이종민, 김경희(Massachusetts General Hospital / Harvard Medical School) | miR-124-3p을 통한 FAN1 포스트 트랜스크립셔널 조절에 의한 헌팅턴병에서의 발병 지연 기작 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA,] | 웨비나

학술웨비나 개최완료

miR-124-3p을 통한 FAN1 포스트 트랜스크립셔널 조절에 의한 헌팅턴병에서의 발병 지연 기작 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA,]

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2024년 06월 14일 (금) 오전 10시
이종민, 김경희(Massachusetts General Hospital / Harvard Medical School)

개요

많은 멭델리안 유전질환, 예를 들어 헌팅턴병과 척수운동신경우추증과 같은 질병들은 CAG 삼핵산 반복 확장으로 인해 발생합니다. 명확한 유전적 원인에도 불구하고 추가적인 유전적 요소들이 해당 단일유전자질환의 발생률에 영향을 줄 수 있습니다. 특히, 전체 유전체 연관 분석에서 CAG repeat 불안정성에 관여하는 mismatch 수리 유전자들이 헌팅턴병의 발병 연령에 영향을 준다는 것이 밝혀졌습니다. 놀랍게도, 이전에 DNA repeat 불안정성과 관련이 없었던 FAN1이 가장 강력한 HD modifier 로 드러났습니다. 다양한 FAN1 유전형들이 독립적으로 HD를 수정하며, 드문 유전적 변이는 FAN1 단백질의 DNA 결합 또는 누클레아제 활성을 줄여 HD 발병을 촉진시킵니다. 그러나 드문 유전적 변이가 없는 가장 흔한 발병 지연형 FAN1 유전형 뒤에 있는 메커니즘은 여전히 불분명합니다. 여기서 우리는 전사 조절이 아닌 3'-UTR SNP rs3512에서 작용하는 마이크로RNA (miRNA)가 중요한 FAN1 eQTL 신호 및 FAN1 mRNA의 allele 불균형에 관여한다는 것을 보여줍니다. 특히, miR-124-3p는 rs3512의 참조 allele을 선택적으로 타겟팅하여 해당 allele을 함유하는 FAN1 mRNA의 안정성을 감소시키고 이로 인해 발현수준을 줄입니다. 이후의 유효성 검사 분석에서는 antagomir 및 스왑된 알렐을 사용한 3'-UTR 리포터 벡터를 포함하여 miR-124-3p의 특이성을 확인했습니다. 이러한 결과들은 rs3512의 대체 allele이 FAN1 mRNA를 miR-124-3p를 통한 포스트 트랜스크립셔널 조절에 취약하게 만들어FAN1 발현 수준을 증가시키고CAG repeat 불안정성을 완화시켜HD 발병을 지연시킨다는 것을 나타냅니다.