미토콘드리아로 퇴행성 질환까지 제어 가능하다 | 연구성과 > Bio뉴스 > 동향

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미토콘드리아로 퇴행성 질환까지 제어 가능하다

Bio통신원(KAIST)

등록2024.07.22
조회2133

KAIST(총장 이광형)는 생명화학공학과 김유식 교수 연구팀이 비정상적 면역 활성을 유발해 염증반응이 동반된 세포 사멸을 일으키는 미토콘드리아 이중나선 RNA의 새로운 조절 기전을 찾아냈다고 22일 밝혔다.

최근 미토콘드리아 이중나선 RNA가 스트레스 환경에서 세포질로 빠져나가 비정상적 면역 활성 및 세포 사멸을 유발한다는 것이 밝혀졌다. 또한 이러한 미토콘드리아 이중나선 RNA로 촉발되는 면역 활성은 관절염 및 헌팅턴 무도병을 비롯한 염증반응이 동반된 퇴행성 질환과 자가면역질환 중 하나인 쇼그렌 증후군의 발병 및 진행에 핵심적인 역할을 한다는 것이 보고됐다.

아직 미토콘드리아 이중나선 RNA의 분자적 조절 기전에 대해서는 보고된 바 없다는 점을 착안해서 연구팀은 미토콘드리아 내에 존재하며 RNA와 결합할 수 있는 단백질에 대해 유전자 가위를 이용해 각 단백질의 발현을 억제한 후 미토콘드리아 이중나선 RNA의 발현량을 조사했다.

이 과정에서 RNA의 구성 물질 중 하나인 시토신의 화학적 변형을 유발하는 엔썬4(NSUN4)*이라는 단백질의 발현을 줄였을 때 미토콘드리아 이중나선 RNA의 발현이 유의미하게 증가하는 것을 확인했다.
*엔썬4 (NSUN4): NOP2/Sun RNA 메틸트랜스퍼라제 4

나아가, 연구팀은 단백질을 생산하지 않는 미토콘드리아 비암호화 RNA의 변형을 가속시키는 것이 동 단백질 엔썬4에 의해서라고 최초로 제시했다.

연구팀은 추가 연구를 통해 미토콘드리아 RNA 단백질들의 발현 감소로 축적된 미토콘드리아 이중나선 RNA의 양이 증가했으며 세포질로 누출된 미토콘드리아 이중나선 RNA는 면역반응을 활성화시켰다. 이를 통해 연구팀은 새로운 세포 내 면역 유발인자로 최근 주목받기 시작한 미토콘드리아 이중나선 RNA의 변형에 의한 발현 조절 기전을 제시했다.

KAIST 생명화학공학과 김유식 교수는 “이번 연구를 통해 비정상적 면역 활성 유발 인자로 최근 주목받고 있는 미토콘드리아 이중나선 RNA의 형성 및 조절 기전을 밝혔다”면서 “이번 연구의 결과를 바탕으로 면역 계통 질환을 비롯해 다양한 퇴행성 질환의 발병 및 진행 과정을 효과적으로 제어할 수 있는 전략을 제시할 수 있을 것”이라고 말했다.

KAIST 생명화학공학과 김수진 박사(現 보스턴 아동병원 (Boston Children’s Hospital) 및 하버드 의과대학(Harvard Medical School) 박사후연구원)와 탄 스테파니(Tan Stephanie) 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 셀(Cell) 자매지인 ‘몰레큘러 셀(Molecular Cell)’ 7월 16일 字에 온라인 게재됐다. (논문명 : RNA 5-methylcytosine marks mitochondrial double-stranded RNAs for degradation and cytosolic release).

한편 이번 연구는 한국연구재단 우수신진연구지원사업과 미국 국립보건원의 지원으로 수행됐다.

□ 연구개요

1. 연구 배경

미토콘드리아는 세포의 에너지 생산 공장이라는 별칭으로 흔히 불리지만 이외에도 선천성 면역반응에서 중심 역할을 한다고 알려져 있다. 미토콘드리아는 다른 세포 소기관들과 달리 독립적인 DNA 유전체를 가지고 독자적인 전사 및 번역을 통해 에너지 생성에 핵심적인 단백질들을 생성한다. 미토콘드리아 유전체의 서로 상보적인 중량(Heavy) 및 경량(Light) 가닥에서 각각 전사된 미토콘드리아 RNA가 이중나선 구조를 형성하여 세포질에서 우리 몸의 면역 시스템을 자극한다. 이러한 과도한 면역반응으로 인한 세포 사멸은 관절염과 헌팅턴 무도병을 비롯한 비정상적 면역활성이 동반된 퇴행성 질환과 쇼그렌 증후군과 같은 자가면역질환의 발병 및 진행에 중요한 역할을 한다는 것이 최근 밝혀졌다. 그러나 이러한 RNA가 정상 세포에서 어떻게 조절되는지, 무엇이 이러한 RNA의 발현을 촉발하는지에 대해서는 보고된 바 없다.

2. 연구 내용

미토콘드리아 RNA의 조절 기전을 밝히기 위해 미토콘드리아 내에서 RNA와 결합할 수 있는 단백질 목록을 확보하였다. 이들에 대해 CRISPR 유전자 가위 시스템을 활용하여 각각의 발현을 억제한 후 미토콘드리아 이중나선 RNA의 발현 변화를 조사하였다. 그 결과 NSUN4 단백질의 발현을 감소시켰을 때 미토콘드리아 이중나선 RNA의 발현이 크게 증가하는 것을 확인했다. NSUN4는 미토콘드리아의 리보좀 RNA(ribosomal RNA, rRNA)의 시토신을 5-메틸시토신으로 변형을 유도하는 역할을 한다고 알려져 있다. 본 연구진은 NSUN4는 기존에 알려진 리보좀 RNA 외에도 미토콘드리아의 단백질을 생성하지 않는 비암호화 RNA에서 집중적으로 RNA 변형을 유발한다는 것을 밝혔다.

RNA 변형은 이를 인지하는 단백질에 따라서 RNA 분해, 세포 내 위치 등 다양한 결과를 초래한다. 본 연구진은 기존에 5-메틸시토신을 인지할 수 있다고 알려진 미토콘드리아 단백질을 분석하였고 C1QBP 단백질이 NSUN4에 의해 변형된 RNA를 인지한다는 것을 확인하였다. C1QBP의 발현 억제는 미토콘드리아 비암호화 RNA의 변형된 시토신 핵산이 증가하였고 RNA가 더 안정화됨을 확인하였다. 즉, C1QBP가 변형된 핵산을 인지하여 RNA의 분해를 촉진시킨다는 것을 확인하였다. 나아가 본 연구진은 단백질 간 상호작용 분석을 통해 C1QBP가 대표적인 미토콘드리아 RNA 분해 단백질인 PNPT1과 결합한다는 것을 밝혔다. 실제로 PNPT1은 C1QBP를 매개로 하여 NSUN4에 의해 변형이 일어난 미토콘드리아 RNA를 분해하였다. 이를 통해 본 연구진은 NSUN4-C1QBP-PNPT1로 이어지는 미토콘드리아 RNA 발현 제어 및 세포질로의 누출 그리고 그로 인한 면역 활성 모델을 제시하였다.

3. 기대 효과

해당 연구를 통해 면역반응의 유발 인자로 최근 주목받고 있는 미토콘드리아 이중나선 RNA 형성 조절 기전을 최초로 밝혔다. 특히 미토콘드리아 리보좀 RNA(rRNA)와 전달 RNA(tRNA)에 집중되어 있던 RNA 변형을 비암호화 RNA로 확장함으로써 최근 발돋움하기 시작한 다양한 종류의 RNA에서 RNA 변형 연구의 이론적 기반을 제시할 수 있을 것으로 예상한다. 나아가 증가된 미토콘드리아 이중나선 RNA가 관찰되는 퇴행성 질환에서 미토콘드리아 RNA 변형이라는 새로운 발병 기전 이해 및 치료전략을 마련할 수 있을 것으로 기대한다.

미토콘드리아 RNA 변형을 통한 경량 가닥 RNA의 선택적 조절 기전 모식도 [사진=KAIST]

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