- 한국뇌연구원, 뇌 면역세포의 과잉 염증을 조절하는 새로운 치료 표적 규명
- 세포·동물·환자 혈액 분석에 이르는 다단계 검증을 통한 치료 신규 후보물질 발굴

한국뇌연구원(원장 이승복)은 치매 연구그룹 김형준 박사 연구팀이 퇴행성 뇌질환인 루게릭병(ALS)과 전측두엽치매(FTD)에서 성상교세포의 과도한 염증 반응을 조절해 신경세포를 보호하는 신규 치료 후보물질 ‘디하이드로코스투스 락톤(DHE)’의 효능을 규명했다고 밝혔다.

루게릭병과 전측두엽치매는 운동 기능 상실이나 인지·행동 장애를 유발하는 대표적 난치성 뇌질환으로, 병의 진행을 근본적으로 막을 수 있는 치료제는 없다. 그동안 대부분의 연구는 신경세포 자체를 직접 보호하는 데 초점을 맞춰왔으나, 최근에는 신경세포 주변에서 병적 염증을 일으켜 증상을 악화시키는 ‘성상교세포’를 직접 표적으로 하는 새로운 치료 전략의 필요성이 크게 제기되어 왔다.

한국뇌연구원 김형준 박사 연구팀은 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과할 수 있는 천연물 유래 화합물인 DHE에 주목했다. 연구 결과, DHE는 염증을 유도하는 ‘NF-κB’ 신호 경로는 억제하고 항산화 방어기전인 ‘NRF2’ 신호 경로는 활성화하여 성상교세포의 과도한 염증 반응을 효과적으로 감소시키는 것으로 확인됐다. 이로 인해 염증 인자 분비가 줄어들고, 신경세포 내 미토콘드리아 기능이 회복되는 등 신경 보호 효과가 나타났다.

연구팀은 세포, 동물, 환자 혈액 수준에 이르는 종합적인 전임상 검증을 수행했다. ALS 환자 유래 세포에서 비정상적으로 축적된 FUS 단백질이 현저히 감소했으며, ALS·FTD를 모사한 초파리 질환 모델에서는 운동 기능이 향상되고 생존 기간이 연장되는 결과를 얻었다. 또한, 실제 ALS 환자의 혈액 분석에서도 실험 결과와 일치하는 염증성 지표(케모카인)의 증가를 확인했으며, 이러한 염증 지표는 생쥐 성상교세포 질환 모델에 DHE 처리 시 유의미하게 감소하였다.

이번 연구는 성상교세포가 유도하는 신경염증을 루게릭병과 전측두엽치매의 새로운 치료 표적으로 제시하고, 다양한 전임상 모델에서 그 치료 가능성을 종합적으로 입증했다는 점에서 큰 의미가 있다.
교신저자인 한국뇌연구원 김형준 박사는 “성상교세포의 과도한 염증 반응이 질환 진행에 중요한 역할을 한다는 점을 확인했으며, 이를 조절하면 신경세포를 효과적으로 보호할 수 있음을 보여줬다”며 “향후 이번 연구에서 확인한 병인 기전을 추가적으로 연구해 실질적인 치료제 개발로 이어질 수 있도록 후속 연구를 지속할 계획”이라고 밝혔다.

한편, 본 연구는 과학기술정보통신부에서 지원하는 한국뇌연구원 기본사업과 한국연구재단의 지원을 받아 수행되었으며, 연구 결과는 세포전달 및 신호전달 분야 권위 국제 학술지인 ‘Cell Communication and Signaling’ 최신호에 게재됐다.

* 논문명: Targeting astrocyte-mediated neurotoxicity induced by ALS/FTD-associated RNA binding proteins 

* 저자 정보: 제1저자 (KBRI 조명진 연구원, 김세연 연구원), 교신저자 (KBRI 이신려 선임연구원, 김형준 책임연구원)

논문 주요 내용

1. 연구 개요
◦  (연구배경 및 필요성) 루게릭병(ALS)과 전측두엽치매(FTD)는 대표적인 퇴행성 신경질환으로, 질병의 진행을 근본적으로 막을 수 있는 치료법이 매우 제한적임. 지금까지는 주로 신경세포 자체를 보호하는 연구가 진행되어 왔으나, 신경세포 주변에서 과도한 염증 반응을 일으켜 질환을 악화시키는 성상교세포를 직접 표적으로 한 연구는 많음. 이에 성상교세포의 병적 염증 반응을 조절하는 새로운 치료 전략의 필요성이 제기.
◦  (연구목표/질문) 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과할 수 있는 천연물 유래 화합물인 디하이드로코스투스 락톤(DHE)이 ALS와 FTD에서 성상교세포의 병적 변화를 억제하고 신경세포를 보호할 수 있는지를 검증하고, 이를 새로운 치료 후보물질로 활용할 가능성을 확인하고자 함.

2. 연구 내용
◦  (주요 연구성과) DHE는 염증을 유도하는 NF-κB 신호를 억제하는 동시에 항산화 방어기전인 NRF2 신호를 활성화해 성상교세포의 과도한 염증 반응을 효과적으로 감소시킴. 이로 인해 염증성 물질의 생성이 줄어들었으며, 신경세포에서는 미토콘드리아 기능이 회복되는 등 신경 보호 효과를 확인함. 또한 ALS 환자 유래 세포에서는 비정상적으로 축적된 FUS 단백질과 단백질 응집이 감소했으며, ALS·FTD 초파리 모델에서는 운동 기능이 향상되고 생존 기간이 연장되는 결과를 얻음. 실제 ALS 환자 혈액 분석에서도 염증성 케모카인의 증가 양상이 실험 결과와 일치했으며, DHE 처리 시 이러한 염증 지표가 감소하는 것을 확인함.
◦  (연구방법) 생쥐와 사람 유래 성상교세포를 이용한 세포실험을 수행하고, ALS 환자 유래 세포를 통해 후보물질의 효과를 검증. 이어 ALS와 FTD를 모사한 초파리 질환 모델에서 운동 기능과 생존율 변화를 평가했으며, 실제 ALS 환자의 혈액을 분석해 염증성 바이오마커 변화를 비교함으로써 세포, 동물, 환자 수준에서 연구 결과를 종합적으로 검증함.

3. 기대효과 및 의의
◦  (연구 의의 및 기대효과) 연구는 성상교세포가 유도하는 신경염증을 ALS와 FTD의 새로운 치료 표적으로 제시하고, 이를 조절함으로써 신경세포를 보호할 수 있음을 다양한 전임상 모델에서 입증했다는 점에서 의미가 있다. 또한 DHE를 기반으로 한 새로운 퇴행성 신경질환 치료제 개발 가능성을 제시했으며, 향후 임상 연구와 치료제 개발의 기반이 될 것으로 기대됨.
◦  (연구자 코멘트) “성상교세포의 과도한 염증 반응이 질환 진행에 중요한 역할을 한다는 점을 확인했으며, 이를 조절하면 신경세포를 효과적으로 보호할 수 있음을 보여줬다. 향후 이번 연구에서 확인한 병인 기전을 추가적으로 연구해 치료제 개발로 이어질 수 있도록 후속 연구를 지속할 계획이다.”

4. 연구지원
◦  본 연구는 한국뇌연구원 기본사업(26-BR-02-03), 한국연구재단(RS-2024-00343239, RS-2024-00454715)의 지원을 받아 수행되었음.

5. 주요 키워드 설명
◦  루게릭병(ALS) : 운동신경세포가 점차 소실되어 근육이 약해지는 퇴행성 신경질환
◦  전측두엽치매(FTD) : 전두엽과 측두엽이 손상되어 인지·행동·언어 기능이 저하되는 치매
◦  성상교세포(Astrocytes) : 신경세포를 지지하고 보호하는 뇌의 교세포
◦  NF-κB : 염증 반응을 매개하는 주요 신호전달 경로
◦  NRF2 : 항산화 및 세포 보호 반응을 활성화하는 신호전달 경로