김현희(연세대학교 의과대학) | 항암제 저항성 위암에서 일 탄소 대사에 의한 대사 유연성 증가 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA.] | 웨비나

학술웨비나 개최완료

항암제 저항성 위암에서 일 탄소 대사에 의한 대사 유연성 증가 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA.]

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2023년 08월 08일 (화) 오후 02시
김현희(연세대학교 의과대학)
PHGDH preserves one-carbon cycle to confer metabolic plasticity in chemoresistant gastric cancer during nutrient stress

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2023 May 23;120(21):e2217826120 | https://doi.org/10.1073/pnas.2217826120

개요

							암 연구에서 적절한 치료 전략의 수립과 예후 예측을 위해 암의 병리학적, 분자적 분류가 이루어지고 있다. 동아시아에서 발병율이 매우 높은 위암은 환자 중 일부가 SEM (Stem-like / Epithelial-to-mesenchymal transition / Mesenchymal) 유형으로 분류되며, 이들은 항암제에 내성을 가지고 있고 예후가 좋지 않은 특징을 가지고 있다. 본 연구에서는 SEM 유형 위암세포들이 다른 유형의 위암세포들에 비해 글루타미나아제(GLS)의 수준이 높은 독특한 대사 프로파일을 가진다는 것을 확인하였다. 그러나 SEM 유형 위암은 글루타민 대사 억제에 저항성을 보이고, 여기에는 PHGDH를 위시로 한 미토콘드리아 일 탄소 대사의 역할이 중요한 것을 확인했다. SEM 유형 위암은 PHGDH를 위시로 한 미토콘드리아 일 탄소 대사의 경로를 증가시켜 항산화 물질인 NADPH를 통해 활성산소를 억제함으로써 생존한다. 이러한 대사적 유연성은 SEM 유형 위암세포들의 크로마틴 구조가 전반적으로 열린 상태임과 관련이 있으며, ATF4/CEBPB가 SEM 유형 위암 특이적으로 PHGDH 유전자 발현을 조절한는 것을 확인했다. 환자로부터 유래된 SEM 유형 위암 오가노이드를 단일 세포 유전체 분석한 결과, 종양 내에서 줄기세포 특성이 높은 클러스터가 GLS의 유전자 발현이 높지만 GLS 억제에 내성을 보이고 ATF4/CEBPB가 활성화되는 것을 확인했다. 특히, GLS와 PHGDH 억제제의 병용 처리는 줄기세포능이 높은 위암세포를 성공적으로 제거했다. 이러한 결과는 공격적인 위암의 대사적 유연성에 대한 연구의 필요성과 항암제 저항성을 가진 위암 환자를 위한 새로운 치료 전략을 제시한다.