본 연구는 암 억제자로 알려진 Parkin이 세포가 손상 시 분비된다고 알려진HMGB1의 Lys146잔기에 다중 유비퀴틴화을 매개한다는 것을 ... 본 연구는 암 억제자로 알려진 Parkin이 세포가 손상 시 분비된다고 알려진HMGB1의 Lys146잔기에 다중 유비퀴틴화을 매개한다는 것을 규명하였다. 분자 모델링을 통해 Parkin과 HMGB1이 결합할 수 있으며, 미토콘드리아에서 복합체가 형성됨을 확인하였다. 흥미롭게도, Parkin에 의한 HMGB1 유비퀴틴화는 HMGB1의 분해가 아닌, HMGB1이 자가포식체 및 미토콘드리아 유래 대형 세포외소포체 (Large extracellular vesicles, LEVs)에 적재되는 것을 유도하였다. 방출된 HMGB1을 포함한 LEVs는 인터페론 (IFN) 및 사이토카인 반응을 유도하였고, 이는 종양 미세환경 내 effector (CD69+/KLRG1+), self-renewal (TCF-1+/PD-1+), cytotoxic (KLRG1+/GrzB+) 특성을 갖는 CD8+ T 세포 아형을 확장시켰다. 결과적으로, 본 연구는 Parkin 과발현이 항암면역 재편성을 유도함을 전립선암 모델에서 규명하였으며, 이는 종양 내 면역세포 침투가 낮고 Treg 세포가 상대적으로 많은 차가운 암 (Cold tumor)에서 Parkin이 잠재적 면역치료제로 기능할 수 있음을 제시한다.

체세포를 인간 유도만능줄기세포로 재프로그래밍하는 것은 미토콘드리아 대사 변화와 미토콘드리아 DNA 사본 수의 감소를 포함한 상당... 체세포를 인간 유도만능줄기세포로 재프로그래밍하는 것은 미토콘드리아 대사 변화와 미토콘드리아 DNA 사본 수의 감소를 포함한 상당한 세포 내 변화를 수반합니다. 그러나 재프로그래밍 중 미토콘드리아 DNA 사본 수의 감소를 뒷받침하는 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 본 연구에서는 이러한 근본적인 메커니즘을 밝히고자 했습니다. 여러 RNA 시퀀싱 데이터 세트의 메타 분석을 통해 미토콘드리아 DNA 사본 수 감소에 책임이 있는 유전자를 확인했습니다. 확인된 유전자의 기능을 조사하고 조절 메커니즘을 평가했습니다. 특히, 미토콘드리아에 위치하고 미토콘드리아 DNA 합성에 필요한 Thymidine kinase 2 (TK2 )의 발현은 체세포에서의 발현과 비교하여 인간 만능줄기세포에서 감소했습니다. TK2는 재프로그래밍 중에 상당히 하향 조절되었고 분화 중에 현저하게 상향 조절되었습니다. 전체적으로 TK2 수치의 감소는 미토콘드리아 DNA 사본 수의 감소를 유도하고 인간 만능줄기세포의 대사적 특성 형성에 기여합니다. 그러나 예상과는 달리, TK2 inhibitor (3′-azido-3′-deoxythymidin)의 처리는 체세포 재프로그래밍을 저해했습니다. 이러한 결과는 TK2 발현 감소가 체세포 재프로그래밍 중 대사 전환으로 인해 발생할 수 있음을 시사합니다.

신경세포에서 나타나는 시냅스 항상성 가소성(Homeostatic synaptic plasticity)은 신경세포의 활성이 너무 강해지거나 약해지지 않도... 신경세포에서 나타나는 시냅스 항상성 가소성(Homeostatic synaptic plasticity)은 신경세포의 활성이 너무 강해지거나 약해지지 않도록 일정 수준으로 유지시켜주는 강력한 적응성 가소성의 한 형태입니다. 저희 연구실은 특히 시냅스 전 뉴런에서 관찰되는 항상성 가소성(Presynaptic homeostatic plasticity, PHP)에 대해서 집중적으로 연구를 진행하고 있으며, 이 형태의 항상성은 초파리의 신경근접합부(neuromuscular junction, NMJ), 포유류 및 인간의 NMJ, 그리고 포유류 뇌의 신경세포 등 다양한 종류의 시냅스에서 관찰되고 있습니다. 신경근육 시스템에서의 연구는 PHP와 신경 질환의 분자적 연관성을 일부 제시하였지만, 포유류 뇌 신경세포에서의 그 관계는 아직 전혀 연구되지 않았습니다. 그래서 저희 연구실은 최근 분비형 III 세마포린 단백질(Sema3a)이 다양한 시냅스에서 PHP에 필수적이며 통합적인 시냅스간의 신호임을 입증하였으며, 이를 증명하기 위해 전기생리학, 광생리학, 생화학, 3차원 전자 현미경기법 등의 실험을 수행하였습니다. 이번 연구로 밝혀낸 분자적 기전으로는 Sema3a 단백질이 시냅스 전 뉴런에 있는 PlexinA4와 Beta-Integrin의 신호 전달 복합체를 공수용체(co-receptor)로서 조절하여 신경전달물질을 분비하는 활성영역(active zone)을 확장시키고, 비 방출형 소포(synaptic vesicle) 풀(pool)에서 재순환 및 즉시 방출 가능한 소포 풀로의 소포 재분배를 촉진한다는 것을 확인하였습니다. 결과적으로 이번 연구는 시냅스 전 뉴런 말단에서 Sema3a 및 그 수용체 복합체의 활성화 및 신호전달이 PHP 발현에 매우 중요한 기전임을 규명하였습니다. 이렇게 다양한 종류의 시냅스에서 발현되는 공통된 PHP 기전의 광범위한 활용은 모델 생물을 통해 다양한 뇌 질환 및 질병 대한 신경 세포의 회복력을 증진시키는 치료 전략의 잠재력을 보여주고 있습니다.

알츠하이머병(AD)은 Aβ· Tau 병리로 인지기능이 저하되는 질환이며, 최근 뇌–장축의 관여가 주목됩니다. 본 연구는 타우가 미주신경... 알츠하이머병(AD)은 Aβ· Tau 병리로 인지기능이 저하되는 질환이며, 최근 뇌–장축의 관여가 주목됩니다. 본 연구는 타우가 미주신경을 따라 뇌에서 장으로 전파 되는지와 그 결과를 규명했습니다. ADLPAPT 마우스에서 대장 신경총에서의 타우 응집과 해마→미주신경 등쪽핵(DMV)→장신경계로 이어지는 타우 전파가 확인되었고, 미주신경 절단 시 전파가 현저히 감소했습니다. 또한 사람 유도만능줄기세포(iPSC) 유래 오가노이드를 통합해 ‘미주 운동신경–장신경–대장 상피’를 하나의 칩에서 연결한 ‘innervated colon-on-a-chip’에서 타우가 미주 운동신경의 축삭을 따라 장신경계에 전달되어 상피 안정성을 저해함을 확인했습니다. 결론적으로 미주신경 원심성 경로에 의한 뇌→장 타우 전파를 제시하며, AD의 뇌–장 신경 축 병태생리에 대한 실험적 근거와 새 모델을 제공합니다.

식물 대사에서 할로겐화는 드물지만, Menispermaceae의 acutumine은 예외이다. 이는 Fe(II)-2-oxoglutarate-dependent dioxygenase (2... 식물 대사에서 할로겐화는 드물지만, Menispermaceae의 acutumine은 예외이다. 이는 Fe(II)-2-oxoglutarate-dependent dioxygenase (2ODD)에 속하는 특수한 dechloroacutumine halogenase (DAH)에 의해 매개된다. DAH가 조상 2ODD로부터 진화했을 것으로 추정되지만, 다윈식 과정을 통해 효소 특수화가 어떻게 발생하는지는 대사 진화를 이해하는 데 있어 근본적인 질문으로 남아 있다. 본 연구에서는 Menispermum canadense의 염색체 수준 게놈을 활용하여 DAH의 진화사를 규명하였다. 계통유전체학적 연대 분석과 공선성 분석을 통해 DAH가 조상 flavonol synthase(FLS) 유전자의 연쇄적 중복, 이어진 새로운 기능 획득, 그리고 유전자 소실 사건을 통해 진화했음을 밝혔다. 구조 모델링, 분자동역학 시뮬레이션, 그리고 부위특이적 돌연변이 분석을 통해 FLS에서 DAH로의 촉매적 전환 을 가능케 한 돌연변이들을 확인하였다. 본 연구 결과는 효소 기능이 계통 특이적 경로를 통해 어떻게 진화하며, 활성 부위를 재구성하고 촉매 메커니즘 전환을 가능케 하는 돌연변이를 획득하는지를 보여준다.

알츠하이머병(AD) 치료제 개발은 현재 혈관-뇌 장벽과 복잡한 질병 원인 때문에 여전히 어려운 상황입니다. BDNF(뇌유래신경영양인자)... 알츠하이머병(AD) 치료제 개발은 현재 혈관-뇌 장벽과 복잡한 질병 원인 때문에 여전히 어려운 상황입니다. BDNF(뇌유래신경영양인자)는 신경세포 생존과 시냅스 기능을 도와 인지 기능 저하를 완화할 수 있는 가능성이 있지만, BBB를 잘 통과하지 못하고 반감기도 매우 짧아 치료제로 활용되기 어렵습니다. 이 연구에서는 BDNF를 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과할 수 있도록 하고, 장시간에 걸쳐 약물을 서서히 방출하여 흡수율을 높이는 나노약물 전달 시스템(BDNF-TPN)을 개발했습니다. 동물 실험 결과, BDNF-TPN은 뇌에 안전하게 도달해 염증을 줄이고, 신경세포 생존 및 시냅스 기능을 향상시켰으며, 장기 투여 후 기억력 개선 효과도 확인되었습니다.

본 연구는 난치성 비결핵항산균 Mycobacterium abscessus 감염에 대해 sesquiterpene lactone 계열의 천연물인 estafiatin의 항염증 ... 본 연구는 난치성 비결핵항산균 Mycobacterium abscessus 감염에 대해 sesquiterpene lactone 계열의 천연물인 estafiatin의 항염증 효과를 규명한 것이다. Estafiatin은 감염된 대식세포에서 NLRP3 inflammasome 활성과 IL-1β 생성 및 성숙을 억제하였으며, 이는 폐조직 염증의 완화로 이어졌다. 특히 IL-1β 결핍 마우스에서는 estafiatin의 효과가 소실되어, 그 기전이 IL-1β 신호 억제에 기반함을 확인하였다. 본 연구는 estafiatin이 병원체 제거에는 영향을 미치지 않으면서 과도한 염증을 조절하는 host-directed therapy 후보 물질로서의 가능성을 제시한다.

알츠하이머병은 NADPH oxidase (Nox)의 활성화와 밀접하게 연관되어 있습니다. 우리는 새로운 oxdiazole 유도체인 CRB-2131이 강력하... 알츠하이머병은 NADPH oxidase (Nox)의 활성화와 밀접하게 연관되어 있습니다. 우리는 새로운 oxdiazole 유도체인 CRB-2131이 강력하게 Nox를 억제한다는 것을 규명하였습니다. CRB-2131은 신경세포와 microglia 세포에서 활성산소종(ROS) 생성을 억제하고, microglia 활성화를 감소시킨다. AD모델인 5XFAD 쥐에 대해 3.5개월(예방적 투여)과 6개월(치료적 투여)부터 10주간 경구 투여한 결과, hippocampal 내 superoxide의 양, lipid oxidation, Tau phosphorylation, 신경염증이 감소하였다. 예방적 및 치료적 CRB-2131 투여는 novel object recognition (NOR), Y-maze, Morrison water maze test에서 손상된 인지기능을 회복시켰으며, mature neuron의 수를 증가시키고, 세포사멸로 인한 mature neuron을 감소시키며, immature neuron의 수를 증진시키는 효과를 보였다. 특히, PET/CT 영상은 CRB-2131이 신경재생을 촉진시킨다는 것을 확인시켜주었다. 이런 모든 결과는 CRB-2131가 brain oxidation, tauopathy 및 신경염증을 억제하여 mature neuron의 사멸을 방지하고, neuron 재생을 촉진하며, 궁극적으로 뇌의 회복력을 높이고 인지기능을 보호하는 역할을 한다.

지질나노입자는 핵산을 전달할 수 있는 대표적인 약물전달 플랫폼이다. 이 플랫폼의 치료 효능은 엔도좀 탈출 효율과 밀접한 관련이 ... 지질나노입자는 핵산을 전달할 수 있는 대표적인 약물전달 플랫폼이다. 이 플랫폼의 치료 효능은 엔도좀 탈출 효율과 밀접한 관련이 있는데, 이를 조직 또는 생체 수준에서 평가하는 방법이 부재했다. 초소형 산화철 나노입자가 지질나노입자 안에 담지된 경우와 엔도좀 탈출을 한 경우의 자기공명 특성이 다름을 활용하여 자기공명영상을 통해 지질나노입자의 엔도좀 탈출 효율을 측정하는 방법을 개발하였다. 또한, 산화철 나노입자는 균일하고 안정하며 재현성 있게 합성 가능한 데다가 엔도좀 탈출 효율을 증가시킬 수 있어 서로 다른 지질나노입자의 엔도좀 탈출 효율을 쉽게 비교할 수 있다. 이 방법은 투과전자현미경으로 촬영한 세포 사진을 통해 입증되었으며, 동일한 지질나노입자를 이용해 전달한 RNA와 단백질의 형광 이미지와 비교 검증되었다. 조직 및 생체 수준에서도 적용 가능한 이 방법은 생체 수준의 엔도좀 탈출 효율에 대한 이해를 도모하여 지질나노입자 기반 약물 개발에 기여할 것으로 기대한다.