- 이화여대 최선 교수 공동연구팀, 간질환 치료제 개발을 위한 구조적 기반 제시

이화여자대학교(총장 이향숙) 약학대학 최선 교수 공동연구팀이 간암과 대사성 간질환에 관여하는 세포막 단백질 TM4SF5*의 독특한 3차원 이합체(dimer) 구조와 이합체 형성·안정화 메커니즘을 원자·분자 수준에서 규명하고 간질환 치료제 개발을 위한 구조적 기반을 제시했다.
* TM4SF5(transmembrane 4 L six family member 5) : 간암과 지방간염, 간섬유화 등에서 발현이 증가하며 암세포의 성장과 이동, 침윤, 대사 재편성 및 면역 회피에 관여하는 것으로 알려진 막단백질

TM4SF5는 간암세포의 대사와 성장 등 다양한 병리적 신호에 관여하지만, 막단백질의 특성상 분리·정제와 고해상도 구조 규명이 어려워 구조와 신호전달 메커니즘이 충분히 밝혀지지 않았다. 공동연구팀은 단백질 서열과 진화적 관계 분석, AI 기반 3차원 구조예측, 슈퍼컴퓨터를 활용한 분자동역학 시뮬레이션, 돌연변이 분석과 생화학 실험을 종합해 TM4SF5 두 분자가 세포막에서 이합체(dimer)를 형성하는 구조적 원리를 밝혔다. 아울러 아스파라긴에 당사슬이 붙는 N-당화(N-glycosylation)와 콜레스테롤 결합이 이합체의 안정성과 암 관련 신호전달에 핵심적으로 관여함을 규명했다.

이화여대 글로벌 AI 신약개발 연구센터 최선 교수팀과 서울대 이정원 교수팀, 중앙대 이윤지 교수팀이 공동으로 수행한 이번 연구는 다학제 분야 세계적 권위지 <저널 오브 어드밴스드 리서치(Journal of Advanced Research)>(IF 17.1)에 게재돼 학술적 우수성을 인정받았다.

연구팀은 서열과 진화적 관계 분석을 통해 TM4SF5가 전형적인 테트라스패닌(tetraspanin) 계열과 구별되며 진화적으로 CD20 유사 단백질군(CD20-like family)과 상대적으로 더 가까운 L6 계열에 속한다는 점을 확인했다. 특히 세포 바깥쪽의 큰 고리 구조는 다른 작은 4회 막관통 단백질과 구별되는 독특한 3차원 구조를 보였다. 이어 AI 기반 구조예측과 생체막 환경의 슈퍼컴퓨터 시뮬레이션을 통해 두 TM4SF5 분자가 특정 아미노산을 중심으로 안정적인 이합체를 형성하는 것으로 예측됐다. 해당 아미노산에 돌연변이를 도입한 실험에서 이합체 형성이 감소해, 계산으로 도출한 핵심 결합면과 이합체 형성 원리의 중요성을 검증했다.

또한 진화적으로 보존된 시스테인 C118과 C145가 아스파라긴(N138, N155)의 N-당화에 영향을 미치고, 콜레스테롤이 두 TM4SF5 분자의 결합면에 자리 잡으며 이합체 안정화에 기여하는 것으로 나타났다. 결합 부위를 변화시키자 단백질 사이 거리와 콜레스테롤 분포도 달라져, 이합체 형성과 N-당화, 보존된 시스테인 및 콜레스테롤 결합이 상호연결된 구조 안정화 네트워크를 이루는 것으로 분석됐다. 연구팀은 TM4SF5 이합체가 세포 안쪽에 FAK와 c-Src 등 암 관련 신호전달 단백질이 함께 결합할 수 있는 공간을 형성할 수 있다는 구조 모델도 제시했다. 이러한 구조적 정보는 향후 이합체 형성 및 관련 신호전달을 조절하는 항체 및 저분자 치료제의 구조 기반 설계에 활용될 것으로 기대된다.

이번 성과는 이정원 교수와 최선 교수 연구팀이 이어온 TM4SF5 공동연구의 연장선에 있다. 연구팀은 앞서 <Cell Metabolism>(IF 37.0)에 TM4SF5의 아르기닌 감지와 mTORC1·세포 대사 조절 메커니즘을 보고했으며, 이 연구는 KISTI 슈퍼컴퓨팅 활용 우수성과로 선정됐다. 이어 <Theranostics>(IF 14.9)에서는 TM4SF5와 c-Src의 직접 결합에 의한 간암세포 침윤과 악성화 촉진 메커니즘을, <Cancer Communications>(IF 28.4)에서는 TM4SF5가 미토콘드리아–리소좀 접촉 부위에서 콜레스테롤 이동과 암세포 미토콘드리아 대사 재편성을 조절하는 기전을 규명했다.

이번 연구는 그동안 축적해 온 TM4SF5의 생물학적 기능 연구를 토대로, AI 기반 3차원 구조예측, 슈퍼컴퓨터 시뮬레이션, 생화학 실험을 아우르는 융합연구를 통해 TM4SF5 이합체의 구조와 작동 메커니즘을 원자·분자 수준에서 구체화했다는 점에서 중요한 의의가 있다. 연구팀은 “TM4SF5를 치료 표적으로 활용하기 위한 구조적 기반을 한층 강화한 중요한 진전으로, 향후 간암과 대사성 간질환에서 TM4SF5 이합체 형성 및 관련 신호전달을 선택적으로 조절하는 항체 및 저분자 치료제의 구조 기반 설계에 중요한 토대를 제공할 것”이라고 밝혔다. 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 기초연구사업, 선도연구센터사업 및 바이오·의료기술개발사업의 지원을 받아 수행됐으며, 한국과학기술정보연구원(KISTI) 국가슈퍼컴퓨팅센터 R&D 혁신지원 프로그램을 통해 제공된 초고성능컴퓨팅 자원을 활용했다.