DGIST(총장 이건우) 뇌과학과 유성운 교수 연구팀이 만성 스트레스 상황에서 뇌 속 신경줄기세포의 사멸을 막아내는 ‘p53’ 유전자의 역설적인 보호 메커니즘을 세계 최초로 규명했다. 

만성 스트레스는 우울증, 불안 장애 같은 정신 질환은 물론 퇴행성 뇌 질환의 위험을 높이는 주요 원인이다. 유성운 교수 연구팀은 앞선 연구를 통해 만성 스트레스가 학습과 기억을 담당하는 해마의 신경줄기세포에 스스로를 파괴하는 ‘자가포식 세포 사멸’을 유도한다는 사실을 세계 최초로 보고한 바 있다. 이번 연구에서는 이 죽음의 과정을 제어하는 핵심 브레이크가 바로 p53 유전자임을 새롭게 밝혀냈다.

p53은 본래 손상된 세포를 제거해 암 발생을 억제하는 대표적인 ‘죽음의 유전자(세포 사멸 유전자)’로 알려져 있다. 그러나 연구팀의 확인 결과, 성체 해마신경줄기세포에서는 p53이 오히려 자가포식 개시 복합체의 작용을 억제해 신경줄기세포의 죽음을 막는 ‘생존 인자’로 작용하는 역설적인 역할을 수행했다.

실험을 통해 신경줄기세포에서만 p53을 제거한 쥐를 관찰한 결과, 쥐는 만성 스트레스에 극도로 취약해져 신경줄기세포가 빠르게 죽고, 기억 장애와 우울·불안 행동이 훨씬 심각하게 나타났다. 스트레스 호르몬에 노출된 신경줄기세포 내부에서는 자가포식의 핵심 단백질인 ‘LC3’가 방어 인자인 p53과 결합해 p53 자체를 분해해 버렸고, 방어막이 사라진 세포는 결국 과도한 자가포식으로 사멸에 이르렀다.

반대로, p53을 활성화하는 기존 항암 약물인 ‘RITA’를 저용량 투여하자 약물이 LC3와 p53의 결합을 방해하여 스트레스 상황에서도 p53 분해를 성공적으로 막아냈다. 이 약물을 투여받은 쥐는 만성 스트레스 환경에서도 신경줄기세포 사멸이 억제되었으며, 인지 기능 저하와 우울·불안 행동까지 예방됐다. 이 발견은 새로운 항우울제 개발의 핵심 단서로 인정받아 RITA의 항우울 효능에 대한 국내 및 미국 특허 등록까지 완료됐다.

DGIST 뇌과학과 유성운 교수는 “죽음을 촉진하는 것으로 알려진 p53이 해마신경줄기세포에서는 반대로 스트레스로부터 세포를 살리는 방어막 역할을 한다는 점을 처음 입증했다”며, “p53 분해를 억제하는 전략은 기존 항우울제와는 전혀 다른 새로운 개념의 정신 질환 치료제 개발로 이어질 수 있다”고 밝혔다.

한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 뇌과학선도융합기술개발과제사업의 지원을 받아 수행됐다. 공동 제1저자로 DGIST 뇌과학과 정성희 박사와 정현정 박사가 참여한 연구결과는 스트레스성 뇌 질환 치료의 새로운 방향을 제시한 획기적인 발견으로 인정받아, 자가포식 분야 세계 최고 권위 학술지 ‘Autophagy’에 게재됐다.

연 구 결 과 개 요

TRP53/p53 protects adult hippocampal neural stem cells from psychological stress by preventing autophagic cell death
Seonghee Jung*, Hyeonjeong Jeong*, Seongwon Choe, Jieun Choi, Kyung Min Chung, Joo Yeon Kim, Eunsoo Lee, Han-Woong Lee, Youngtae Jeong, Eun-Kyoung Kim, Woon Sun, and Seong-Woon Yu
*공동제1저자
(Autophagy, on-line published on 05.18, 2026 https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2676073)

연구 배경 및 목적
성인 뇌의 해마에서는 평생 새로운 신경세포가 만들어지는 성체 해마신경발생(adult hippocampal neurogenesis)이 일어난다. 이 과정은 기억력, 학습능력, 감정 조절 등 다양한 인지 기능 유지에 필수적이다. 그러나 정신적 스트레스(psychological stress)는 이러한 신경발생을 저해하고, 결국 인지 기능 저하와 우울·불안 같은 정신질환을 유발하는 주요 요인으로 알려져 있다.
기존 연구에서는 스트레스가 성체 해마신경줄기세포(adult hippocampal neural stem cells)의 수를 감소시킨다는 현상은 관찰되었지만, 그 세포학적 메커니즘은 명확히 규명되지 않았다. 연구팀은 이전 연구에서 만성 스트레스나 스트레스 호르몬 코르티코스테론(corticosterone, CORT)이 해마신경줄기세포에 자가포식 세포사멸(autophagic cell death)을 유도한다는 사실을 세계 최초로 보고하였다. 이는 스트레스가 단순히 세포 증식을 억제하는 것이 아니라, 세포 내부의 자가포식 경로를 통해 신경줄기세포를 직접 사멸시킨다는 새로운 관점을 제시한 것이다.
하지만 이러한 자가포식 세포사멸을 조절하는 분자적 기전은 아직 밝혀지지 않았다. 특히, 종양억제 유전자 TRP53/p53은 해마신경줄기세포에서 풍부하게 발현되지만, 스트레스 상황에서 어떤 역할을 하는지는 알려져 있지 않았다. 본 연구는 바로 이 점에 착안하여, p53이 스트레스 환경에서 해마신경줄기세포의 생존을 어떻게 조절하는지를 규명하고자 수행되었다.

주요 연구결과
연구팀은 p53이 기존에 알려진 세포사멸 유도 인자(pro-apoptotic factor)가 아니라, 오히려 스트레스 상황에서 신경줄기세포를 보호하는 생존 인자(survival factor)로 작용한다는 사실을 발견했다.
먼저, 신경줄기세포에서 p53을 선택적으로 제거한 조건부 결손 마우스 모델을 이용한 결과, 만성 억제 스트레스(chronic restraint stress, CRS)에 노출된 동물은 대조군보다 훨씬 심한 기억력 저하와 불안·우울 행동을 보였다. 이는 p53 결손이 스트레스에 대한 뇌의 저항력을 약화시킨다는 것을 의미한다.
기전적으로는 스트레스 호르몬 CORT가 오토파지 핵심 단백질인 MAP1LC3/LC3를 통해 p53을 자가포식 경로로 분해시키는 현상이 확인되었다. LC3는 p53에 결합하여 p53 단백질을 오토파고좀으로 끌어들여 분해함으로써, 세포 내 p53 수준을 급격히 낮추고 자가포식 세포사멸을 촉진한다. 반대로, p53을 과발현하거나 LC3 결합이 불가능한 변이체를 도입하면 자가포식 세포사멸이 억제되고, 해마신경줄기세포의 생존이 유지되었다.
또한, p53을 활성화하는 소분자 화합물 RITA를 투여했을 때 LC3와 p53의 결합이 차단되어 p53이 안정화되었고, 신경줄기세포가 스트레스에 의한 자가포식 세포사멸로부터 보호되었다. RITA 처리 마우스는 CRS 상황에서도 인지 기능 저하와 우울 행동이 현저히 감소하였다. 이는 p53 안정화가 스트레스성 뇌손상을 예방할 수 있음을 실험적으로 입증한 결과이다.

연구의 의의
이번 연구는 p53의 역할에 대한 기존 생물학적 통념을 뒤집는 역설적 발견(paradoxical discovery)이다. 일반적으로 p53은 손상된 세포를 제거하여 암을 억제하는 ‘세포사멸 유전자’로 알려져 있지만, 본 연구는 성체 해마신경줄기세포에서는 오히려 스트레스에 의한 자가포식 세포사멸을 억제하는 생존 인자로 작용한다는 점을 처음으로 증명했다.
이 결과는 스트레스가 뇌세포를 손상시키는 핵심 메커니즘을 분자 수준에서 규명함으로써, 스트레스성 우울증이나 인지 장애 등 다양한 정신질환의 근본적 치료 전략을 제시한다. 특히, p53을 안정화시키는 약물(RITA 등)을 활용하면 기존 항우울제와 달리 신경전달물질 조절이 아닌 세포 보호 기반의 치료제 개발이 가능하다는 점에서 임상적 가치가 크다.
결국 이번 연구는 p53의 역설적인 새로운 생리적 기능을 규명함으로써, 스트레스성 뇌질환의 예방과 치료를 위한 신개념 항우울제 개발의 분자적 기반을 마련한 성과라 할 수 있다.
※ Autophagy: JCR Impact Factor 14.3 (2024)

연 구 결 과 문 답

이번 성과 무엇이 다른가
기존 연구에서는 만성 스트레스가 뇌 속 신경줄기세포의 발생을 줄이고, 결국 학습과 기억 능력을 떨어뜨린다는 현상만 알려져 있었습니다. 하지만 그 과정에서 어떤 세포 수준의 메커니즘이 작동하는지는 명확히 규명되지 않았습니다. 우리 연구팀은 먼저 스트레스가 단순히 세포 증식을 억제하는 것이 아니라, 신경줄기세포에 ‘자가포식 세포사멸(autophagic cell death, ACD)’을 유도한다는 사실을 세계 최초로 밝혀냈습니다. 이는 스트레스가 뇌세포를 직접적으로 죽음으로 몰아넣는다는 새로운 관점을 제시한 중요한 발견이었습니다.
이번 성과는 여기서 한 걸음 더 나아가, 그동안 ‘세포사멸 유전자’로만 알려져 있던 p53이 만성 스트레스 상황에서는 오히려 신경줄기세포를 지키는 최후의 보호 인자로 작동한다는 점을 메커니즘적으로 증명했다는 데 큰 의미가 있습니다. 즉, 스트레스 호르몬에 의해 활성화된 오토파지 경로가 LC3 단백질을 통해 p53을 강제로 분해해 버리면, 신경줄기세포는 자가포식이 활발히 진행되어 결국 사멸하게 됩니다. 그러나 p53이 존재할 경우에는 오토파지 개시 복합체(ATG14-PIK3C3 complex)의 작용을 억제하여 세포 사멸을 막아내는 방어벽 역할을 합니다.
따라서 이번 연구는 p53이 다른 세포에서는 죽음을 촉진하는 유전자이지만, 성체 해마 신경줄기세포에서는 반대로 생존을 지키는 인자로 작용한다는 역설적이고도 혁신적인 역할을 세계 최초로 규명한 것입니다. 이는 스트레스성 뇌질환의 발병 원리를 이해하는 데 새로운 지평을 열었을 뿐 아니라, p53을 안정화하거나 분해를 억제하는 전략이 기존 항우울제와는 전혀 다른 방식의 신개념 치료제 개발로 이어질 수 있다는 가능성을 제시한 성과입니다.

어디에 쓸 수 있나
이번 연구 성과는 스트레스로 인해 촉진되는 불안증, 우울증, 인지 기능 감퇴 등 다양한 정신질환의 치료 방안을 제시할 수 있다는 점에서 큰 의미가 있습니다. 기존에는 스트레스가 뇌세포를 손상시킨다는 사실은 알려져 있었지만, 이를 직접적으로 막아낼 수 있는 구체적인 치료 전략은 부족했습니다. 이번 연구에서는 스트레스가 해마 신경줄기세포를 파괴하는 핵심 메커니즘을 규명했을 뿐만 아니라, 이를 저용량의 약물(RITA)로 효과적으로 차단할 수 있다는 가능성을 보여주었습니다.
즉, 기존 항우울제나 항불안제는 주로 신경전달물질의 균형을 맞추는 방식으로 증상을 완화하는 데 초점이 맞춰져 있었지만, 이번 연구는 스트레스가 뇌세포 자체를 사멸시키는 과정을 근본적으로 차단하는 새로운 접근법을 제시합니다. 따라서 이번 성과는 기존 치료제들이 막지 못했던 뇌손상을 예방하고, 스트레스성 뇌질환의 발병 자체를 억제하는 예방적 치료제 개발로 이어질 수 있습니다. 이는 우울증, 불안장애뿐 아니라 스트레스와 관련된 퇴행성 뇌질환까지 폭넓게 적용될 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

실용화까지 필요한 시간과 과제는
이번 연구에서 사용된 RITA라는 물질은 이미 항암 치료제 후보로서 유효성 검증을 거치던 약물이기 때문에, 안전성에 대한 데이터가 상당 부분 확보되어 있습니다. 특히 항암 치료에서는 비교적 고용량이 필요했지만, 이번 연구에서는 그보다 훨씬 적은 초저용량만으로도 뇌 보호 효과가 탁월하게 나타났습니다. 이는 부작용 위험을 크게 줄일 수 있다는 점에서 임상 적용 가능성을 높여줍니다.
다만 실용화까지는 몇 가지 과제가 남아 있습니다. 첫째, 동물 모델에서 확인된 효과를 사람에게서도 동일하게 입증해야 하며, 이를 위해 임상시험을 단계적으로 진행해야 합니다. 둘째, RITA가 뇌에 도달하는 약동학적 특성과 장기 투여 시 안전성을 면밀히 검증할 필요가 있습니다. 셋째, 다양한 스트레스성 뇌질환 환자군에서 실제로 치료 효과가 나타나는지를 확인하는 임상적 근거가 추가되어야 합니다.
그럼에도 불구하고, 이미 안전성 데이터가 존재하고 초저용량으로도 효과가 입증된 만큼, 기존 신약 개발 과정에 비해 훨씬 빠른 속도로 임상 적용이 가능할 것으로 기대됩니다. 따라서 이번 연구는 안전하면서도 새로운 기전으로 작용하는 차세대 항우울제 및 퇴행성 뇌질환 치료제 개발의 중요한 출발점이 될 수 있습니다.

연구를 시작한 계기는
만성 스트레스가 기억력 감퇴와 우울증을 유발한다는 사실은 오래전부터 잘 알려져 있었지만, 그 이면에서 실제로 어떤 세포학적 메커니즘이 작동하는지는 여전히 베일에 싸여 있었습니다. 단순히 신경전달물질의 불균형이나 뇌세포 발생 감소라는 현상만 관찰되었을 뿐, 스트레스가 뇌세포를 어떻게 직접적으로 손상시키는지에 대한 구체적인 설명은 부족했습니다.
우리 연구팀은 선행 연구를 통해 만성 스트레스가 학습과 기억을 담당하는 해마의 신경줄기세포를 자가포식(오토파지) 현상을 통해 사멸시킨다는 점을 세계 최초로 확인했습니다. 이는 스트레스가 뇌세포를 죽음으로 몰아넣는다는 새로운 관점을 제시한 중요한 발견이었습니다. 이후 우리는 이 자가포식 세포사멸을 제어하는 핵심 분자가 무엇인지 추적하는 과정에서, 기존에는 ‘세포사멸 유전자’로만 알려져 있던 p53 유전자에 주목하게 되었습니다.
즉, 연구의 출발점은 “스트레스가 뇌세포를 죽이는 구체적인 기전은 무엇인가”라는 질문이었고, 이를 밝히는 과정에서 죽음의 유전자 p53이 예상과 달리 세포를 보호하는 역할을 한다는 놀라운 사실을 발견하게 된 것입니다. 이러한 문제의식과 호기심이 이번 연구를 시작하게 된 가장 큰 계기였습니다.

어떤 의미가 있는가
이번 연구는 생물학적 고정관념을 깨뜨리고, 동시에 ‘신약 재창출(drug repositioning)’을 통한 치료 가능성을 제시했다는 점에서 큰 의미를 갖습니다. 그동안 p53은 손상된 세포에서 세포사멸을 촉진하는 유전자로만 알려져 있었지만, 우리는 뇌 신경줄기세포에서는 오히려 생존을 책임지는 인자로 작용한다는 새로운 기전을 밝혀냈습니다. 이는 기존 학문적 패러다임을 뒤집는 발견입니다.
특히, 항암제 후보 물질로 개발되던 RITA를 초저용량으로 활용해 뇌 보호 효과를 증명해 냄으로써, 임상 진입 기간과 비용을 획기적으로 단축할 수 있는 ‘신약 재창출’의 성공적인 모델을 제시했습니다. 이미 안전성 데이터가 존재하는 약물을 새로운 적응증에 적용할 수 있다는 점에서, 실용화 가능성이 매우 높습니다.
사회적으로도 이번 성과는 큰 의미를 가집니다. 기존 우울증 치료제는 주로 신경전달물질을 조절해 증상을 완화하는 데 초점이 맞춰져 있었지만, 이번 연구는 스트레스로부터 뇌세포 자체를 근본적으로 지켜내는 새로운 치료 전략을 제시했습니다. 이는 단순히 증상 완화에 그치지 않고, 스트레스성 뇌질환의 발병 자체를 예방할 수 있는 혁신적인 치료 대안을 마련했다는 점에서 학문적·사회적 파급력이 크다고 할 수 있습니다.

꼭 이루고 싶은 목표는
이번 연구에서 밝혀낸 p53의 역설적인 보호 기전과 마찬가지로, 자가포식 세포사멸도 매우 흥미로운 역설적 현상입니다. 일반적으로 자가포식은 세포 내 불필요한 단백질과 손상된 소기관을 제거하여 세포 항상성을 유지하고 생존을 돕는 중요한 과정으로 알려져 있습니다. 그러나 스트레스 상황에서는 자가포식 과정이 오히려 세포를 죽음으로 몰아넣어 세포사멸을 유도한다는 점이 이번 연구에서 다시 한번 확인되었습니다.
이처럼 동일한 ‘오토파지’라는 현상이 어떤 조건에서는 세포를 보호하고, 또 다른 조건에서는 세포를 파괴하는 이중적 역할을 한다는 사실은 매우 근본적인 질문으로 이어집니다. 즉, 세포 보호 오토파지와 세포 사멸 오토파지가 어떻게 구분되고, 어떤 분자적 신호와 조절 인자에 의해 방향이 달라지는가를 규명하는 것이 앞으로의 핵심 목표입니다.
궁극적으로 우리 연구팀은 이러한 차이를 명확히 밝혀내어, 스트레스성 뇌질환뿐 아니라 다양한 신경퇴행성 질환에서 오토파지의 양면성을 치료적으로 활용할 수 있는 기반을 마련하고자 합니다. 세포 보호 오토파지를 강화하고, 세포 사멸 오토파지를 억제하는 정밀한 조절 전략을 개발한다면, 이는 우울증·불안장애·치매 등 다양한 뇌질환의 새로운 치료 기술로 이어질 수 있습니다. 다시 말해, 향후 목표는 오토파지의 ‘양날의 검’ 같은 성격을 과학적으로 해부하고, 이를 인류의 건강 증진을 위한 혁신적 치료법으로 응용하는 데 있습니다.

[그림 1] 만성 스트레스에 의한 해마신경줄기세포의 자가포식 세포사멸과 RITA의 보호 효과
(그림설명) 성체 해마신경줄기세포에서 p53은 자가포식을 시작하는 ATG14-PIK3C3 복합체와 결합하여 과도한 자가포식 활성화을 억제한다. 그러나, 만성 스트레스 환경에서는 p53이 LC3와 결합하면서 자가포식 경로를 통해 강제로 분해된다. 이로 인해 p53의 억제에서 벗어난 ATG4-PIK3C3 복합체가 자가포식을 과활성화시켜 해마신경줄기세포의 자가포식 세포사멸을 유도한다. 이때 소량의 RITA를 투여하면 p53과 LC3의 상호작용이 차단되어  스트레스 상황에서도 p53의 분해가 억제된다. 안정화된 p53은 자가포식 개시 복합체를 지속적으로 억제함으로써 세포 사멸을 방지한다. 결과적으로 RITA가 주입된 동물 모델은 만성 스트레스 노출 시에도 해마신경줄기세포가 보호되며, 인지 기능 저하 및 우울 행동이 효과적으로 예방된다. [사진=DGIST]