연세대학교(총장 윤동섭) 생명공학과 권호정 교수 연구팀은 단백질 항상성 조절 샤페론 단백질인 VCP/p97 억제제가 소기관 접촉 부위를 조절하고, 이에 따른 칼슘 분포의 차이가 암세포와 혈관 세포에서 서로 다른 자가포식을 유도하여 암세포만 선택적으로 사멸시키는 기전을 규명했다.

세포 내에는 세포막 외에도 미토콘드리아, 소포체, 라이소좀 등 다양한 소기관이 존재한다. 이들은 약 10~30 nm 거리의 막 접촉 부위(Membrane Contact Site, MCS)를 통해 칼슘 이온, 지질, 대사산물 등을 교환하며 세포의 항상성을 유지한다. 

암세포는 무분별한 증식 과정에서 단백질 항상성을 유지하기 위해 단백질 합성 및 접힘에 관여하는 샤페론 단백질들을 고발현한다. 그중 VCP/p97(Valosin-containing protein, 이하 VCP)은 유비퀴틴화된 기질을 복합체로부터 분리 후 프로테아좀으로 전달해 단백질 항상성을 조절한다. 이는 암세포에 고발현돼 생존을 돕기 때문에 유망한 항암 치료 표적으로 주목받고 있다. 그러나 VCP 억제제가 정상세포와 달리 암세포만을 선택적으로 사멸시키는 정확한 분자적 기전은 그동안 명확히 밝혀지지 않았다. 또한, 항암제로 인해 암세포 주변의 정상 혈관 세포까지 과도하게 손상될 경우, 저산소 환경이 조성되어 암 성장을 돕고 약물 전달 효율을 떨어뜨리는 한계가 있었다. 

연구팀은 이번 연구를 통해 VCP 억제제가 세포막-소포체-미토콘드리아 접촉 부위를 조절함으로써 암세포와 혈관 세포의 자가포식을 구분해 제어한다는 사실을 확인했다. 혈관 세포에 VCP 억제제를 처리하면 소기관 접촉 부위 조절을 통해 세포질 칼슘이 증가하고, AMPK와 TFEB 경로를 활성화하여 적응성 자가포식을 유도하여 단백질 항상성과 세포 생존을 유지했다. 반면, 대장암 세포는 VCP 억제제 처리 시 칼슘 항상성 유지에 실패하여 미토콘드리아 내 칼슘이 과도하게 축적되고, 자가포식 결함 및 세포 사멸이 유도되는 대조적인 결과를 보였다.

본 연구는 단백질 항상성 붕괴 스트레스 환경에서 소기관 접촉 부위 조절과 칼슘 항상성이 세포의 운명을 결정짓는 핵심 요인임을 증명했다. 특히, VCP 억제제가 암의 성장을 억제하면서도 동시에 정상 혈관은 보존할 수 있음을 명확히 제시했다. 이렇게 보존된 정상 혈관은 향후 종양 내 약물 전달 효율을 높여 항암 치료의 효과를 극대화하는데 기여할 수 있다.

권호정 교수는 “이번 연구는 단백질 항상성 붕괴 시 발생하는 소기관 접촉 부위의 변화가 세포 간 칼슘 분포와 자가포식 유도의 차이를 만들어내며, 결과적으로 암세포만을 선택적으로 사멸시키는 항암 기전을 규명했다는 점에서 중요한 의미가 있다”라고 밝혔다. 

본 연구는 자가포식 분야의 권위 있는 국제학술지 ‘Autophagy’(IF 14.3)에 5월 18일 온라인 게재됐으며, BRIC의 한빛사 논문으로도 소개됐다. 이번 연구는 한국연구재단 리더연구자 사업, 연세대 ICONS 사업, YFL, BK21 Four 사업의 지원을 받아 수행됐으며, 고유빈 박사과정생이 제1저자로, 고민정 박사, Marius Ueffing 교수, 강혜진 교수가 공저자로 참여했다. 

주요내용 설명

<작성 : 연세대학교 권호정 교수>

논문명 Organelle contact reorganization drives calcium-dependent autophagy under proteostatic stress
저널명 Autophagy 2026; https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2677184
키워드 Autophagy, calcium signaling, cancer selectivity, organelle contact reogranziation, proteostatic stress, VCP/p97 inhibition
DOI 10.1080/15548627.2026.2677184
저  자 권호정 교수 (교신저자, 연세대), 고유빈 (제1저자, 연세대), 고민정 (공저자, 연세대), Marius Ueffing 교수 (공저자, 튀빙겐 대학), 강혜진 교수 (공저자, 연세대)

1. 연구의 필요성
 암세포의 무분별한 증식 과정에서는 기능을 수행하는 단백질의 합성 및 접힘에 과부화가 발생하여 단백질 항상성(Proteostasis)이 붕괴된다. 이는 암세포가 겪는 대표적인 스트레스 중 하나로, 암세포는 이를 극복하기 위해 VCP/p97 (valosin containing protein)과 같은 단백질 품질 관리 샤페론 단백질들을 고발현한다. 이에 따라 VCP　억제제가 유망한 항암제로 개발되고 있으나, 암세포와 정상세포 간의 약물 선택성이 어떠한 분자 기전을 통해 구분되는지에 대한 연구는 부족하다.

2. 연구내용
 연구팀은 VCP 억제제 처리에 의해 유도된 단백질 항상성 붕괴 스트레스 환경에서 세포 내 소기관 접촉 부위가 조절되는 현상을 확인했다. 정상 혈관세포의 경우  세포막-소포체-미토콘드리아의 접촉 부위가 조절되면서 세포질로 칼슘이 적절히 방출되었다. 이 칼슘 신호는 AMPK 및 TFEB 경로를 활성화하고 세포 생존을 위한  적응성 자가포식을 유도하여 단백질 항상성을 유지했다. 반면, 대장암 세포에서는 이러한 칼슘 조절 기전이 무너져 미토콘드리아 내에 칼슘이 과도하게 축적되었고, 결과적으로 자가포식 결함이 발생하여 세포 사멸에 이르는 대조적인 기전을 규명했다.

3. 기대효과
 이번 연구의 가장 큰 의미는 암세포의 생존과 사멸을 단일 유전자나 특정 단백질이 아니라, 세포소기관 간 접촉 부위(organelle contact sites)와 칼슘 항상성의 변화라는 “세포 네트워크 수준”에서 설명했다는 점에 있다. 연구팀은 단백질 항상성 조절 인자인 VCP를 억제하면 소포체–미토콘드리아 연결 구조가 재편되고, 이 과정에서 칼슘 흐름과 자가포식 반응이 변화해 암세포만 선택적으로 사멸할 수 있음을 규명하였다.
특히 이번 연구는 기존의 개별 표적 중심 항암 전략을 넘어, 세포소기관 네트워크 자체의 취약성을 이용한 새로운 치료 개념을 제시했다는 점에서 과학적 신규성이 크다. 연구팀이 최근 제안해온 “세포소기관 상호작용(contactome)” 기반 질환 제어 개념을 실제 암 치료 모델에서 실험적으로 입증했다는 점에서도 의미가 있다.
향후 전이연구 측면에서도 발전 가능성이 높다. 세포소기관 접촉 재편과 칼슘 항상성 변화는 새로운 항암 바이오마커로 활용될 수 있으며, 암세포의 스트레스 취약성을 이용한 정밀 항암 치료 전략으로 확장될 가능성이 있다. 특히 정상 혈관세포는 비교적 보존하면서 종양 억제 효과를 보였다는 점은, 부작용을 줄이고 치료 선택성을 높이는 차세대 항암 플랫폼 개발 가능성을 보여주는 결과로 평가된다.
권호정 교수는 “이번 연구는 세포소기관 간 연결 구조의 변화가 암세포의 생존과 사멸을 결정하는 핵심 기전이 될 수 있음을 보여준 연구”라며, “향후 세포소기관 네트워크를 표적으로 하는 새로운 선택적 항암 치료 전략 개발로 이어질 것으로 기대한다”고 밝혔다.

<작성 : 연세대학교 권호정 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
저희 연구실은 화학유전체학 기반의 접근을 바탕으로, 다양한 생리활성 저분자 화합물을 활용해 질환 관련 생명현상을 이해하고 표적 단백질의 동정과 작용기전 규명을 통한 새로운 치료 가능성을 탐색하는 연구를 수행해 왔습니다.
나아가 한국연구재단 리더연구자 사업인 ‘세포소기관 분자사회 리더 연구단’을 통해, 저분자 화합물과 생리활성 분자로 세포소기관 간 상호작용(organelle communication)’을 조절하는 새로운 기전을 발굴하고, 이를 질환 치료와 연결하는 연구에 집중하고 있습니다.

최근 연구에서 소기관 접촉 부위의 과도한 증가와 감소가 암, 대사질환, 신경퇴행성 질환 등 다양한 질병의 원인으로 작용한다고 보고되고 있습니다. 특히 암세포는 무분별한 증식 과정에서 단백질 항상성을 유지하기 위해 VCP/p97과 같은 샤페론 단백질을 고발현하므로, VCP 억제제가 유망한 항암 표적으로 제시되고 있습니다. 하지만 정상세포에는 독성이 없고, 암세포만 선택적으로 사멸시키는 구체적인 분자 기전을 밝혀지지 않았습니다.
세포소기관인 소포체는 단백질 합성과 접힘이 일어나고, 칼슘을 저장하는 핵심 저장소입니다. 또한 자가포식 현상이 소기관 접촉 부위의 칼슘 신호를 통해 유도된다는 점을 착안하여, VCP 억제제도 소기관 접촉 부위를 조절함으로써 암세포와 정상세포의 운명을 결정짓는 선택적 항암 기전을 제시할 수 있을 것이라 가설을 세우고 본 연구를 시작하게 되었습니다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
연구에서 어려웠던 점은 세포 내에서 10~30 nm 수준에서 형성되는 소기관 접촉 부위의 변화와 이에 따른 칼슘 재분배를 관찰하고, 실제 세포의 운명을 결정짓는 핵심 요인임을 증명하는 과정이었습니다. 특히 대장암 세포와 정상 혈관 세포에서 VCP 억제제 처리에 따라 상반되게 나타나는 칼슘 분포 차이와 자가포식 유도 기전을 인과적으로 연결하는 것이 어려웠습니다.
이를 극복하기 위해 여러 시간대에 걸쳐 소기관 접촉 부위의 변화와 소기관 내 칼슘 농도 변화를 측정하였습니다. 나아가 칼슘 신호에 의해 활성화되는 자가포식 조절 단백질들의 활성 형태 변화를 평가하고, 이를 암세포와 정상 혈관에서 비교 분석하는 과정을 통해 명확한 인과관계를 입증할 수 있었습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
이번 연구의 가장 큰 차별성은 암세포의 생존과 사멸을 단일 단백질 기능이 아니라, 세포소기관 간 접촉 부위(organelle contact sites)와 칼슘 항상성 변화라는 “세포 네트워크 수준”에서 설명했다는 점이다. 기존의 VCP 억제제 연구가 주로 단백질 분해 억제와 스트레스 유발에 초점을 맞췄다면, 이번 연구는 VCP 억제가 소포체–미토콘드리아 접촉 구조와 세포 내 칼슘 흐름을 재편하고, 이러한 변화가 자가포식 활성 여부와 세포 운명을 결정짓는 핵심 기전임을 새롭게 규명하였다.
특히 연구팀은 동일한 스트레스 환경에서도 암세포와 정상 혈관세포가 서로 다른 방식으로 반응한다는 점에 주목했다. 암세포는 칼슘 항상성 붕괴와 과도한 스트레스에 의해 선택적으로 사멸하는 반면, 정상 혈관세포는 자가포식을 통해 상대적으로 보호될 수 있음을 분자 수준에서 입증하였다. 이는 종양 억제 효과를 유지하면서도 정상 조직 손상과 종양 저산소화 같은 기존 항암 치료의 한계를 줄일 수 있는 가능성을 제시한 결과다.
이번 연구는 연구팀이 지속적으로 제안해온 “세포소기관 상호작용(contactome)” 기반 질환 제어 개념을 실제 암 치료 모델에서 입증했다는 점에서도 의미가 크다. 특정 유전자나 단일 표적을 억제하는 기존 접근을 넘어, 세포소기관 네트워크 전체의 균형을 재조정함으로써 암세포의 취약성을 선택적으로 유도할 수 있다는 새로운 치료 전략을 제시했기 때문이다.
향후에는 세포소기관 접촉 변화와 칼슘 항상성 이상을 항암 반응성을 예측하는 바이오마커로 활용하거나, 부작용은 줄이고 선택성은 높인 차세대 정밀 항암 치료 플랫폼으로 발전할 가능성이 기대된다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
이번 연구 성과는 암세포는 선택적으로 제거하면서 정상 혈관은 최대한 보존해, 종양 내부로의 약물 전달 효율을 높이는 새로운 항암 치료 전략으로 활용될 가능성이 있다. 특히 기존 항암 치료에서 문제가 되었던 혈관 손상과 종양 저산소 환경을 줄이면서 치료 효과를 높일 수 있다는 점에서, 차세대 정밀 항암 치료 플랫폼으로 발전할 가능성이 기대된다. 또한 이번 연구는 세포소기관 접촉 부위(organelle contact sites)와 칼슘 항상성을 조절하는 방식의 새로운 항암 신약 개발 가능성을 제시했다는 점에서도 의미가 크다.
특히 연구팀은 이번 연구를 통해 세포소기관 네트워크(contactome)의 재편 자체가 암세포 선택성을 유도할 수 있음을 보여주었으며, 이는 향후 특정 유전자 하나를 표적으로 하는 기존 방식에서 나아가 세포 전체의 스트레스 적응 시스템을 조절하는 새로운 치료 개념으로 확장될 수 있음을 시사한다.
다만 실제 임상 적용을 위해서는 해결해야 할 과제도 남아 있다. 현재의 결과를 보다 복잡한 종양 미세환경이 반영된 동물모델과 다양한 암종에서 추가적으로 검증해야 하며, 약물이 실제 생체 조직 내에서 표적에 정확히 결합하고 원하는 방식으로 세포소기관 네트워크를 재조절하는지 확인하는 과정도 필요하다.
이를 위해 연구팀은 향후 질량분석 이미징(MSI)과 공간 화학유전체학(spatial chemogenomics) 기술을 활용해, 조직 내 약물 분포와 표적 결합을 정밀하게 분석할 계획이다. 또한 다양한 암 모델에서 정상 혈관 보존 효과와 항암 효능을 검증함으로써, 세포소기관 접촉 부위를 표적으로 하는 차세대 선택적 항암 치료 전략으로 발전시키고자 한다.