Cancer Genome Atlas) 나 ICGC (International Cancer Genome Consortium)와 같은 국제 컨소시움에서는 벌써 수 만 례의 인간 암 조직의 멀티오믹스 (DNA + RNA, Epigenome, Protein) 데이터를 확보해 놓았고, 저희와 같은 개별 연구자들도 이러한 흐름에 동참하고 있습니다. 최근의 흐름을 보면, (1) 기술적으로는 단백질 번역 위치만을 주로 연구하던 Exome Sequencing 위주에서 전체 유전체 변화를 해석하는 전장 유전체 분석(Whole-Genome Sequencing)으로 발전하고 있고, (2) 돌연변이 측면에서 보면 점돌연변이 (point mutation) 위주의 연구에서 구조변이 등 다양한 변이로 관심사가 확장되고 있습니다. (3) 연구 측면에서 보면 빅데이터의 단순 생산 보다는, 이들의 의과학적인 해석의 중요성이 더 부각되고 있습니다. Q. 함께 진행한 연구진을 소개 부탁합니다. 이 연구를 함께 주도하신 서울대학교 병원 흉부외과 김영태 교수님은 지난 2011년부터 저와 함께 공동연구를 수행해 오셨습니다. 저희는 ‘KIF5B-RET’ 융합 유전자를 처음 발견하여 Genome Research에 보고를 한 바 있습니다. 이후에 폐 선암에서융합 유전자 돌연변이 획득 기전을 이해하기 위해 지속적으로 연구를 진행한 것이 이번 논문으로 출판이 되었습니다. 인간의 샘플을 대상으로 한 중개 연구는 임상 의사와 기초 연구자의 신뢰에 기반한 협업이 무엇보다도 중요한데, 이러한 면에서 저는 김영태 교수님, 그리고 함께 도움을 주신 여러 임상 선생님들께 항상 감사한 마음을 느끼고 있습니다. 유전체 연구를 수행하기 위해서는 유전체 빅데이터를 다룰 수 있는 대규모 컴퓨팅 파워가 갖추어져야만 합니다. 저희 연구실에서도 어느 정도의 시설들을 구축하고는 있지만, 더 빠른 처리를 위해 한국과학기술정보연구원의 (KISTI) 강효진, 이준학, 故 유석종 박사님, 그리고 국립암센터의 홍동완, 이종근 박사님과 협업을 수행하였습니다. 수퍼컴퓨팅의 도움이 없었더라면 저희 연구는 훨씬 더 느리게 진행이 되었을 것입니다. 저희 연구실에서는 많은 학생들이 오늘도 유전체 데이터에서 돌연변이를 검출하고 이들을 해석하는 연구를 수행하고 있는데, 모든 학생을 대표하여 이번 연구를 이끌어 나간 두 명의 제1저자들께 감사의 말씀을 드립니다. 이준구 박사님은 종양내과 의사로서 저희 실험실의 첫 번째 박사 졸업생이기도 하며, 본 연구를 수행하던 중간에 Harvard Medical School, Peter Park 교수님 연구실에 postdoc으로 자리를 옮겼습니다. 미국에서도 낮에는 미국 실험실의 연구를, 밤에는 이번 연구를 위해 매우 큰 노력을 하였습니다. 박성열 박사님은 역시 종양내과 의사로서 이번 연구를 수행하며 2020년 2월 박사학위를 받습니다. 두 분은 의사과학자로서 매우 창의적인bioinformatics 연구를 수행하였는데, 이 두 분의 헌신적인 연구 참여가 없었더라면 아마 이 연구는 마무리되지 못하였을 것입니다. Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다. 우리가 관찰하고 있는 유전체 서열은 대부분 수술로 적출한 암 세포로부터 획득된 것입니다. 하지만 실제로 우리 몸 속에서 세포들은 정상 세포와 암 세포 두 상태로 존재하는 것이 아닙니다. 태어났을 때 완전히 정상이었던 세포들이 노화에 따라 조금씩 변화를 일으켜 암 전구세포를 거쳐 암으로 전환되고, 암 세포 역시 클론 진화를 거듭합니다. 즉 세포들의 상태는 완전히 정상부터 말기 암세포까지의 스펙트럼 상에 있을 것입니다. 하지만 수술 적출을 하지 않는 세포들은 확보하기가 매우 어려워 연구는 제한적입니다. 이러한 한계를 극복하여 여러 시점에서 세포들이 가지고 있는 돌연변이, 이들의 획득 기전 및 기능적 영향을 종합적으로 이해하는 것이 앞으로 제 연구의 방향이 될 것 같습니다. Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? 위에서 잠시 언급했지만, 이번 논문의 주제였던 ‘비흡연자 폐암 원인 구조 돌연변이의 생성 기전’은 2011년에 가지고 있던 질문들이 확장된 것입니다. 당시 우연치 않게 연구하게 된 30대 비흡연자 폐암 환자의 암조직에서 새로운 암발생 융합유전자 돌연변이 KIF5B-RET를 규명해 냈었습니다. 하지만 이 돌연변이가 어떻게 정상 폐 세포에서 만들어졌고, 또 어떠한 기전에 의해 정상세포를 암세포로 변환시켰는 지는 짐작만 할 뿐이었습니다. 이에 대한 궁금증을 계속 품고 있으면서 기술이나 예산, 샘플 등 여건이 마련되기를 기다렸습니다. 가끔 제가 세포의 입장에서 생각을 해 볼 때가 있습니다. 우리의 세포는 어떠한 DNA 손상을 입고, 이를 어떻게 발견하여 복구할까? 결과적으로 어떠한 돌연변이가 언제 얼마나 생길까? 단순히 공상에 그칠 때도 있지만 좋은 아이디어와 연구결과로 귀결이 될 때도 있습니다. 학생들과 대화를 나누면서 이러한 생각을 주고받을 때가 가장 학문적으로 즐거운 시간인 것 같습니다. Q. 과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면? 국제적으로 유전체 연구는 점점 더 거대화되고 있습니다. 유전체 빅데이터를 효과적으로 다루기 위해서는 유전체, 컴퓨터, 통계학 등 다양한 연관 분야의 전문 인력이 소통하면서 연구할 수 있는 환경이 마련되어야 합니다. 대용량의 컴퓨팅 파워, 저장공간도 필수적입니다. 이러한 여건은 구축하는 데 많은 비용이 들어가기 때문에 개인 연구자의 노력만으로 확보될 수 있는 것은 아니며 사회적인 투자가 필요합니다. 지속적인 연구성과 창출을 위해서는 미국의 Broad Institute, 영국의 Wellcome Sanger Institute, 싱가포르의 Genome Institute of Singapore와 같은 전문적 의학 유전체 연구를 위한 연구소가 필요합니다. 우리나라에서 유전체 연구가 점차 활성화되고 있고 드문드문 좋은 결과도 나오고 있지만, 개별 연구실에서의 작은 성공에 그치고 마는 경우가 많습니다. 유전체 분야가 의학을 진일보시키는 데 필요하다는 사회적 합의 위에 유전체 연구에 집중할 수 있는 첨단 시스템 구축이 무엇보다도 필요한 상황입니다. Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다. 의생명과학분야에서 유전체와 같은 빅데이터의 사용이 점점 더 일반화 될 것이며, 미래의 생명과학은 지금보다 훨씬 더 데이터 과학의 모습을 띠고 있을 것입니다. 데이터 과학을 위해서는 컴퓨터의 이용이 필요한데, 이에 노출이 되어 있지 않은 의생명과학자들은 지레 겁을 먹고 뒤로 물러나는 경우들이 종종 있습니다. 하지만 실제 부딪혀 보면, 이미 많은 일반적인 분석 기술은 확립된 것이 많기 때문에 기술적으로는 그리 어려울 게 없다는 것을 금방 깨닫게 되실 것입니다. 오히려 점점 더 중요해 지는 것은, 위에서 언급했듯 ‘데이터의 해석’인 경우가 많습니다. 명확한 실험 디자인과 의미있는 데이터 해석을 위해서는 의생명과학에 대한 깊은 이해와 통찰력이 더 중요한 경우가 많습니다. 겁내지 마시고 부딪치시기 바랍니다. 저는 전산이나 통계학 background를 가지고 있는 학생들께도 유전체 분야로 적극 진출해 보라는 조언을 드리고 싶습니다. 20세기 중반 물리학을 전공한 사람들이 생명과학 분야로 진출하여 분자생물학이 태동하였듯이, 데이터에 능통한 사람들이 본분야로 진출하면 새로운 문이 열릴 것입니다. 융합 연구는 누군가 한 분야의 전문가가 다른 분야로 넘어갈 때 비로소 가능합니다. Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면? 우리가 연구에 집중할 수 있도록 환경을 만들어주시고 뒤에서 묵묵히 지원해 주신 많은 분들께 이 지면을 빌어 감사의 말씀을 올립니다. 하나의 연구를 제대로 수행하기 위해서는, 훌륭한 사람들이 좋은 아이디어와 열정을 가지고 최적의 환경에서 연구에 집중할 수 있는 환경이 뒷받침되어야 합니다. 제가 KAIST 의과학대학원에서 연구할 수 있다는 것을 제 인생의 큰 행운으로 생각하며, 또한 저희 연구실에 소중한 연구비를 지원해 주신 보건복지부, 그리고 서경배과학재단에 감사 말씀을 드립니다. 앞으로 계속 훌륭한 성과를 낼 수 있도록 정진하겠습니다.   이미지 3. 실험실 멤버들과 함께   ---------- < 2019 국내 바이오 연구성과 Top 5는 써모 피셔 사이언티픽 코리아의 단독후원으로 진행되었습니다. > 관련 사이트 : - 2019 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5 - 연구자가 선정한 2019 국내 바이오 성과∙뉴스 Top 5 (Bio통신원 2019-12-17) - 한빛사 등록 논문

2020.01.31
1% 미세돌연변이까지 찾아내는 유전자 분석기술 개발
[2019 국내 바이오 성과 Top 5 선정] 연세대학교 김상우 교수
The use of technical replication for detection of low-level somatic mutations in next-generation sequencing. Nat. Commun., 10, 1047 doi:10.1038/s41467-019-09026-y 인터뷰 내용 - 선정된 연구성과의 내용 및 의의 - 해당 분야의 최신 연구 흐름 - 함께 진행한 연구진 소개 - 앞으로의 연구 방향과 계획 - 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? - 과학자로서 아쉬운 점이나 개선에 관한 의견? - 학생/후학들을 위한 조언 - 그 외의 말씀 또는 바람 김상우 교수 약력 (PDF파일) Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요? 2000년 중반에 등장한 차세대 시퀀싱 (Next-generation sequencing, NGS)은 사람 유전자 30억 염기쌍을 단 며칠 만에 읽을 수 있게 해 주었고, 특히 암의 원인인 체세포 변이 (somatic mutation)를 매우 높은 정확도로 찾아낼 수 있게 해 주었습니다. 하지만 때때로, 시료 내의 체세포 변이 비율이 아주 낮은 경우들이 있는데, 문제는 NGS가 가진 근본적인 오류와 유전자 분석 과정에서 필요한 DNA 증폭이 일으키는 오류 때문에, 낮은 비율 (약 1% 이내)의 체세포 변이를 NGS로 찾아내는 것은 매우 어렵다는 것이었습니다. 심지어 얼마나 어려운지조차 제대로 알려지지 않아, 잘못된 결과를 얻기에 매우 쉬운 상황이었습니다. 저희 연구팀은 이번 연구에서 기존의 방법으로는 1% 이하로 존재하는 체세포 변이를 거의 찾아낼 수 없다는 것을 증명하였고, 나아가서 0.5% 비율의 변이까지도 탐지 가능한 새로운 알고리즘인 RePlow를 개발하였습니다. 이를 위해서 서로 다른 두 사람의 혈액을 섞어 0.5%-10%의 체세포 변이를 가지는 표준물질을 만들어, 검증에 활용했습니다. 그 과정에서 기존에 흔히 사용되던 10개 정도의 방법들은 1% 이하의 체세포 변이를 거의 탐지하지 못하는 것을 처음으로 확인하였고, 이러한 문제가 단순한 방법에 오류가 있어서가 아니라, 위에 설명한 DNA 증폭과 NGS의 오류 때문에 생기는 해결 불가능한 것이라는 것을 밝혔습니다. 이에, 저희는 이러한 변이를 찾기 위해서는 반드시 2회 이상의 반복 실험 (replication) 데이터가 필요하다 생각하였고, 반복 실험을 활용하는 완전히 새로운 알고리즘을 개발하였습니다. 검증 결과, 기존 방법들보다 오류를 약 99% 까지 줄일 수 있었습니다. 또한 이전 실험에서 체세포 변이를 찾지 못했던 뇌전증 시료를 다시 분석하여 약 0.5% 가량 존재하였던 원인 변이들을 새로 검출해 낼 수 있었습니다. 낮은 비율의 체세포 변이를 검증하는 것은 매우 중요한 문제입니다. 암 유전자 분석에서도 암 시료에 다른 세포들이 섞여 있는 경우, 이질성 (heterogeneity) 때문에 존재하는 적은 세포군들 때문에 변이를 놓치는 경우들이 있습니다. 최근에는 액체 생검 (liquid biopsy)과 같이 혈액에 떠다니는 미세한 변이를 탐지하는 기술을 개발하는 경쟁이 치열한데, 이 경우들도 약 0.1~1% 변이들을 찾아내야 합니다. 암 이외에도 발생과정에서 생기는 모자이크 (mosaic) 변이를 탐지하는 것도 모두 이 범주에 속합니다.   이미지 1. 개발한 RePlow의 성능. RePlow는 약 1-1.3% 비율로 존재하는 체성변이를 대부분 찾아내었으며 (녹색: 탐지된 변이), 그 과정에서 위양 변이를 최대 99% 까지 제거함 (우측 그래프)   Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요? 낮은 비율로 존재하는 체세포 돌연변이의 중요성이 인식된 이후 끊임없이 기술 개발이 진행되고 있습니다. 크게 두 가지 형태로 진행되고 있는데, 첫 번째는 시퀀싱 기술 자체를 발전시키는 것이고, 두 번째는 분석 알고리즘을 개선하는 것입니다. 시퀀싱 기술에 집중하는 예로는, 각 DNA를 개별 식별할 수 있는 바코드 (barcode)를 붙여 체세포 돌연변이가 얼마나 여러 DNA에서 독립적으로 나타나는지를 보는 방법과, 단일세포시퀀싱 (single-cell sequencing)을 이용하는 방법 등이 있습니다. 알고리즘적 접근법으로는 저희처럼 확률 모델을 개선해 보려는 시도가 많고, 최근에는 기계학습 (machine learning)을 접목하여 어려움을 돌파해 보려는 시도들이 있습니다. Q. 함께 진행한 연구진을 소개 부탁합니다. 이 연구는 KAIST 이정호 교수님연구팀과 공동연구로 진행하였고, 특히 초기 개발 과정에서 이정호 교수님 연구팀의 도움을 많이 받은 연구입니다. 최초에 낮은 빈도의 체세포 변이를 측정할 수 있는 표준물질 샘플 제작 과정과 그 결과물의 확인을 이정호 교수님 연구팀에서 해 주지 않으셨더라면, 연구에 큰 어려움이 있었을 것입니다. 함께 연구하며 항상 많은 아이디어를 받기도 하고, 개발된 알고리즘을 바탕으로 뇌전증 (epilepy)이나 신경정신병, 퇴행성 질환에 숨어 있는 체세포 변이를 찾고 해석하는 후속 연구들을 활발히 진행 중에 있습니다. RePlow는 저희 연구실 박사후과정이던 김준호 박사 (현, Harvard Medical School)가 주도적으로 개발하였으며, 알고리즘을 수립하고 프로그램화 하는 과정 전반을 담당하였습니다. 모델 개발 과정은 끊임없는 수식과의 싸움이었고, 많은 인내심이 필요했는데, 오랜 시간 동안 포기하지 않고 만들어 낸 김준호 박사의 노력을 칭찬하고 싶습니다. 또한 연세대학교 의과대학 본과 학생인 김다찬 학생이 김준호 박사와 함께 모든 시간 동안 많은 도움을 주었습니다.   이미지 2. 김준호 박사 (좌), KAIST 이정호 교수 (우)   Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다. 현재 많은 연구자들은 체세포 돌연변이의 탐지 한계를 어디까지 낮출 수 있는 지 궁금해 하고 있습니다. 예를 들어 액체 생검의 경우 혈액 내에 떠다니는 암세포 유래 변이의 비율이 0.1% 이하로 내려갈 수도 있는데, 더 낮은 비율을 정확히 탐지할수록 암을 조기에 찾아낼 수 있고, 또한 여러 암종에 적용할 수도 있습니다. 그러면서도, 한 번에 탐지할 수 있는 변이의 개수를 늘리려는 노력도 진행되고 있습니다. 그러나 발표되는 여러 기술의 정확성을 엄격하게 측정하기가 어려운데 이를 위해서 다양한 빈도의 변이를 포함하고 있는 대규모의 표준물질 (standard reference)의 제작이 시급합니다. 표준물질은 현재 활발히 진행되고 있는 유전자검사 기술을 평가하는 데에도 중요하게 사용될 수 있습니다. 또한 체세포 돌연변이들 중 일부는 질환 지역 이외의 부위에서도 발견될 수 있는데 (모자이크 변이), 이를 탐지하는 것은 완전히 새로운 이론에서 출발하는 알고리즘을 필요로 합니다. 저희 연구실은 최근 0.1%에서 약 50% 까지의 다양한 비율을 가진 표준물질을 제작하여 연구에 활용하고 있으며, 모자이크 변이의 탐지 알고리즘과 이를 이용한 조기 진단 기술 개발을 활발히 진행 중에 있습니다. Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? 가장 많은 아이디어를 얻는 것은 동료 교수님들과의 디스커션입니다. 다행히도 제 주변에는 정말 다양한 분야에서 최고 수준의 연구를 하시는 분들이 많습니다. 저희는 특정 생명현상이나 질병에 국한해서 연구하는 것이 아니라, 어떤 분야이든 풀어낼 수 있는 새로운 방법을 만들어 내는 기술을 가지고 있는 것이 특징입니다. 그렇다면, 그 기술을 어디에 사용할 것인지가 중요한데, 다양한 질병 연구를 들으면서 현재 막혀 있는 부분 (unmet needs) 가 무엇이고 우리가 할 수 있는 일인지를 항상 생각합니다. 또한 연세의대는, 환자를 실제 치료하시는 임상학 교수님들과 기초학 교수님들이 같은 건물에 섞여 있기 때문에, 언제든지 함께 어울려 연구할 수 있다는 것이 큰 장점입니다. 같은 노력을 들인다면, 지금 가장 필요한, 그리고 가장 사람들에게 도움이 될 수 있는 문제를 풀어야 하기 때문에, 주변 연구팀들과의 끊임없는 대화가 필요합니다. Q. 과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면? 너무 일이 많습니다. 마음은 연구가 항상 최우선이지만 당장 오늘까지, 내일까지 처리해야 할 일들 때문에 여유롭게 집중해서 연구활동을 하기가 어렵습니다. 바쁘다는 것은 단순히 연구 시간이 부족한 것도 있지만, 정말 창의성 있는 새로운 연구를 할 여유가 부족하다는 의미이기도 합니다. 이것은 제가 본 많은 교수님들에게도 똑같이 해당하는 문제입니다. 매일매일 쏟아지는 일들을 하다 보면 문득 이게 정말 필요한가 하는 의문이 들 때가 많은데, 아직까지도 사회 전반에 비효율적인 절차들이 많이 남아 있는 것 같습니다. 소모적인 일과, 잦고 형식적인 평가, 지나친 규제를 줄이고, 개별 연구자들의 자율성이 더 보장되어야 합니다. 다행히 최근에는 연구과제를 포함한 여러 프로세스들이 점차 좋아지고 있는 것이 보여 희망을 갖게 합니다. Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다. 독립적인 연구자가 되어야 합니다. 학위 과정을 하다 보면 운이 좋게 본인이 큰 힘을 들이지 않았는데도 다른 사람의 도움을 받아 이름 올리고, 연구성과가 나오는 경우도 있고, 정말 본인이 처음부터 끝까지 만들어 내었는데도 잘 안 되는 경우도 있습니다. 모두들 전자를 부러워하겠지만, 저는 후자가 더 성공할 가능성이 높은 사람이라고 생각합니다. 내 능력으로 한 일이 아닌 일로 좋은 평가를 받고 다음 과정으로 나아가는 것은 단지 큰 위험을 뒤로 미룬 것에 지나지 않습니다. 그 이후 과정도 마찬가지입니다. 또 비슷한 방법으로 연구성과를 만들어서 설령 교수나 연구책임자가 되었다고 해도 그 뒤에 더 큰 문제가 생기게 됩니다. 반면, 본인의 노력으로 승부를 보는 사람들은 비록 계획보다 느리더라도 그 다음 과정에서 반드시 인정받게 됩니다. 자기 자신을 믿고, 내가 진짜 실력자가 되어야 한다고 생각하면서 노력한다면, 얼마간의 시간이 지난 후 진짜 그렇게 되어 있는 본인의 모습을 보게 될 것입니다. 저는 이런 사람들이 그 어려운 과정에서 포기하지 않도록 응원하고 격려해 주고 싶고, 좋은 평가를 받을 수 있는 시스템을 함께 만들어 가야 한다고 생각합니다. Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면? 다른 더 훌륭한 연구들과, 연구팀들과 함께 소개될 수 있어 영광이고 한편 부끄럽습니다. 또 이렇게 잠깐이라도 뿌듯함을 느낄 수 있는 기회를 만들어 주신 BRIC 관계자 분들에게 진심으로 감사의 말씀을 드리고 싶습니다. 작성하면서, 더 큰 꿈을 꿀 수 있는 시간이었던 것 같습니다. 감사합니다.   이미지 3. 연세의대 중개유전체정보학연구실 (TGIL) 멤버들과 함께   ---------- < 2019 국내 바이오 연구성과 Top 5는 써모 피셔 사이언티픽 코리아의 단독후원으로 진행되었습니다. > 관련 사이트 : - 2019 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5 - 연구자가 선정한 2019 국내 바이오 성과∙뉴스 Top 5 (Bio통신원 2019-12-17) - 한빛사 등록 논문

2020.01.30
신약개발에 필수적인 고기능 ‘간 장기유사체’ 개발
[2019 국내 바이오 성과 Top 5 선정] 한국생명공학연구원 손명진 박사
Generation of expandable human pluripotent stem cell-derived hepatocyte-like liver organoids. J. Hepatol., 71(5), 970-985 doi:10.1016/j.jhep.2019.06.030 인터뷰 내용 - 선정된 연구성과의 내용 및 의의 - 해당 분야의 최신 연구 흐름 - 함께 진행한 연구진 소개 - 앞으로의 연구 방향과 계획 - 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? - 과학자로서 아쉬운 점이나 개선에 관한 의견? - 학생/후학들을 위한 조언 - 그 외의 말씀 또는 바람 손명진 박사 약력 (PDF파일) Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요? 지난 25년간 비임상을 통과한 약물들이 시장에서 퇴출되는 비율이 20% 이상이고, 간독성이 그 주요 원인 중 하나로, 신약개발 초기 단계에서 간독성과 약물의 효능을 인체를 대신하여 정확히 평가할 수 있는 모델이 필요합니다. 현재, 인간 간에서 직접 분리한 일차배양 간세포가 생체유사도가 높아 표준모델(Gold Standard)로 사용되고 있으나, 인간 간 조직 수급이 제한적이고, 특히 체외에서 전혀 증식하지 않는 한계가 있습니다. 따라서, 증식 가능하여 대량으로 약물평가가 가능하면서, 정확한 약물반응 예측이 가능한 ‘인체모사 간 모델’에 대한 요구가 오랫동안 있어왔고, 본 연구팀에서는 줄기세포 기반으로 기존 2차원 간세포 분화 기술과(temporal cues), 3차원 오가노이드 배양기술을(special cues) 조합하여, 발생 단계별 시·공간의 변화를 최적화해 줌으로써, 체외에서 증식 가능하고(현재 1년 가까이 잘 자라면서 기능을 유지하고 있습니다), 장기간 동결 보존 가능하며, 기능적으로도 우수한 모델을 개발하였습니다. 오가노이드는 줄기세포의 자가 조직화 능력을 이용하여 인체 조직과 유사하게 3D 형태로 제작한 미니 장기유사체(organ+oid)를 말합니다. 특히, 본 연구팀이 개발한 간 오가노이드는 실제 인간 간과 유사도가 60% 수준으로, 기존 2차원 간세포 모델을 사용한 비임상 평가에서는 독성을 나타내지 않아 신약으로 출시되었으나, 이후 환자에서 간독성 사망 사고를 일으키고 퇴출된 약물들에 대하여, 인체에서와 유사한 간독성 반응을 검출할 수 있었습니다. 또한, 정상 간 뿐만이 아니라 지방간 모델을 제작하였고, 치료제 스크리닝에도 활용 가능함을 확인하여, 개인 맞춤으로 간독성 및 약효 평가가 가능한 유용한 모델을 제공할 수 있다는데 그 의의가 있습니다.   이미지 1. 개인 맞춤형 간 오가노이드 제작 및 활용 모식도   Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요? 줄기세포 분야에서는 치료제 개발 분야와 더불어 오가노이드 분야가 가장 선도 기술 분야 중 하나입니다. 줄기세포로부터 2D 단일 세포를 만드는 수준에서, 3D 조직을 만드는 형태로 패러다임이 전환되었고, 현재 간을 비롯하여 뇌, 장, 폐, 신장 등 주요 기관들에 대한 오가노이드 제작 기술들이 개발되어 있습니다. 보다 생체 유사도가 높고 실제 활용 가능한 오가노이드를 제작하기 위한 연구가 경쟁적으로 진행되고 있습니다. 또한, 전 세계적으로 동물실험 반대 여론 및 규제 또한 강화되고 있어, 오가노이드 기반의 인체모사 모델을 제공함으로써 동물실험을 보완하고 대체해 나가는데 기여할 수 있을 것으로 기대합니다. Q. 함께 진행한 연구진을 소개 부탁합니다. 본 연구는 저희 한국생명공학연구원이 사회적 이슈에 대한 해결방안을 제시하기 위한 취지로 추진하는 ‘BIG (Big Issue Group) 사업’의 일부로 수행되었습니다. 약물이 흡수되는 장, 대사되는 간, 배출되는 신장 등을 오가노이드 기반으로 만든 후, 이들을 연계 시키는 순환배양 시스템으로 완성하여 동물실험과 임상시험의 간극을 메우는데 활용할 수 있도록 생체모사 시스템을 개발하는 연구입니다. 그 내용 중에 저희 팀에서는 고기능의 간 오가노이드를 제작하는 파트를 담당하고 있고, 논문의 제1, 2 저자인 UST 문선주 학생과 포스닥 유재성 박사님의 열정적인 노력으로 새로운 모델 개발에 성공하였습니다. 또한 앞으로의 활용 기술 분야도 기대가 됩니다. 특히, 본 연구에만 집중할 수 있도록 해주신, 정초록, 정경숙 박사님과, 의미있고 재미있는 연구를 함께 하고 계시는 빅과제 참여 모든 박사님들께 이 자리를 빌어 다시 한번 감사드립니다.   이미지 2. 문선주 학생, 유재성 박사, 정경숙 박사   Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다. 현재 개발된 간 오가노이드는 뇌 오가노이드나 장 오가노이드 등 다른 오가노이드에 비해 세포 구성이나 구조가 단순합니다. 대량 스크리닝 목적에는 적합할 수 있으나, 면역, 혈관 세포 등이 없어 다양한 질환을 모사하기에는 아직 부족하므로 niche 세포가 포함된 오가노이드를 개발 중에 있으며, 실제 간과 구조적인 측면에서 유사도를 높이는 접근도 필요할 것 같습니다. Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지? 동료들과의 discussion, 질문을 통해 가장 많은 아이디어를 얻게 되는 것 같습니다. 특히, 저희 줄기세포융합연구센터에는 각 장기별 오가노이드를 제작하는 박사님들이 세계 최고 수준의 오가노이드 연구팀을 구성하고 있어 아이디어를 얻고 구현하는데 많은 도움을 받고 있습니다. 또한, 학회에서 다양한 주제와 새로운 개념들을 접하는 중에 저희 연구에 접목 시킬 수 있는 번뜩이는 아이디어를 얻게 되는 경우가 많은 것 같습니다. Q. 과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면? 필요한 연구에 대한 장기 연구지원이 필요합니다. 본 연구의 경우에도 2-3년의 단기 개인 과제로써는 완성하지 못했을 것으로 생각됩니다. 또한, 박사급 및 숙련된 연구원들이 지속적으로 일할 수 있는 안정적인 환경과 제도적 뒷받침이 필요합니다. 조금씩 개선되고 있으나 지속적인 지원을 부탁드리겠습니다. Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다. 고흐의 다음 말을 전합니다. “Great things are done by a series of small things brought together.” 큰 강을 한 번에 건너기는 힘들지만 돌다리를 하나씩 튼튼히 놓아가시길 바랍니다. Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면? 함께 힘이 되어 주는 동료, 팀원들에게 감사드리며, 저희 연구의 공공적 목적을 잘 이해해 주시고 투표, 선정해 주신 연구자분들과 BRIC에 감사드립니다.   ---------- < 2019 국내 바이오 연구성과 Top 5는 써모 피셔 사이언티픽 코리아의 단독후원으로 진행되었습니다. > 관련 사이트 : - 2019 국내 바이오분야 연구성과 및 뉴스 Top 5 - 연구자가 선정한 2019 국내 바이오 성과∙뉴스 Top 5 (Bio통신원 2019-12-17) - 한빛사 등록 논문

2020.01.29
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