작성자 : 한국과학기술원, 정인경

본 연구는 대장암(colorectal cancer) 환자 40명의 종양 조직과 인접 정상 조직(Adenocarcinoma 38개, mucinous adenocarcinoma 1개, signet ring cell carcinoma 1개)으로부터 생성된 전장유전체(Whole Genome Sequencing), 전사체(RNA-seq), 그리고 in situ Hi-C 데이터(총 103억 개의 염색질 상호작용)를 통합 분석하여, 3차원 유전체 구조 변화가 암 유전자 발현에 미치는 영향을 규명하였다.

암 특이적인 3차원 게놈 구조 분석을 위해 연구팀은 머신러닝 기반의 새로운 분석 도구 CAPReSE(Chromatin Anomaly Pattern Recognition and Size Estimation)를 개발하여, 종양 세포에서 발생한 대규모 구조변이(Structural Variation, SV)에 의해 새롭게 형성된 de novo chromatin contact를 고해상도로 탐지하였다. 이를 통해 기존의 단순 TAD 융합(fusion) 모델을 넘어, 여러 TAD를 가로지르는 multi-TAD enhancer hijacking 현상이 빈번하게 일어난다는 사실을 밝혀냈다.

특히 super-enhancer(SE)가 원거리 프로모터(promoter)와 비정상적으로 결합해 유전자를 활성화하는 SE-hijacking 현상이 전체 환자의 약 77%에서 관찰되었으며, 그중 클론성(clonal) SE-hijacking 유전자들은 세포주기 조절과 DNA 복제·복구 관련 경로에 집중되어 있었다. 대표적으로 TOP2B 유전자는 CRISPR-Cas9을 이용해 재현한 결과 실제로 발현 증가와 항암제 내성 향상을 유도함이 검증되었다

따라서 본 연구는 환자 유래 3차원 게놈 지도 기반 대규모 구조변이가 암 유전자의 비정상적 활성화를 유도하는 공간적 메커니즘을 규명하였으며, 클론성 SE-hijacking 유전자들이 대장암의 예후 예측 지표로 활용될 수 있음을 제시하였다.

이 연구에서 구축된 40명의 대장암 환자 유래 3차원(3D) 유전체 지도와 통합 오믹스 데이터(WGS, RNA-seq, Hi-C)는 단일 암 종 대상 전 세계에서 가장 큰 규모로 구축된 게놈 3차 구조 중심의 멀티오믹스 데이터이다.

따라서 해당 데이터는 다양한 후속 연구에 활용이 가능하다. 우선, 현재 암 유전체 연구에서 환자 기반 3D 유전체 데이터의 절대적 부족이 큰 한계로 지적되는 가운데, 본 데이터셋은 고품질의 참조(reference) 자료로서 향후 다른 암종이나 돌연변이 모델의 비교 분석에 활용될 수 있다. 향후 3D 암 유전체 해석의 표준 분석 파이프라인 구축 등 다양한 연구의 참조 및 기초 플랫폼 역할을 할 것으로 기대된다.

또한, 대장암처럼 이질성이 높고 클론 진화가 복잡한 암종의 경우, 본 연구의 공간적·클론성(Spatial & Clonality-resolved) 분석 프레임워크는 환자 간 차이를 해석하고 예후를 예측하는 근간 데이터로 확장 가능하다. 이는 본 연구에서 제시한 CAPReSE 기반 3D 구조변이 탐지법과 enhancer-hijacking 메커니즘 분석에 기반하여 향후 게놈 3차 구조가 종양화(tumorigenesis)에 미치는 근본적인 기전 연구를 수행하는데 활용될 수 있다.

>> 데이터 개요
조직: 대장암(colorectal cancer) 및 인접 정상 조직(adjacent normal tissue)
종: 인간
출처: 서울대학교병원(Cancer Tissue Bank of SNUH)
샘플 수: 대장암 조직 40개, 인접 정상 조직 10개
암 병기: 3기(stage III) 38개, 4기(stage IV) 2개
암 병리: Adenocarcinoma 38개, mucinous adenocarcinoma 1개, signet ring cell carcinoma 1개
데이터 생성 방법: in situ Hi-C(Illumina Hiseq4000 & Novaseq S4)

<사사 표기 방법 예시>
(국문) “본 연구에서 생산된 데이터는 국가 바이오 데이터 스테이션(K-BDS, https://kbds.re.kr)에 KAP240704 번호로 등록되었습니다.”
(영문) “This data from this study is available under the accession number KAP240704 at the Korea BioData Station(K-BDS, https://kbds.re.kr)”

K-BDS 인용 시
Lee B, Hwang S, Kim PG, Ko G, Jang K, Kim S, Kim JH, Jeon J, Kim H, Jung J, Yoon BH, Byeon I, Jang I, Song W, Choi J, Kim SY. Introduction of the Korea BioData Station (K-BDS) for sharing biological data. Genomics Inform. 2023 Mar;21(1):e12. doi: 10.5808/gi.22073. Epub 2023 Mar 31. PMID: 37037470; PMCID: PMC10085736.

>> 논문 바로가기

#대장암 #후성유전체 #CAPReSE