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연구성과 의학약학
새로운 암 치료 전략 제시: 조절T 세포에서 GLUT3를 표적으로 항종양 면역 강화
Bio통신원(POSTECH)
- 등록2024.11.12
- 조회2405
POSTECH(포항공과대학교) 생명과학과 · 융합대학원 임신혁 교수(이뮤노바이옴 대표), 바이오미래기술혁신연구센터 아밋 샤르마(Amit Sharma) 박사 연구팀은 중국 상하이텍 디파얀 루드라(Dipayan Rudra) 교수팀 등과의 공동 연구를 통해 암세포 주변 면역조절 T 세포의 활성을 무력화할 수 있는 신규 물질(GLU3)을 발굴했다. 이 연구는 면역 분야 국제 학술지인 ‘세포 및 분자 면역학지(Cellular and Molecular Immunology)'에 게재됐다.
면역조절 기능을 가진 T 세포(이하 Treg)는 자가항원 및 음식물 등에 대한 과도한 면역 반응을 억제하여 우리 몸의 면역 관용을 유지하는 이로운 역할을 하지만, 암세포 주변에서는 오히려 암세포가 다른 면역세포에게 공격당하지 않도록 보호하는 역할을 하기도 한다. 특히 종양 침윤 조절 T 세포(이하 TIL-Treg)는 암세포를 공격하는 다른 면역 세포의 활동을 억제하여 암이 면역 공격을 피할 수 있도록 한다. 특히 암 주변의 TIL-Treg를 불활성화 시키는 전략은 항암제 개발에 매우 중요한 신약 개발 타겟으로 대두되고 있다.
최근 암 치료에서 이러한 Treg를 표적으로 삼고 이들을 불활성화 시켜 항종양 면역 반응을 회복하려는 연구가 활발하지만, Treg를 몸 전체에서 불활성화하는 것은 심각한 자가면역 반응과 염증을 유발할 위험이 있다. 따라서 학계는 Treg의 면역 억제 기능을 암세포 주변에서 선택적으로 억제해 암 특이적 면역 증강을 유도하는 연구에 집중하고 있다.
임신혁 교수 연구팀은 Treg가 암세포 주변에서 독특한 대사적 특성을 가질 가능성에 착안해, TIL-Treg의 포도당 대사 경로를 면밀히 분석했다. 그 결과, 연구팀은 TIL-Treg는 GLUT1이 아닌 GLUT3을 사용해 포도당을 흡수한다는 사실을 발견했다. GLUT3는 뉴런에서 주로 발견되는 포도당 운반체로 알려져 왔으나, 연구팀은 암세포를 둘러싼 주변 환경에 존재하는 GLUT3이 TIL-Treg의 면역 억제 능력과 관련이 있다는 것을 입증했다. GLUT3을 선택적으로 제거한 쥐 모델에서 Treg의 면역 억제 기능이 사라지고, 다른 면역 세포들의 활동이 증가함으로써 종양 성장도 크게 억제됐다.
또한, GLUT3의 포도당 흡수가 단백질 수정 대사 경로(O-GlcNAcylation)를 활성화해 TIL-Treg의 종양 특이적 특성을 유지하도록 돕는다는 사실도 확인했으며, 고려대 의대 곽정면 교수 연구팀과 종양 환자에서 유래한 시료를 활용한 실험에서도 같은 결과를 얻었다.
이 연구는 GLUT3을 타겟으로 하는 약물이 Treg 활성을 선택적으로 억제하고, 암세포에 대한 면역 반응을 강화할 수 있다는 가능성을 제시했다는 점에서 큰 의미가 있다. 정상세포의 손상 없이 암세포 주변의 Treg만 불활성화해 부작용을 최소화하면서 효과적인 항종양 면역 반응을 강화할 수 있는 치료법 개발의 기초를 마련한 것이다.
논문 제1저자인 아밋 샤르마 박사는 암세포 주변 Treg의 활성에 관여하는 GLUT3 의 역할을 강조했다. 그는 "암세포 주변의 Treg가 제한된 조건에서 살아남기 위해 특정 포도당 수송 경로를 활성화하는 것은 흥미로운 발견“이라며, ”GLUT3 기반 치료법이 앞으로 항종양 면역을 강화할 것” 이라고 전했다.
한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부 우수중견연구 및 혁신연구센터 지원사업 (Innovation Research Center)을 받아 수행됐다.
논문명 Glut3 promotes cellular O-GlcNAcylation as a distinctive tumor-supportive feature in Treg cells(Treg 세포의 특징적인 종양 지원 기능으로 세포의 O-GlcNAcyl화를 촉진하는 Glut3)
연구자
(주저자) Amit Sharma(공동1저자, POSTECH), 임신혁(POSTECH, 공동교신저자), Dipayan Rudra(중국 상하이텍, 공동교신저자)
DOI https://doi.org/10.1038/s41423-024-01229-8
암세포에 대한 면역반응을 억제하는 면역조절 T 세포(Treg) 활성에 중요한 역할을 하는 Glut3 기능과 작동 기작 규명
면역조절 T세포는 암세포 주변의 제한된 환경에서 우선적으로 포도당 대사 체계를 가동하기위해 Glut3 단백질을 발현시켜 다른 세포에 비해 에너지 대사 경로에서 우월성을 획득하여 면역 억제 반응을 유도한다. 반면에 Glut3 단백질 발현을 억제시키면 면역 억제 기능을 상실하여, 암세포에 대한 다른 면역 세포의 반응을 활성화시켜 암세포 성장을 억제한다. 이러한 결과는 Glut3를 타겟으로 하는 신약 개발을 통해 부작용이 적고 효과적인 항암물질의 개발 필요성을 제시한다. [사진=POSTECH]
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