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연구성과 의학약학
효소 반응 고분자, 암세포만 골라 파괴한다
Bio통신원(UNIST)
- 등록2024.09.05
- 조회580
UNIST 연구팀이 암세포만 정확히 제거하는 새로운 기술을 개발했다. 미토콘드리아 내 단백질 모방 고분자를 암세포에서만 형성시켜 이를 사멸시키는 방식이다.
UNIST(총장 박종래) 화학과 유자형 교수팀이 암세포에서만 단백질 모방 고분자를 형성하는 방법을 개발했다. 암세포 내 과도하게 발현되는 효소를 이용한 기술이다. 이 고분자는 정상 세포를 손상시키지 않아 기존 항암 치료법보다 안전하다.
기존 고분자 중합 시스템은 암세포와 정상 세포를 잘 구별하지 못했지만, 연구팀은 암세포에서만 선택적으로 작용하는 새로운 중합 시스템을 만들었다. 중합은 작은 분자들이 반복적으로 결합해 큰 분자를 형성하는 과정을 말한다.
연구팀은 특정 효소에 반응하는 단량체를 합성했다. 효소에 의해 활성화되고, 특정 화합 결합으로 고분자를 형성하는 것이다. 생성된 고분자는 암세포 내 미토콘드리아를 파괴하고, 산화 스트레스를 유발해 암세포 성장을 억제한다.
암세포는 정상 세포보다 티오에스터레이스(Thioesterase) 효소가 과다하게 발현된다. 효소로 인해 고분자 중합 반응이 암세포에서만 선택적으로 일어나 정상 세포에는 영향을 미치지 않는다. 결국 약물 내성 없이 암세포만 제거할 수 있다.
유자형 교수는 "세포 내 고분자를 형성해 세포의 운명을 조절하는 시스템을 발전시켰다"며 "새로운 기술이 항암치료에서 더 효과적인 치료법으로 자리잡을 것으로 기대한다"고 덧붙였다.
연구 결과는 Journal of Controlled Release에 지난 7월 16일 게재됐다. 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단 지원으로 이뤄졌다.
연구 결과 개요
1. 연구배경
작은 구성 블록의 자가 조립은 다중가 표면과 다기능성으로 인해 의학 기술에서 주목받고 있으며, 특히 양이온 나노구조는 암세포 막과 선택적으로 상호작용하여 항암제로 널리 연구되었습니다. 그러나 양이온 나노물질은 불안정성과 정상 세포에 대한 독성 문제로 임상 적용에 어려움이 있습니다. 이를 극복하기 위해 세포 내 중합 유도 자가 조립(iPISA)이 제안되었으며, 이는 표적 세포 내에서 나노구조를 형성하여 예상치 못한 상호작용을 최소화합니다. 최근 연구에서는 미토콘드리아를 표적으로 하는 iPISA가 항암 치료에 사용되었으나, 비표적 세포에서도 중합이 발생할 수 있는 한계가 있습니다. 이를 개선하기 위해 효소 유도 시스템이 도입되었으며, 티오에스터레이스 효소가 암세포에서 과발현되어 선택적 이황화 중합을 유도하여 정상 세포에 대한 부정적 영향을 최소화하면서 암세포를 제거할 수 있습니다.
2. 연구내용
본 연구팀은 암세포에서 과발현된 티오에스터레이스 효소를 기반으로, 이황화 결합을 이용한 티오에스터레이스 매개 중합 시스템을 개발하여 높은 선택성을 가진 항암 치료를 개발하였습니다. 트리페닐포스포늄(TPP) 유도체 단량체(Mito-C3, Mito-C6, Mito-C10)의 알킬 사슬 길이를 증가시키면, 고분자 구조가 미토콘드리아 막과 다중 결합하여 상호작용이 강화됩니다(도식 1a). 이러한 증가된 상호작용은 미토콘드리아 막을 강하게 파괴할 수 있지만, 비예상 상호작용으로 인해 독성 안전성이 감소할 수 있습니다(도식 1b). 이 문제를 극복하기 위해, 우리는 티올 그룹을 티오에스터 그룹으로 수정하여 비정상적인 중합을 방지하고 암 환경에서만 중합이 활성화되도록 제안했습니다(Mito-C10-TE, 도식 1d). 정상 세포에서는 티오에스터레이스 효소와 활성산소(ROS)의 발현 수준이 낮아 중합이 일어나지 않습니다(도식 1e). 하지만 암세포에서는 과발현된 티오에스터레이스 효소가 에스터레이스 반응을 통해 티올 그룹을 활성화하여, 정상 세포를 넘어 암세포의 미토콘드리아에서 선택적으로 이황화 중합을 유도합니다(도식 1f). 중합은 자가 조립을 통해 양이온 나노구조를 형성하며, 이러한 나노구조는 미토콘드리아 막과 강하게 상호작용합니다. 추가로, 우리는 아세틸화된 단량체를 도입하여 약물 전달을 촉진했습니다. 아세틸화된 단량체는 도코소루비신과 함께 구형 나노구조로 자가 조립하여, 약물과 단량체를 안전하게 세포에 전
달할 수 있습니다. 또한, 형광 단량체를 이용하여 살아있는 세포 내에서 중합이 일어나는 것을 최초로 관찰했습니다. 따라서 우리의 전략은 다양한 암 유형, 특히 약물 저항성 세포에 대해 선택적인 미토콘드리아 기능 장애와 세포 사멸 유도에 대한 향상된 통찰을 제공합니다.
3. 기대효과
이번 연구를 통해 세포 내 고분자를 형성하여 결과적으로 세포의 운명을 조절하는 시스템을 더욱 발전시켰음. 이 시스템을 발전시켜 표적세포에 대한 세포의 사멸을 선택적으로 이끌어 낼 수 있고, 또한 이 시스템은 약물 내성없이 암세포를 제거할 수 있어 향후 항암 치료에 큰 기여를 할 것이라 기대함.
그림1.도식 1. (a) 알킬 사슬 길이가 증가된 미토콘드리아 타겟 단량체의 화학 구조. (b) Mito-C3, Mito-C6 및 Mito-C10의 중합 유도 자가 조립으로 생성된 고분자 구조의 막 상호작용과 생체 안전성의 관계를 보여주는 도식도. (c) 고분자 구조에 의한 막 파괴 정도를 나타내는 만화 이미지. Mito-C10, Mito-C6 및 Mito-C3 고분자는 순서대로 미토콘드리아 막을 파괴함. (d) 예상치 못한 이황화 결합 형성을 방지하기 위해 티올 그룹의 아세틸화 화학 반응. (e,f) ACOT와 ROS가 과발현되는 암 환경에서 티오에스터레이스 매개 중합이 특정적으로 유도되어 고분자 구조가 선택적으로 형성됨. 결과적으로 이러한 구조는 미토콘드리아를 파괴함 [사진=UNIST]
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