종양 특이적 CD8⁺ T 세포의 억제는 종양 미세환경 내에서 흔히 관찰되는 현상입니다. 그러나 종양이 전체 CD8⁺ T 세포 집단에 전신적으로 어떤 영향을 미치는지는 아직 잘 알려져 있지 않습니다.
본 연구에서는 53명의 건강한 기증자와 349명의 폐암 환자를 분석하여, 폐암 환자에서 말초혈액 내 CD8⁺ T 세포 조성이 변화되어 있음을 확인하였습니다. 특히 폐암 환자에서는 T 세포 수용체에 의해 유도되는 증식에 덜 반응하는, 보다 분화된 효율기 기억 세포 (effector memory cells)의 빈도가 증가한 것으로 나타났습니다. 단일세포 RNA 시퀀싱 분석 결과, 이러한 축적된 효율기 기억 세포는 암 환자에서만 관찰되는 GZMK⁺GZMH⁺ 특이 표현형을 나타내었으며, 이는 연령과는 무관하지만 암의 병기(stage)에 따라 증가하는 양상을 보였습니다.
GZMK⁺GZMH⁺ 효율기 기억 세포의 생성은 전신적인 수준 (systemic level)에서 휴지 상태 (quiescence)의 감소와 자발적 활성화의 증가와 연관되어 있었으며, 이는 면역 항상성 (homeostasis)의 조절이 붕괴되었음을 시사합니다. 주목할 점은 이러한 항상성 붕괴가 효율기 기억 세포 집단에만 국한되지 않고 전체 CD8⁺ T 세포 집단에서 관찰되었으며, 나이브 (naïve) 상태에서부터 점진적인 표현형 분화를 촉진한다는 점입니다.
임상적으로는 이러한 현상이 총 224명의 폐암 환자로 구성된 네 개의 독립적인 코호트에서 면역관문억제제 (immune checkpoint inhibitor) 치료에 대한 낮은 반응성과 유의미하게 연관되어 있음이 확인되었습니다.
이러한 결과는 폐암이 종양 미세환경에 국한되지 않고, 전신적으로 CD8⁺ T 세포 항상성을 붕괴시킴으로써 면역 시스템 전반을 억제하고 있음을 시사합니다. 또한, 이러한 항상성 붕괴가 폐암의 초기 단계부터 점진적으로 진행된다는 점을 고려할 때, 면역 기능이 심각하게 저하되기 전에 조기에 면역 치료를 개시하는 것이 생존율 향상의 핵심 전략이 될 수 있음을 제시합니다.