- 뇌 영상 빅데이터 분석 통한 뇌 질환 진단 새 기준 제시

국내 연구진이 인간 대뇌피질의 방향성 신호 흐름의 위계를 규명해 뇌 영역 간 단순 연결 상태만 확인하던 기존 한계를 넘어, 신호의 출발지와 도착지를 비침습적으로 추적할 수 있게 됐다. 개발된 기술은 오픈 소스로 공개돼 전 세계 뇌 영상 빅데이터에 적용 가능하다.

한국연구재단(이사장 홍원화)은 성균관대학교 글로벌바이오메디컬공학과(IBS 뇌과학이미징연구단) 홍석준·우충완 교수 공동 연구팀이 서로 다른 유효연결성* 알고리즘을 결합하는 새로운 방법론(iEC)을 개발해, 인간 대뇌피질 전반의 방향성 신호 흐름 위계와 역동성을 규명했다고 밝혔다.
* 유효연결성(Effective Connectivity): 뇌 영상 데이터를 바탕으로 한 뇌 영역 간의 단순한 동시 활성화 관계를 넘어, 한 영역이 다른 영역에 미치는 인과적인 영향과 신호의 흐름 방향을 추론하는 분석 방식.

이번 연구성과는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 핵심연구, 신진연구, 기초연구실 지원사업 등의 지원으로 수행됐으며, 신경과학 분야 국제학술지 ‘네이처 뉴로사이언스(Nature Neuroscience)’에 9월 1일 온라인 게재되었다

인간의 뇌는 외부의 감각 정보를 상위 영역으로 보내는 상향식 흐름과 과거의 경험·기억을 바탕으로 예측 신호를 하위 영역으로 보내는 하향식 흐름이 교차하는 정교한 ‘위계 구조’를 가진다. 지금까지의 뇌 영상(fMRI) 연구는 두 영역의 동시에 활성화되는 패턴만 보여주는 ‘기능적 연결성' 분석에 의존해, 신호가‘어디서 어디로 흐르는지 이동 방향을 알 수 있는 유효연결성 연구는 상대적으로 덜 주목을 받아왔다. 또한, 기존에 존재하던 유효연결성 방법론은 수학적 가정에 따라 상이한 결과를 만드는 문제가 많았다.

연구팀은 베이지안 최적화* 기법을 통해 기존 알고리즘 9종의 장점만을 결합한 ‘통합 유효연결성(iEC)’ 기술을 개발했다. 이 기술은 원숭이의 실제 신경 데이터와 컴퓨터 시뮬레이션 검증을 통해 기존 최고 성능의 단일 알고리즘보다 높은 정확도를 입증했다. 검증된 iEC 기술을 사람의 뇌 영상 데이터에 적용한 결과, 대뇌피질 전체의 '신호 흐름 지도'를 최초로 복원했다. 분석 결과 ▲감각처리 영역이 최하위, ▲복잡한 정보를 통합하는 영역이 중간층, ▲신체 내부상태와 감정을 조절하는 부변연계가 최상층으로 이어지는 피라미드 형태의 흐름이 확인되었다.
* 베이지안 최적화(Bayesian Optimization): 미지의 함수를 최대·최소화하는 최적 입력값을 효율적으로 찾는 수학 알고리즘.

나아가 연구팀은 이 위계 구조가 고정되지 않고 뇌 상태에 따라 변한다는 사실을 입증했다. ‘영화 감상' 중에는 외부 감각 신호가 강해지며 위계 구조가 평탄해진 반면, ‘만성 통증' 상태에서는 부변연계의 하향식 통제력이 강화되며 구조가 더 가팔라졌다.

홍석준 교수는 “이번 연구는 살아있는 사람의 뇌에서 근본적인 정보 처리 방식을 직접 확인하는 길을 연 것”이라며, “신호 흐름 왜곡이라는 지표를 통해 조현병, 우울증, 만성 통증 등 뇌 질환의 진단과 맞춤형 치료법 개발에 크게 기여할 것으로 기대된다”고 밝혔다.

* 논문명: State-dependent signal flow hierarchy in the human cerebral cortex
* 저자: 홍석준 교수(교신저자/성균관대학교), 우충완 교수(교신저자/성균관대학교), 오영현 박사(제1저자/성균관대학교), 안예진, 이재중, Takuya Ito, Sean Froudist-Walsh, Casey Paquola, Michael Milham, R. Nathan Spreng, Daniel Margulies, Boris Bernhardt

주요내용 설명

1. 연구의 필요성
대뇌피질 위계와 방향성 신호 흐름의 중요성: 인간의 인지 기능은 분산된 뇌 네트워크 전반에 걸친 신경 정보의 역동적 흐름(Dynamic flow)을 통해 발현됩니다. 이 정보 흐름의 가장 근본적인 구조는 감각 영역에서 상위 연합 영역으로 이어지는 상향식(Feedforward) 신호와 그 반대의 예측/맥락 신호의 하향식(Feedback) 흐름이 교차하는 '대뇌 위계(Cortical hierarchy)'입니다. 따라서 뇌 조직화의 원리를 규명하기 위해서는 신호가 '어디서 어디로 흐르는지' 방향성을 파악하는 것이 필수적입니다.

기존 뇌 영상 연구의 한계 (방향성 부재 및 알고리즘 난립): 현재 뇌 영상(fMRI) 네트워크 연구의 주류인 '기능적 연결성(FC)'은 두 뇌 영역 간의 동시 변동성(상관관계)만 보여줄 뿐 방향 정보를 담지 못합니다. 이를 극복하고자 신호의 인과관계를 추론하는 '유효연결성(EC)' 기법들이 다수 제안되었으나, 다음의 세 가지 현실적 한계에 직면해 있었습니다. 첫째, 수많은 알고리즘이 난립하여 연구자 간 표준 합의가 부재했습니다. 둘째, 대뇌피질 전체(100개 이상의 노드)를 아우르는 복잡한 전뇌 네트워크에 적용하기 어려웠습니다. 셋째, 주로 인공적으로 생성된 데이터로만 검증되어 생체 내 신경생물학적 타당성이 입증되지 않았습니다.

새로운 통합적 접근법의 필요성: 따라서 기존의 파편화된 유효연결성 기법들을 통합하여 정확도를 높이고, 실제 신경해부학적 데이터에 기반해 철저히 검증된 '전뇌 수준의 방향성 신호 흐름 지도'를 구축할 새로운 프레임워크가 절실히 요구되는 상황이었습니다.

2. 연구내용
통합 유효연결성(iEC) 프레임워크 개발 및 다중 교차 검증: 연구팀은 기존 유효연결성 알고리즘 9종을 동역학계(Dynamical systems)와 확률그래프모형(Graphical models) 두 범주로 분류하고, 각 기법의 장점만을 베이지안 최적화 기법으로 결합하는 ‘통합 유효연결성(iEC)’을 개발했습니다. 이후 세 단계의 철저한 생물학적 검증을 거쳤습니다. 특히 원숭이의 실제 신경경로추적 데이터(FLN)와 비교한 결과, iEC는 기존 최고 성능의 단일 알고리즘보다 유의미하게 향상된 방향성 복원 정확도를 보였습니다. 또한, 전뇌 동역학 시뮬레이션을 통해 iEC가 인간 fMRI의 시공간적 동역학 특성을 완벽히 재현해 냄을 입증했습니다.

인간 대뇌피질의 신호 흐름 위계 지도 최초 복원: 검증된 iEC를 인간 휴지기 fMRI에 적용한 결과, 하위 영역(감각·운동)은 주로 양(+)의 (일종의 흥분성 신경신호와 대응되는) 상향식 신호를 보내고, 상위 영역은 양과 음(-) (억제성 신호와 대응되는)의 신호가 섞인 하향식 신호를 보내는 생물학적 비대칭성을 발견했습니다. 이를 토대로 전뇌 위계 지도를 추정한 결과, 감각운동 영역(최하위) → 연합 영역 → 부변연계(최상위)로 이어지는 위계 구조가 드러났습니다. 이는 신경해부학자 마셀 메술람박사의 고전적 대뇌피질 모델 및 세포/수초 구축학적(cyto/myelo-architectonic) 특징과 일치하는 결과입니다.

뇌 상태(Brain states)에 따른 위계의 역동적 재편 규명: 이 위계가 고정된 것이 아니라 인지 상태에 따라 재편됨을 세계 최초로 확인했습니다. 외부 자극이 주어지는 '영화 감상' 시에는 1차 감각 영역의 상향식 신호 방출이 줄어들며 전체 피질 위계가 평탄해졌습니다(Flattened hierarchy). 반면 지속적 고통이 가해지는 '만성 통증' 상태에서는, 내측 감각과 항상성을 담당하는 부변연계(Paralimbic) 영역의 하향식 통제가 강화되며 위계가 더욱 가팔라지는(Steepened hierarchy) 현상을 수치적으로 확인했습니다.

3. 연구성과/기대효과
본 연구는 파편화된 유효연결성 분석법들을 하나로 아우르는 통합 프레임워크(iEC)를 선도적으로 개발하고, 이를 통해 살아있는 인간 뇌에서 대뇌피질의 정보 흐름 위계가 뇌의 상태에 따라 역동적으로 변화함을 생물학적 타당성을 갖춰 규명해 냈습니다.

뇌 영상 빅데이터 기반 계산신경과학 및 임상 연구 개발된 iEC 기법은 특정 실험 설계에 국한되지 않는 범용 분석 도구(오픈소스)로, 전 세계 뇌과학 연구진이 기구축한 방대한 fMRI 빅데이터에 즉시 적용 가능합니다. 이는 '방향성'을 고려한 차세대 전뇌 동역학 시뮬레이션(Whole-brain modeling)의 핵심 기반 기술로 응용될 수 있습니다.

뇌의 위계 구조가 상황에 따라 유연하게 변한다는 본 연구의 발견은 뇌과학 기초 연구에 새로운 지평을 엽니다. 단순히 어느 뇌 영역들이 함께 활성화되는지 관찰하던 기존의 한계를 넘어, '어떤 영역이 다른 영역의 활동에 얼마나 설명하는가'라는 정보의 방향성 정도를 전뇌 수준에서 추적할 수 있는 새로운 '기능적 좌표계'를 학계에 제공합니다. 이를 통해 수십 년간 사후 해부학적 데이터로만 추정해 온 대뇌피질의 정보 처리 원리(하위 영역의 상향식 감각 수용과 상위 영역의 하향식 예측 제어)를 살아있는 인간의 데이터로 직접 검증하고 탐구할 수 있게 되었습니다. 나아가 이 방향성 지도는 인과적 정보가 필수적인 차세대 '전뇌 컴퓨터 시뮬레이션'의 정확도를 획기적으로 높여, 인간의 복잡한 인지와 의식이 신경망에서 어떻게 창발하는지 그 근본 기전을 밝히는 강력한 이론적·실험적 토대가 될 것입니다. 이러한 기초과학적 이해의 도약은 장기적으로 조현병, 우울증, 만성 통증 등 뇌 질환을 '위계 네트워크의 왜곡' 관점에서 진단하는 임상 연구의 든든한 밑거름이 될 것으로 기대됩니다.

연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
뇌를 온전히 이해한다는 것은, 단순히 어느 영역이 활성화되었는지를 아는 것을 넘어 그 안에서 '정보가 어떻게 처리되고 흘러가는가'를 파악하는 것입니다. 이를 위해서는 반드시 신호의 '방향성'을 알아야만 했습니다. 기존에도 특정 국소 영역 내에서 방향성을 찾으려는 시도들은 있었지만, 뇌는 거대한 네트워크이기에 파편적인 이해만으로는 전체적인 뇌의 작동 원리를 설명할 수 없었습니다. 저는 나무가 아닌 숲을 보고 싶었습니다. 대뇌피질 전체를 아우르며 정보가 어디서 태동해 어디로 흘러가는지, 그 거대한 방향성의 조감도를 그려내겠다는 갈증이 이 연구의 출발점이 되었습니다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개
대뇌 수준의 방향성을 찾는 알고리즘들을 샅샅이 분석하는 것으로 시작했습니다. 당시 학계는 너무나 많은 알고리즘들이 매년 조금씩 형태만 바꾼 채 저마다의 우월성을 주장하며 난립하는, 그야말로 '혼돈의 상태'였습니다. 수많은 논문들의 수학적 뼈대를 역추적해 내려가자, 결국 모든 알고리즘의 근본 뿌리는 두 가지 수학적 특성(동역학계, 확률그래프모형)으로 귀결된다는 것을 깨달았습니다. 여기서 영감을 얻어 이들을 하나의 틀로 엮어내는 '통합 유효연결성(iEC)' 디자인을 수립했습니다. 나아가 학계의 또 다른 치명적 문제는 '검증의 부재'였습니다. 인공적인 가짜 데이터나 빈약한 간접 지표로 스스로를 정당화하는 관행을 깨기 위해, 가장 확실한 생물학적 지표인 '원숭이 뇌 신경경로추적(Tracer)' 데이터를 비롯한 3단계의 철저한 교차 검증 시스템을 연구 설계의 핵심으로 삼았습니다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
가장 큰 장벽은 이질적인 학문들의 융합이었습니다. 방대한 수학적 알고리즘들을 스스로 증명해가며 익히는 동시에, 사람과 원숭이라는 전혀 다른 종의 MRI 분석 파이프라인까지 구축해야 했습니다. 지금처럼 인공지능(LLM)이 코딩이나 수식을 친절하게 설명해 주던 시절도 아니었습니다. 거대한 빙벽 앞에 선 기분이었지만, '분할 정복(Divide and Conquer)'의 마음가짐으로 알고리즘들을 가장 밑바닥의 근본 원리부터 하나하나 해체하고 이해해 나갔습니다. 숱한 밤을 새우며 수학적 난제들과 씨름했고, 낯선 MRI 분석 기술은 연구실 동료들을 비롯해 국외 협업 연구진들과 치열하게 토론하고 도움을 주고받으며 마침내 극복해 낼 수 있었습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
인공지능(AI) 딥러닝을 썼다면 정확도는 더 높았을지도 모릅니다. 하지만 그것은 속을 알 수 없는 '블랙박스'일 뿐, 뇌가 왜 그렇게 작동하는지 이해할 수 없고 학계에 또 하나의 복잡한 알고리즘을 얹는 꼴밖에 되지 않습니다. 이번 성과의 가장 큰 차별점은 파편화된 기존의 지식들을 수학적 근본 원리에 기반해 '통합'하고, 해석 가능한 투명한 방법론을 제시했다는 데 있습니다. 가장 전율을 느꼈던 순간은, 오직 뇌 영상 신호와 수학적 알고리즘만으로 추정해 낸 이 방향성 지도가 수십 년간 해부학자와 생물학자들이 현미경(Cyto/myelo-architecture)으로 관찰해 온 대뇌 계층 구조의 증거들과 완벽하게 포개어졌을 때입니다. 차가운 수학적 신호가 따뜻한 생물학적 진실과 만나는 경이로운 순간이었습니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
본 연구는 뇌 기능을 해석하는 '새로운 좌표계'를 만든 기초 연구에 가깝지만, 임상 의학적 파급력은 매우 큽니다. 우울증, 자폐 스펙트럼 장애, 만성 통증과 같은 뇌 신경 질환들은 결국 '정보 흐름의 병목 현상이나 위계의 왜곡'에서 비롯됩니다. 본 연구의 방법론이 의료 현장에 실용화된다면, 환자들의 fMRI 데이터를 분석해 어느 뇌 영역의 신호 흐름이 막혀있는지를 시각적으로 보여주는 '정량적 진단 소프트웨어'로 활용될 수 있습니다. 이를 바탕으로 경두개자기자극(TMS) 등 뇌 자극 치료의 정확한 타깃을 설정하는 환자 맞춤형 치료의 길잡이가 될 것입니다. 이를 위해 향후 다양한 병원의 임상 데이터베이스와의 통합 검증이 필요합니다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
이번 연구는 방법론의 확실한 검증을 위해 '휴식 상태'와 '제한된 인지 상태'에 집중했습니다. 하지만 이는 시작에 불과합니다. 이제 이 강력한 도구를 바탕으로, 인간의 뇌에서 일어나는 다양하고 복잡한 인지 기능들의 근본 기작을 파헤치고 싶습니다. 다양한 임상 환자군에서 신호 흐름이 어떻게 망가지는지 추적하고, 대뇌피질을 넘어 뇌 심부 구조물(Subcortex)과의 상호작용까지 확장하여 연구할 계획입니다. 이를 통해 단순한 피질 지도를 넘어, 인간 뇌 전체의 정보 처리 위계를 포괄적이고 완벽하게 설명해 내는 '완전한 뇌 신호 흐름 모델'을 완성하는 것이 연구자로서의 궁극적인 목표입니다.