HTT 유전자에서 유전된 확장된 CAG 반복 서열은 추가적인 체세포 확장을 거쳐 헌팅턴병(HD)을 유발합니다. 이 분자적 메커니즘에 대한 통찰을 얻기 위해, 우리는 혈액 내 체세포 확장에 대한 전장 유전체 연관 연구(GWAS)와 체세포 확장에 의해 유도된 HD 임상 표현형 간의 비교를 수행하였습니다. 본 연구에서 우리는 체세포 확장이 미스매치 복구(mismatch repair) 관련 과정에 의해 유도되며, 이 과정의 유전적 조절과 그 결과가 세포 유형 특이성을 포함한 예상치 못한 복잡성을 나타냄을 보여줍니다. HD의 임상 경과는 또한 인지 및 운동 기능 장애를 차별적으로 조절하는 비-DNA 복구 유전자들에 의해 추가적으로 조절됩니다. 공유되는 DNA 복구 유전자(MSH3, PMS2, FAN1)와 독립적인 trans-조절 인자들 외에도, HTT 유전자 내의 동의적(synonymous) CAG 인접 변이는 체세포 확장을 증가시키지 않으면서 운동 증상의 발현 시기를 현저히 앞당기며, 반면, cis-작용하는 5′ 비번역 영역(5′-UTR) 변이는 임상적 HD에 영향을 미치지 않고 혈액 내 반복 서열 확장을 촉진합니다. 우리의 발견은 DNA 반복 질환에서의 확장 억제 치료법과 직접적으로 연관되며, 체세포 확장을 넘는 HD 병리 기전에 대한 추가적인 단서를 제공합니다.