작성자 : 서울대학교 약학대학, 이윤희

비만은 단순한 체중 증가에 그치지 않습니다. 그 이면에는 만성 염증과 인슐린 저항성이 복합적으로 얽혀 있으며, 이는 제2형 당뇨병과 같은 대사질환의 주요 원인이 됩니다. 이러한 염증 반응의 중심에는 지방조직 대식세포(adipose tissue macrophages, ATMs)가 있습니다. 하지만 이들 면역세포가 비만 환경에 어떻게 반응하고, 어떤 신호에 의해 염증 유발 성향으로 극화되는지는 여전히 명확히 밝혀지지 않았습니다.
 
최근 저희 연구실은 이 퍼즐의 중요한 조각을 찾아냈습니다. 대식세포 내 미토파지(미토콘드리아를 선택적으로 제거하는 자가포식 과정)가 이들의 대사 조절과 면역 극화(polarization)에 핵심적인 역할을 한다는 점에 주목했으며, 특히 미토파지 수용체 BNIP3가 지방조직 내 염증 조절에서 어떤 역할을 하는지를 규명했습니다.
고지방 식이를 통해 유도된 비만 마우스 모델에서, 지방조직 대식세포의 BNIP3 의존적 미토파지 활성이 유의하게 증가했으며, 이는 저산소 환경에 반응하는 전사인자 HIF1A에 의해 조절됨을 확인했습니다. 이를 바탕으로 대식세포 특이적으로 BNIP3 유전자가 결핍된 마우스를 구축하였고, global transcriptomics (RNA-seq), 공공 single-cell RNA-seq 데이터 분석, 그리고 대사표현형 분석을 종합적으로 수행한 결과, BNIP3가 결핍된 대식세포는 지방조직 내 염증을 현저히 감소시키고, 인슐린 감수성과 혈당 조절 능력을 개선함을 확인하였습니다.

또한, 저산소 조건에서 HIF1A-BNIP3 경로는 대식세포 내 해당작용(glycolysis) 을 증가시키며, 친염증성 극화 (pro-inflammatory polarization)를 유도하는 것으로 나타났습니다. LPS 자극에 따른 염증 반응 또한 BNIP3의 존재 여부에 따라 뚜렷한 차이를 보였습니다.
이 연구는 BNIP3을 중심으로 한 ‘미토파지–대사 리모델링–염증 반응’ 축을 새롭게 정의하며, 비만 관련 염증과 대사질환을 조절할 수 있는 새로운 치료 표적으로 BNIP3의 가능성을 제시합니다. 단순히 대식세포의 면역 기능에 국한되지 않고, 세포 내 에너지 대사 경로의 변화가 전신 대사 건강에 어떻게 영향을 미치는지를 보여주는 사례라는 점에서, 이 연구는 중요한 학술적·의료적 의의를 지닙니다.

향후 BNIP3을 조절하는 분자 기반 치료 전략이 개발된다면, 비만과 관련된 염증성 대사질환을 근본적으로 제어할 수 있는 새로운 접근의 길이 열릴 것으로 기대됩니다. 이번 연구는 면역세포 대사 조절이라는 흥미로운 접점에서 비만의 병태생리학을 새롭게 조망할 수 있는 과학적 기반을 제공하였다는 점에서 주목할 만합니다.

이번 연구는 BNIP3가 대식세포 내 미토파지를 조절하는 것을 넘어서, 비만 환경에서의 면역 대사 reprogramming을 통한 염증 반응 조절에 핵심적인 역할을 한다는 점을 보여주었습니다. 향후 연구에서는 BNIP3가 지질 축적 대식세포(lipid-laden macrophages)에서 지질대사에서의 기능, 그리고 지질 대사와 염증 사이의 교차점에서 어떤 신호전달 네트워크를 형성하는지에 대한 정밀한 기전 규명이 필요합니다. 특히 BNIP3가 미토파지 외에도 세포 내 다른 스트레스 반응 경로에 어떻게 관여하는지 규명한다면, 대식세포의 대사적·면역적 활성 상태를 전환시키는 새로운 분자 타깃으로서의 가능성이 더욱 부각될 것입니다.

이러한 후속 연구는 BNIP3 신호전달체계의 세분화와 이를 기반으로 한 면역세포 중심의 대사 염증(metaflammation) 제어 전략으로 확장될 수 있습니다. 궁극적으로는 BNIP3을 조절하는 기전을 활용해 비만, 지방간, 제2형 당뇨병 등 염증성 대사질환을 근본적으로 제어할 수 있는 차세대 면역대사 기반 치료제 개발로 이어질 수 있을 것입니다. BNIP3을 중심으로 면역세포의 대사 리모델링과 기능적 극화를 조절하는 접근은 기존의 항염증 치료와는 차별화된 정밀 면역대사치료 전략으로서 높은 잠재력을 가집니다.

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<사사 표기 방법 예시>
(국문) “본 연구에서 생산된 데이터는 국가 바이오 데이터 스테이션(K-BDS, https://kbds.re.kr)에 KAP240942 번호로 등록되었습니다.”
(영문) “This data from this study is available under the accession number KAP240942 at the Korea BioData Station(K-BDS, https://kbds.re.kr)”

K-BDS 인용 시
Lee B, Hwang S, Kim PG, Ko G, Jang K, Kim S, Kim JH, Jeon J, Kim H, Jung J, Yoon BH, Byeon I, Jang I, Song W, Choi J, Kim SY. Introduction of the Korea BioData Station (K-BDS) for sharing biological data. Genomics Inform. 2023 Mar;21(1):e12. doi: 10.5808/gi.22073. Epub 2023 Mar 31. PMID: 37037470; PMCID: PMC10085736.

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BNIP3-mediated mitophagy in macrophages regulates obesity-induced adipose tissue metaflammation, Sangseob Kim ,Cheoljun Choi ,Yeonho Son ,Junhyuck Lee ,Sungug Joo &Yun-Hee Lee 

#비만 #지방조직대식세포 #BNIP3

작성자 : 서울대학교 약학대학 이윤희