암 발생 현상 등 유전자 발현 조절 원리 규명 | 연구성과 > Bio뉴스 > 동향

연구성과 생명과학

암 발생 현상 등 유전자 발현 조절 원리 규명

Bio통신원(KAIST)

등록2025.01.22
조회598

- 생명과학과 김세윤 교수, 이광록 교수, 조원기 교수 공동 연구팀, 유전자 발현 조절 단백질인 SRF 전사인자 조절의 새로운 분자 기전 규명

- 이노시톨 대사 효소에 의한 세포 및 개체 항상성 조절의 근본적 원리 제시

- 세포 증식, 사멸 및 암과 같은 질환 치료의 이해를 넓힐 것으로 기대

다양한 암 발생과 암전이 현상, 줄기세포로부터의 조직 분화 및 발생, 신경 세포의 활성화 과정 등을 근본적으로 일으키는 유전자 발현 조절 단백질의 핵심 유전자 발현 네트워크를 발견했다. KAIST 연구진은 이 발견을 기초로 하여 혁신적인 치료 기술 개발에 활용 가능성을 높였다. KAIST(총장 이광형)는 생명과학과 김세윤 교수, 이광록 교수, 조원기 교수 공동연구팀이 동물 세포의 유전자 발현을 조절하는 핵심적인 원리를 규명했다고 22일 밝혔다.

이노시톨 대사 효소에 의해 만들어지는 이노시톨 인산 대사체는 진핵 세포의 신호전달 시스템에 필요한 다양한 이차 신호전달물질로 작용하며 암, 비만, 당뇨, 신경계 질환들에 폭넓게 관여한다.

연구팀은 이노시톨 대사 시스템의 핵심 효소인 IPMK 단백질이 동물 세포의 핵심 유전자 발현 네트워크의 중요한 전사 활성화 인자로 작용함을 규명했다.

포도당과 유사한 영양소로 알려진 이노시톨의 대사 반응에 핵심적으로 작용하는 효소인 IPMK 단백질(inositol polyphosphate multikinase)은 유전자 발현을 직접적으로 조절하는 기능을 가지고 있다. 특히 IPMK 효소는 동물 세포의 대표적인 전사 인자(transcription factor)인 혈청 반응 인자(serum response factor, 이하 SRF)에 의한 유전자 전사 과정에 중요하다고 보고된 바 있으나 작용하는 기전에 대하여 알려진 바는 없었다.

SRF 전사 인자는 최소 200~300여 개의 유전자 발현을 직접적으로 조절하는 단백질로서, 동물 세포의 성장과 증식, 세포 사멸, 세포의 이동성 등을 조절하며 심장과 같은 장기 발생에 필수적이다.

연구팀은 IPMK 단백질이 SRF 전사 인자와 직접적으로 결합한다는 사실을 발견하고 이를 통해 SRF 전사 인자의 3차원적 단백질 구조를 변화시킨다는 것을 밝혔다.

연구팀은 IPMK 효소에 의하여 활성화된 SRF 전사 인자를 통해 다양한 유전자들의 전사 과정이 촉진된다는 것을 밝혔다. 즉, IPMK 단백질은 SRF 전사 인자의 단백질 활성을 높이는 데 반드시 필요한 조절 스위치와 같은 역할을 수행하는 것임을 연구팀은 규명했다.

연구팀은 IPMK 효소와 SRF 전사 인자 사이의 직접적인 결합에 문제가 발생할 경우, SRF 전사 인자의 기능과 활성이 낮아져 유전자 발현에 심각한 장애가 발생한다는 점을 최종적으로 검증하였다.

특히 SRF 전사 인자가 가지고 있는 비정형 영역(Intrinsically disordered region, IDR)이 중요한 조절 부위라는 점을 밝힘으로써 비정형 단백질의 생물학적 중요성을 제시했다. 보통 단백질은 접힘을 통해 고유의 구조를 나타내지만 비정형 영역을 포함하게 되는 경우에는 특정한 단백질 구조가 관찰되지 않는다. 학계에서는 이러한 비정형 영역을 가지고 있는 단백질들을 비정형 단백질이라고 구분하고 어떠한 기능을 수행하는지 주목하고 있다.

김세윤 교수는 “이번 연구는 이노시톨 대사 시스템의 핵심 효소인 IPMK 단백질이 동물 세포의 핵심 유전자 발현 네트워크의 중요한 전사 활성화 인자이며 이를 증명하는 핵심 메커니즘을 제시한 중요한 발견”이라며, “SRF 전사 인자로부터 파생되는 다양한 암의 발생과 암전이 현상, 줄기세포로부터의 조직 분화 및 발생, 신경 세포 활성화 과정 등을 근본적으로 이해함으로써 혁신적인 치료 기술 개발 등에 폭넓게 활용되기를 바란다”라는 기대를 전했다.

이 연구는 세계적 국제학술지 ‘핵산 연구 (Nucleic Acids Research)’ (IF=16.7, 생화학 및 분자생물학 분야 상위 1.8%) 온라인판에 1월 7일 게재됐다. (논문명 : Single-molecule analysis reveals that IPMK enhances the DNA-binding activity of the transcription factor SRF) (doi: 10.1093/nar/gkae1281) 한편 이번 연구는 한국연구재단의 중견연구사업, 선도연구센터 지원사업, 글로벌 기초연구실 지원사업과 서경배과학재단, 삼성미래기술육성사업의 지원을 받아 수행됐다.

□ 연구개요

1. 연구 배경

이노시톨은 포도당과 구조적으로 유사한 당 영양소로서 일부 우리 신체에서 합성할 수 있지만 음식을 통해 섭취해야한다. 세포내에서 이노시톨은 인산화 과정을 거쳐 이노시톨 인산으로 전환되고 생체의 발생과 항상성을 유지하는 다양한 신호를 조절한다.

IPMK 단백질은 이노시톨 인산을 생합성 하는데 필수적인 효소로서 동물 세포의 성장, 대사 및 분화 등을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이노시톨은 진핵 세포의 신호전달 시스템에 필요한 다양한 이차 신호전달물질의 전구 물질로 작용하며 생체에서 이노시톨 인산 (inositol phosphate)으로 전환된다. 이노시톨 대사의 장애가 발생할 경우, 암, 비만, 당뇨, 신경계 질환들에 폭넓게 발생함이 잘 알려진 바이다. 특히 IPMK (inositol polyphosphate multikinase) 효소는 이노시톨 인산 생합성 대사의 핵심 단백질이다. IPMK 효소는 동물 세포의 대표적인 전사 인자 (transcription factor)인 혈청 반응 인자 (serum response factor, 이하 SRF)에 의한 유전자 전사 과정에 중요하다고 학계에 보고된 바 있으나 작용하는 원리에 대하여 알려진 바는 없었다.

SRF 전사 인자는 최소 200~300 여개의 유전자 발현을 직접적으로 조절하는 단백질로서, 동물 세포의 성장과 증식, 세포 사멸, 세포의 이동등을 조절하며 심장과 같은 장기 발생에 필수적이다. 예를 들어, 동물 세포가 외부에서 제공되는 성장 신호 자극에 반응할 때, SRF 전사 인자의 활성화가 일어나고 이후 활성화된 SRF 전사인자에 의하여 1-2시간 이내에 c-fos, c-jun과 같은 즉각 초기 유전자 (immediate early gene)들의 전사가 빠르게 유도됨으로써 세포의 성장과 활성화 반응들이 정교하게 촉진된다.

본 연구에서는 SRF 활성화에 작용하는 IPMK 효소의 역할과 핵심적인 조절 원리를 규명하고자 수행되었다.

2. 연구 내용

연구팀은 IPMK 효소 단백질이 존재하는 조건에서 SRF 전사 인자의 프로모터 DNA와 결합하는 능력이 급격히 증가하는 현상을 관찰하였다. 이러한 점을 토대로 IPMK 효소와 SRF 전사 인자 사이의 직접적인 단백질 결합이 가능하다는 점을 증명하고 결합 부위를 동정하였다. 이를 위하여 수소-중수소 교환 질량분석을 통해 IPMK 단백질과 결합하는 SRF 전사 인자에는비정형 영역 (Intrinsically disordered region, IDR)이 존재함을 발견하였다. 전통적인 생화학적 분석뿐 아니라 단일분자 분석 기술을 적용하여 IPMK 의존적으로 SRF 전사인자가 활성화되어 DNA에 결합하여 유전자 발현을 조절한다는 분자적 기전을 규명하였고, 더 나아가 IPMK가 이제까지 알려지지 않은 새로운“샤페론 기능으로 SRF 전사인자의 3차원적 구조변화를 유도 시킨다는 것을 발견하였다. 또한, 실시간 단분자 추적기술을 적용하여 IPMK 효소의 SRF 전사 인자 활성 조절 기능을 살아있는 세포에서 증명하였다. IPMK 효소와 SRF 전사 인자 사이의 직접적인 결합에 문제가 발생할 경우, SRF 전사 인자의 기능이 정상적인 활성이 낮아져 프로모터 결합에 문제가 생김으로써 c-fos등의 유전자 발현에 심각한 장애가 발생한다는 점을 세포 수준에서 최종적으로 검증하였다. IPMK 단백질과의 결합 반응을 거침으로써 SRF 전사인자는 DNA 프로모터에 강력하게 결합하는 능력을 획득함으로써 유전자 전사 과정 촉진에 기여하게 된다. 즉, IPMK 효소는 일종의 샤페론으로 작용하여 SRF 전사 인자의 단백질 활성을 높이는 데 반드시 필요한 조절 스위치와 같은 역할을 수행함을 규명하였다.

따라서 공동 연구팀은 생화학, 분자세포생물학 분석과 함께 수소-중수소 교환 질량분석, 단일 분자 생물물리학 분석 기술 및 초고해상도 이미징 기술을 총망라함으로써 IPMK-SRF 작용의 분자적 기전을 통합적 수준에서 검증하는데 성공하였다.

3. 기대 효과

이노시톨 대사 시스템의 핵심 효소인 IPMK 단백질이 동물 세포의 핵심 유전자 발현 네트워크의 중요한 전사 활성화 인자로 작용함을 규명한 연구임. 특히 SRF 전사 인자로부터 파생되는 다양한 암 발생과 암전이 현상, 줄기세포로부터의 조직 분화 및 발생, 신경 세포의 활성화 과정 등을 근본적으로 이해함으로써 IPMK 효소 기반의 혁신적인 치료제 개발등에 폭넓게 활용될 것으로 기대됨.

그림 1. 동물 세포의 핵심 전사 인자인 SRF 단백질은 IPMK 효소와 직접 결합하여 구조적 변화를 거치게 되어 DNA 결합 능력을 획득하게 되고 전사 활성화를 통해 동물 세포의 성장과 분화등을 정교하게 조절함. [사진=KAIST]

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