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연구성과 의학약학
RASA1, NF2 상태에 따른 전이성 위암 표적 치료
Bio통신원(서울대학교)
- 등록일2023.09.27
- 조회574
Bcl-2 family 와 YAP 의 병합 억제에 의한 RASA1 및 NF2 결핍이 있는 전이성 위암에서 합성 치사(Combined inhibition of Bcl-2 family members and YAP induces synthetic lethality in metastatic gastric cancer with RASA1 and NF2 deficiency)
RASA1, NF2 상태에 따른 전이성 위암 표적 치료(Targeted therapy for metastatic gastric cancer tailored by RASA1 and NF2 status)
연구 필요성
위암은 화학요법의 발전에도 불구하고 전이성 환자는 여전히 예후가 좋지 않아 3년 전체 생존율이 5%에 불과하다.
효과적인 치료를 위한 길을 닦기 위해서는 전이성 위암의 유전적 및 분자적 특징을 기반으로 한 표적 접근법이 필요하다.
그러나 위암 전이의 표적화 가능한 분자 드라이버는 아직 대부분 밝혀지지 않아 진행성 위암에 대한 표적 치료 옵션이 제한적이다.
연구성과/기대효과
본 연구에서는 Genome wide CRISPR/Cas9 KO 스크리닝을 통해 Nf2 와 Rasa1이 위암의 전이 억제 유전자임을 확인하였다.
NF2 및 RASA1 결핍은 암 줄기 세포 (CSC)에서 Wnt 및 YAP 신호 전달을 상승적으로 증폭시켜 생체 내 전이 및 종양구 형성을 증가시켰다.
해당 연구는 NF2 및 RASA1 상태에 따라 YAP 및 Bcl-2 family member 를 표적으로 하는 병용 요법 효과를 확인하여, 전이성 위암을 효과적으로 치료할 수 있는 맞춤형 치료법을 제시하였다.
서울대학교 수의과대학 김대용 교수와 강원대학교 의생명과학대학 박준원 교수 연구팀은 공동 연구를 통해서 Bcl-2 family 과 YAP의 병합 억제가 RASA1 및 NF2 결핍이 있는 전이성 위암에서의 합성 치사율을 유도함을 밝히고 그 메커니즘을 규명하였다.
연구팀은 유전자 조작 위암 마우스 모델을 사용하여 생체 내 Genome wide CRISPR/Cas9 녹아웃(KO) 스크리닝을 수행하여 전이 후보 유전자들을 발굴하였다.
이를 통해 Nf2 와 Rasa1 라는 전이억제 유전자를 발굴하였고 아울러 사람에서 두 유전자들이 동시에 결핍된 위암 환자들이 예후가 매우 좋지 않음을 보였다.
NF2 및 RASA1 결핍은 암 줄기 세포 (CSC) 에서 Wnt 및 YAP 신호 전달을 상승적으로 증폭시켜 암 줄기세포성을 증가시켰다.
NF2 결핍은 Bcl-2 매개 Wnt 신호 전달을 강화하여 CSC의 YAP 억제에 대한 저항성을 부여하였다. 이러한 저항성은 YAP와 Bcl-2의 병합 억제에 의한 합성 치사를 통해 극복되었다.
RASA1 돌연변이는 Bcl-xL을 통해 Wnt 경로를 증폭시켜 암 줄기세포성의 증가시키고 Bcl-xL 억제에 대한 선택적 취약성을 만들었다. 하지만 추가적인 NF2 결실은 YAP 활성화로 인해 Bcl-xL 억제에 대한 저항성을 보였으며, 이 저항성은 Bcl-xL과 YAP의 병합 억제를 통한 합성 치사를 통해 극복되었다.
서울대학교 수의과대학 김대용 교수는 “이번 연구는 악성 위암의 전이 억제를 위해서 Bcl-2 family 와 YAP 의 표적 약물의 병용 치료 효과를 처음으로 밝힌 연구”라고 설명하며 “본 연구 결과가 향 후 사람 전이성 위암 환자 치료에 유용하게 이용되기를 기대한다”고 덧붙였다.
본 연구결과는 이러한 연구성과를 인정받아 종양학 분야 최고 권위 학술지인 몰레큘러캔서 (Molecular Cancer, IF=37.3) 에 게재되었으며 (논문명: Combined inhibition of Bcl-2 family members and YAP induces synthetic lethality in metastatic gastric cancer with RASA1 and NF2 deficiency, 제 1 저자 권종완, 오정섭), 본 연구는 한국연구재단의 지원을 받아 수행되었다.
본 연구는 전이를 주도하는 드라이버 유전자 변이를 확인하고 이에 상응하는 치료 전략을 고안하는 것을 목표로 연구를 시작했다. Genome wide CRISPR/Cas9 KO 스크리닝을 통해 Nf2 와 Rasa1 이 전이 억제 유전자임을 확인하였고, 위암 환자를 대상으로 한 임상 조사를 통해 낮은 NF2 발현과 RASA1 돌연변이는 전이로 인해 낮은 생존률을 보이는 환자군을 설정함을 확인하였다. 이와 같은 환자군을 치료하기 위해서 Bcl-2 family 과 YAP 병합 억제로 합성 치사를 유도하는 새로운 치료 전략을 제시하였다.
<이 연구에서 제시된 방법론, 임상 관련성, 기본 메커니즘 및 치료 의미에 대한 도식적 표현>
본 연구는 RASA1과 NF2 결핍에 의해 유도되는 Wnt 와 YAP 신호 사이의 상호 작용으로 인한 암줄기세포성이 증폭되는 메커니즘을 밝혔다. 해당 연구 결과는 Bcl-2 family 과 YAP 의 병합 억제는 NF2 및 RASA1 결핍 전이성 위암에서 합성 치사를 유도함을 밝혀 전이성 위암에 대한 새로운 치료 전략을 제시하였다.
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