Notch2가 매개하는 CD4 T 세포의 자가면역 염증에서의 면역조절 기능 | 연구성과 > Bio뉴스 > 동향

Bio통신원(서울대학교) 연구성과

Notch2가 매개하는 CD4 T 세포의 자가면역 염증에서의 면역조절 기능

등록2025.07.31.
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등록2025.07.31.
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연구 필요성

자가면역질환에서 염증 완화기에 조절 T 세포가 증가하는 현상을 관찰하였지만, 이러한 Treg 확장을 유도하는 구체적인 메커니즘이 불분명하였다.

Notch 신호전달이 T 세포 분화에 중요한 역할을 한다는 기존 지식을 바탕으로, 자가면역 염증 상황에서 Notch 발현 T 세포의 역할을 탐구하고자 하였다.

연구성과/기대효과

기존에는 기능장애(exhausted) T 세포가 면역억제적 역할을 한다고 여겨졌으나, 본 연구는 이들이 적극적으로 Treg 확장을 유도하는 능동적 면역조절 기능을 가진다는 새로운 개념을 제시하였다.

Notch2와 Foxp3의 공발현이 막결합형 TNF-α와 TGF-β 발현을 유도하여 Treg와의 직접적 상호작용을 매개한다는 독창적인 메커니즘을 규명하였다.

Nedd4에 의한 Notch2 단백질의 전사 후 조절이라는 새로운 분자 조절 축을 발견하였다.

□ 연구 배경 및 목적

o 자가면역질환은 자가항원에 대한 면역관용이 붕괴되어 발생하며, 특히 CD4+ T 세포가 염증 유발과 조절에 중심적 역할을 한다. 최근 일부 보고에 따르면, 자가면역질환의 완화 단계에서 조절 T 세포(Treg)의 비율이 증가하지만, 이를 유도하는 분자적 및 세포적 경로는 명확히 규명되지 않았다. 본 연구는 Notch 신호전달 및 기능장애(exhausted) T 세포가 조절 T 세포 확장, 나아가 자가면역 염증의 해소 과정에서 어떠한 역할을 수행하는지 규명하는 것을 목적으로 하였다.

□ 연구 방법 및 주요 결과

o CD4+Notch2+Foxp3lo T 세포의 동정

단일세포 RNA 시퀀싱 및 유세포분석기법을 활용해, EAE 마우스 척수와 인간 궤양성 대장염 조직에서 Notch2를 고발현하며 Foxp3를 낮은수준 (이를 전사인자로 갖는 Treg과 비교하여)으로 발현하는 CD4+ T 세포 집단을 확인하였다. 해당 세포들은 PD-1, Tim3, Lag3 등 기능장애 관련 마커의 고발현과, 낮은 증식능, 염증성 사이토카인(IL-17a, IFN-γ) 분비 억제, 면역조절성 사이토카인(IL-10, TGF-β) 발현 증가의 특징을 보였다.

o 기능적 기전: 조절 T 세포의 확장 촉진

CD4+Notch2+Foxp3lo T 세포는 막결합형 TNF-α 및 TGF-β를 발현하여, 기존 조절 T 세포(Treg)와 직접 접촉함으로써 증식을 유도하였다. In vitro 공배양 및 in vivo 전이 실험에서 해당 세포는 기존 Treg 세포의 수적 증가 및 면역억제능 증대를 유도했고, 이러한 효과는 TNF-α 차단에 의해 현저히 약화되었다. EAE 마우스 모델에서 이 세포군의 in vivo 주입 시 임상 증상의 유의미한 완화와 조직 내 Treg 증가가 관찰되었다.

o Notch2 단백질의 전사 후 조절 기전

Notch2 발현조절에 관여하는 분자적 메커니즘을 탐색한 결과, E3 유비퀴틴 리가제 Nedd4가 Notch2 단백질의 분해를 매개한다는 것을 확인하였다. 실제로 Notch2+ T 세포에서 Nedd4 발현이 억제되어 Notch2 단백질의 안정성이 크게 증진됨을 규명하였다.

o 진단적·치료적 가치

Foxp3 특이적 Notch2 유전자 결손 마우스는 Treg 세포의 증식이 저해되어 EAE 완화 효과 또한 현저히 감소하였다. 궤양성 대장염 환자 조직에서 유사한 CD4+Notch2+Foxp3lo T 세포의 존재와 기능을 동정함으로써, 해당 기전이 인간 자가면역질환에서도 적용됨을 확인하였다. 본 연구는 Notch2+ T 세포 및 그 전사 후 조절 경로(Nedd4-Notch2 축)가 차세대 면역 조절 전략의 분자 표적으로서의 가치를 가짐을 시사한다.

□ 연구결과

Notch2−expressing CD4+ T cells attain immunoregulatory functions during autoimmune inflammation

So-Eun Bae, Sang-Heon Park, Chae Youn Kim, Cho-Rong Lee, Chanyeon Lee, Rosah May Payumo, So Yeon Kim, Kyu-Young Sim, Ho Jin Kim, Hyungseok Seo, Seong-Joon Koh, Seunghee Hong & Sung-Gyoo Park

최근 자가면역 질환에서 조절 T 세포(Treg) 이 질환 완화에 중요한 역할을 한다는 연구가 활발히 진행되고 있음. 그러나 자가면역 환경에서 특정 CD4+ T 세포가 조절 T 세포(Treg)의 증식을 어떻게 유도하는지에 대한 구체적 이해는 부족한 상황임.본 연구팀은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 마우스 모델 및 궤양성 대장염 환자 조직에서 Notch2 단백질을 발현하면서 동시에 낮은수준의 Foxp3를 발현하는 CD4+ T 세포 집단(CD4+Notch2+Foxp3lo T)을 확인함.

이 세포들은 PD-1, Tim3 등 기능장애 표지자를 높게 발현함에도 막결합형 TNF-α, TGF-β를 분비하여 기존 Treg 세포와 직접 상호작용하며 Treg 세포의 증식과 기능 강화를 유도하는 면역조절 역할을 수행함을 규명함. Notch2 단백질 발현은 mRNA 수준과 달리 전사 후 단계에서 조절되며, E3 유비퀴틴 리가제 Nedd4가 Notch2 단백질 분해를 매개함을 확인함. Foxp3 특이적 Notch2 유전자 결손 마우스에서는 Treg 세포 증식이 저해되고 EAE 증상 완화가 유의미하게 감소함을 관찰함. 본 연구는 Notch2+ 기능장애 CD4+ T 세포가 Treg 세포 증식을 촉진하여 자가면역 염증 완화에 핵심적인 역할을 함을 최초로 제시함. 또한 Notch2 단백질 안정성을 조절하는 Nedd4-Notch2 축이 자가면역질환 치료를 위한 새로운 분자 표적임을 시사함.

연구 결과는 2025년 Nature 자매지인 Celllular and Molecular Immunology (Impact factor, 19.8, 2024 JCR)에 온라인으로 게재되었으며, 본 연구는 과학기술정보통신부 연구재단의 원천기술개발사업과 유형2 중견연구 지원을 받아 수행됨.

자가면역질환의 환부에서 회복과정을 겪을 때, 조절 T 세포 (Treg) 이 중요한 역할을 함. 이 때, Treg의 증식과 분화를 야기하는 메커니즘으로 본 논문에서 처음으로 주장하는 새로운 유형의 세포인 Notch2 발현 CD4 T 세포의 막결합형 TNF-α가 지목됨. 새롭게 규명된 이 CD4 T 세포는 자가면역질환 염증환부에 존재하면 직관적으로는 기능장애 (낮은자가증식, 적은 싸이토카인 생산능)으로 보이지만, Notch2라는 막단백질을 발현함과 동시에 낮은수준의 Foxp3를 발현하는 것을 특징으로 함. [사진=서울대학교]