국내 연구진이 비시널(vicinal‧인접) 위치에 다이플루오로메틸화 화합물을 효과적으로 합성하는 방법을 개발하여 신약 후보 물질 합성 및 라이브러리 구축의 새로운 전략으로 활용이 기대된다. 

한국연구재단(이사장 이광복)은 포스텍 김현우 교수 연구팀이 전기촉매법을 사용하여 비시널 위치에 이중으로 다이플루오로메틸화 화합물을 합성하는 새로운 방법을 개발했다고 밝혔다.

다이플루오로메틸(CF2H) 작용기*는 극성화된 탄소-수소 결합 및 친유성을 포함한 화합물로 독특한 동배체**적 특성을 가지고 있다. 

 * 작용기: 유기화학에서 분자들의 특징적인 화학 반응을 담당하는 분자 내의 특정 치환기 또는 부분. 

 ** 동배체(bioisostere): 구조와 구성, 기타 분자의 파라미터의 유사성에 의해 다른 화합물과 같은 장소에 놓이는 물질.

수소 결합 주개*에 상응하는 작용기를 다이플루오로메틸 그룹으로 대체하는 것만으로도 약물 후보 물질의 물리화학적·생물화학적 특성을 향상시켜 화학 물질 개발의 중심 전략으로 부상하였다. 

 * 주개: 원자 또는 분자 사이에서 전자의 주고받기가 이루어지는 경우, 양전하나 전자쌍이 결여된 부분에 전자를 공여하는 이온, 원자, 분자를 통틀어 이르는 말. 

특히, 비시널 위치 수소 결합 주개의 동배체로, 새로운 형태의 골격 구조를 갖는 다이플루오로메틸화 화합물의 접근법에 대한 관심이 급증하고 있다.

하지만 반응 중간체의 여러 합성적 가능성 때문에 원치 않은 부반응*이 발생하거나 라디칼** 중간체의 속도론적 장벽 때문에 원하는 구조의 생성에 있어서 낮은 효율을 보이는 한계가 있다.

 *부반응: 여러 가지 반응이 함께 일어날 때에 주된 반응 외의 다른 반응.

 **라디칼(radical) : 비공유 홀전자를 가진 독립적으로 존재하는 화학종.

연구팀은 전기적 산화와 구리 촉매를 접목하여 비시널 위치에 이중 다이플루오로메틸화 화합물을 합성하는 효과적인 방법을 개발하였다. 전기적으로 산화된 다이플루오로메틸 라디칼을 이용하여 기질의 말단에 다이플루오로메틸 그룹을 설치하고, 이후 생성된 탄소 라디칼 중간체에 고가의 구리 촉매와 결합하였다.

연구팀은 전기화학 및 계산화학 등 여러 실험 기법을 이용하여 반응의 메커니즘을 규명하였다. 또한 기존의 의약 활성 구조를 포함하는 복잡한 물질도 해당 합성법의 적용이 가능하여 추후 신약 후보 물질 도출을 위한 라이브러리 확장이 가능함을 확인하였다.

김현우 교수는 “이번 연구는 기존 비시널 위치의 이중 다이플루오로메틸화 반응의 속도론적 한계를 극복하기 위하여 다이플루오로메틸화 시약의 라디칼/음이온 전구체로의 이중적인 역할과 구리-전기촉매 시스템을 접목한 합성법을 제시한데 의의가 있다”라며 “해당 합성법은 신약 물질의 구조적 다양성을 높이는 타개책으로 적용 가능할 것”이라고 기대를 밝혔다. 

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 우수신진연구 및 기초연구실, 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 화학 분야 국제학술지 ‘미국화학회지(Journal of the American Chemical Society)’에 7월 30일 게재되었다. 

주요내용 설명

<작성 : 포스텍 김현우 교수>

논문명

Cu-Electrocatalysis Enables Vicinal Bis(difluoromethylation) of Alkenes: Unraveling Dichotomous Role of Zn(CF2H)2(DMPU)2 as Both Radical and Anion Source

저널명 

Journal of the American Chemical Society (미국화학회지)

키워드 

전기유기화학(Electroorganic chemistry), 전기촉매반응(Electrocatalysis), 다이플루오로메틸화 반응(Difluoromethylation), 생물학적 동배체(Bioisostere)

DOI

https://doi.org/10.1021/jacs.4c06207

저  자

감현우 교수(교신저자/포스텍), 김선영 박사과정(제1저자/포스텍)

1. 연구의 필요성

 ○ 화학 작용기를 상응하는 동배체로 대체하는 것은 약물 후보 물질의 물리화학적 및 생물화학적 특성을 모두 향상시킴으로써 새로운 화학 물질 개발의 중심 전략으로 부상했다. 

 ○ 다이플루오로메틸 그룹은 극성화된 C-H 결합을 가지고 있어 수소 결합 상호작용에 적극적으로 참여할 수 있으며, 친유성을 나타내는 독특한 생물학적 동배체 특성 때문에 최근 유기합성 분야에서 해당 구조에 대한 접근법을 개발하는데 상당한 기여를 하고 있다.

 ○ 해당 화합물이 가질 것으로 예상되는 높은 잠재력과 고유한 특성에도 불구하고, 여러 CF2H 그룹을 인접한 탄소인 비시널 위치에 도입할 수 있는 합성 방법은 아직까지 보고된 예시가 없다. 특히, CF2H 라디칼을 이용한 합성법은 외부 산화제에 의해 단일 전자 전달(SET) 반응 및 속도론적 장벽 등으로 인해 원하는 구조의 선택성을 높이는데 큰 한계가 존재한다.

2. 연구내용

 ○ 이에 본 연구진은 알켄에 첫 번째 CF2H 라디칼 첨가 시 생성되는 알킬 라디칼 중간체를 효율적으로 캡처하고 이후 금속 촉매 중심에서 환원성 제거반응을 통해 두 번째 C(sp3)-CF2H 결합을 순차적으로 전달할 수 있는 새로운 합성 전략을 구상했다.

 ○ 이 연구에서, 우리는 Zn(CF2H)2의 이분법적 역할을 통해 전기화학기반의 알켄의 인접한 이중 다이플루오로메틸화 반응 구현에 대해 설명한다. Zn(CF2H)2(DMPU)2는 주로 금속 교환 반응을 통해 CF2H 그룹이 음이온 공급원으로 상용화되었지만, 전기화학적 산화시 CF2H 라디칼 전구체로써 역할이 가능하다는 것을 밝혀 알켄의 인접한 이중 다이플루오로메틸화 반응에 대한 해당 시약의 이분법적 역할을 첫 제시했다.

 ○ 순환 전압-전류법(cyclic voltammetry) 및 밀도범함수 이론(density functional theory) 계산을 포함한 메커니즘 연구는 Zn(CF2H)2(DMPU)2의 이분법적 역할을 입증한다. 새로 개발된 프로토콜의 합성 적용 가능성은 조밀하게 기능화된 생체 관련 분자 및 제약제의 후속-기능화 이중 다이플루오로메틸화 반응 단계에서 입증되었으며, 이는 약물 발견에 중요한 잠재력을 지닌 인접한 이중 다이플루오로메틸알케인을 향한 미개척된 수소 결합 공여체의 생물학적 동배체에 대한 접근을 허용한다.

3. 연구성과/기대효과

 ○ 본 연구진은 알켄의 이중 다이플루오로메틸화 반응을 통해 인접한 이중 다이플루오로메틸알케인의 첫 번째 합성 경로를 제시했다. 연구를 이끈 김현우 교수는 메커니즘적으로 독특한 합성 프로토콜이 다양한 인접한 이중 다이플루오로메틸화 생성물에 대한 접근성을 넓혀, 대체 방법들로 얻기 어려운 해당 화합물을 확보하고 약물 후보군 라이브러리의 잠재적 확장을 촉진할 것으로 전망한다고 전했다. 해당 연구는 이러한 혁신성을 인정받아 화학부문 세계 최상위 저널인 미국화학지 (Journal of the American Chemical Society)에 게재되었다.

(그림1) 반응 기작에 대한 도식화
전기를 이용한 산화 및 구리 촉매를 이용한 Zn(CF2H)2(DMPU)2의 이분법적 역할을 매개한 시스템에서 이중 다이플루오로메틸알케인을 합성하는 반응 기작을 도식화 한 것이다.
양극에서 첫 번째 산화로 만들어진 CF2H 라디칼은 알켄의 말단 위치에 도입되고, 만들어진 2차 알킬 라디칼은 금속 교환 반응을 통해 생성된 구리 촉매 복합체에 결합된다. 이후, 연속적인 구리 3가의 환원성 제거반응을 통해 두 번째 CF2H 그룹을 내부 위치에 전달함으로써, 분자 내 C-CF2H 결합 골격을 인접한 비시널 위치에 다중 치환시킨 이중 다이플루오로메틸알케인 생성물을 유도하도록 했다.
반면, 음극에서는 Zn(CF2H)2(DMPU)2에서 유래된 아연 이온이 충분히 낮은 음극 전위에서 환원되어 전자 이동의 카운터 역할로써 작용하도록 하였다.
그림설명 및 그림제공 : 포스텍 김현우 교수 

연구 이야기

<작성 : 포항공과대학교 화학과 김현우 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은? 

다이플루오로메틸화 화합물이 생물학적 동배체의 역할로써 의약 화학 분야에서 많은 주목을 받고 있으나, 응용 가능성과 그 유용함에 비해 인접한 수소 결합 공여체 형태의 새로운 골격 구조 합성법이 개발되지 않았다. 메커니즘에 기인한 합성 설계를 통해 여러 한계점들을 극복하고,  효과적으로 합성할 수 있는 방법을 찾고자 하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가? 

불포화 탄소-탄소 결합의 말단 위치에 CF2H 라디칼을 설치하는 일반적인 합성법은 이후 생성된 2차 알킬 라디칼 중간체의 여러 합성적 가능성 때문에 부반응으로 이어지는 경우가 많다. 이에 우리는 구리 촉매 시스템과 전기 반응을 전략적으로 이용하여 부반응을 억제하고 새로운 골격 형태의 다중 다이플루오로메틸화 반응을 구현할 수 있었다. Zn(CF2H)2(DMPU)2 시약의 이분법적 역할을 메커니즘 연구를 통해 이해하여 반응 설계에 필요한 요소를 대폭 줄임으로써 잠재적 약물 후보군의 매우 효율적인 합성이 가능하였다. 기존에 존재하지 않았던 작용기를 위한 새로운 합성법을 세계 최초로 제공하고 이를 이용한 의약물질 기반의 구조에도 폭넓은 적용 가능성을 선보였다. 단순히 합성법을 찾아 제시하는 것에 그치지 않고, 전기화학적 기법을 포함한 다양한 반응 경로 통찰 실험을 수행하여 반응 내부의 역학적 관계에 대한 풀이를 제시하고 반응 기작을 통찰할 수 있었다. 

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는? 

CF2H 그룹은 고유한 물리화학적 및 생물화학적 특성 때문에 약물동태학적 거동에 깊은 영향을 미쳐 생체 내 흡수, 분포, 대사 및 배설 체제에 잠재적으로 긍정적인 효과를 줄 수 있는 특징을 지닌다. 따라서, 이미 다수의 수소 결합 공여체를 인접한 위치에 지닌 제약제의 성공 사례가 있듯이, 이중 다이플루오로메틸화 생성물이 생물학적 동배체의 역할로 활용되면 기존에 존재하지 않았던 새로운 골격 형태의 구조가 신약을 포함한 신물질 개발에 도움이 될 것으로 기대된다.