김영수(연세대학교) | 아밀로이드베타의 역평행성 이합체 표적 신약재창출 연구[Angew. Chem.-Int. Edit.] | 웨비나

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아밀로이드베타의 역평행성 이합체 표적 신약재창출 연구[Angew. Chem.-Int. Edit.]

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2020년 09월 11일 (금) 오후 04시
김영수(연세대학교)
Discovery of Chemicals to Either Clear or Indicate Amyloid Aggregates by Targeting Memory-Impairing Anti-Parallel Aβ Dimers

Angew. Chem.-Int. Edit., Version of Record online: 07 May 2020 | https://doi.org/10.1002/anie.202002574

개요

							본 연구에서는 아밀로이드베타 단백질의 응집체 중 역평행성 이합체(anti-parallel dimer) 구조만이 알츠하이머병을 일으킨다는 점을 밝히고 약효평가시스템을 개발하여 역평행성 이합체를 선택적으로 표적할 수 있는 형광 뇌영상 프로브를 개발하였으며 및 알츠하이머병 형질전환 마우스의 뇌에서 항체 신약처럼 아밀로이드 응집체를 제거 할 수 있는 약물을 신약재창출 접근법으로 도출하였다. 
Solid-phase peptide synthesis로 Aβ의 dimer를 평행성(parallel)과 역평행성(anti-parallel) 구조로 설계 및 합성한 후, 단백질, 세포, 동물 단위에서 단백질 응집 현상, 뇌세포사멸, 인지기능변화를 관찰 한 결과, 두가지 dimer 모두 oligomer와 fibril로 응집하지만 역평행성 구조만 독성이 유발되고 학습기억 행동시험에서 인지저하가 확인하였다. 역평행성 dimer를 96-well plate에 고정하여 drug screening kit를 제작한 후, FDA-approved drug library와 fluorescence chemical library를 사용하여 high throughput screening을 통해 dimer 특이적인 화합물을 다수 발굴하였다. Dimer 특이적 형광 물질인 astrophloxine이 알츠하이머병 형질전환 마우스의 뇌조직과 뇌척수액에서 Aβ dimer, oligomer, plaque를 염색한다는 결과와 항생제 oxytetracycline과 항암제 sunitinib이 마우스 모델에 투약 되었을 때 Aβ oligomer와 plaque를 monomer 상태로 풀어준다는 신약재창출의 결과를 얻었다.