의약품은 완전히 안전한 것은 아니다

수많은 비임상시험과 임상시험을 거친 의약품에서도 예상하지 못했던 부작용이 나타날 수 있다. 의약품을 개발하는 과정에서 안전성을 평가하는 이유도 위험을 완전히 없앨 수 있기 때문이 아니라, 어떤 위험이 존재하는지를 가능한 한 미리 발견하기 위해서다. 하지만 동물실험에서 특별한 독성이 나타나지 않았다고 해서 사람에게도 안전하다고 단정할 수는 없다. 더 나아가서는 이 약을 먹는 사람이 안전하다고 해서, 아무 문제가 없는 것도 아니다.

이 사실을 가장 극적으로 보여준 사건 가운데 하나가 탈리도마이드 사건이다.

탈리도마이드는 약을 복용한 사람에게 심각한 문제가 나타나지 않더라도 이 영향이 다음 세대의 아이들에게 치명적인 영향을 줄 수 있다는 사실을 보여주었다. 이 사건을 계기로 의약품의 안전성을 바라보는 범위는 약을 직접 복용하는 사람은 물론이고 임신과 생식, 배아와 태아의 발생까지 확대되기 시작했다. 약을 먹는 사람과 그다음 세대에 일어날 일까지 안전한 지에 대한 검증을 더욱 철저하게 했다.

하지만 탈리도마이드 사건이 바꾼 것은 독성시험 하나만이 아니었다. 미국의 신약 허가제도가 크게 바뀌었고, 유럽과 영국에서도 의약품의 허가와 안전관리를 강화하는 제도가 만들어졌다. 이후 각 국가에서 발전한 서로 다른 규제기준을 국제적으로 조화시키려는 움직임도 나타났다. 

탈리도마이드는 1950년대 후반 독일 제약회사 그뤼넨탈(Grünenthal)이 개발한 진정 및 수면제였다. 특히 임산부의 심한 입덧 완화에도 효과를 보였으며, 불면증도 사용할 수 있었다. 당시에는 안전한 약으로 인식되었을 뿐만 아니라 '기적의 수면제' 혹은 '궁극의 수면제'라는 이름으로 여러 국가에서 판매됐다. 탈리도마이드가 안전한 약으로 받아들여진 데에는 이유가 있었다. 당시 수행된 동물시험에서도 사람에게 나타날 심각한 독성이 확인되지 않았고, 실제로 사용한 성인에게서도 치명적인 독성이 두드러지지 않았다. 심지어 임산부에서도 치명적인 부작용은 발견할 수 없었다. 당시의 평가기준에서 보면 비교적 안전한 약처럼 보였던 것이다.

그러나 문제는 약을 복용한 임산부에게서 먼저 나타나지 않았다. 태어난 아이들에게서 나타났다. 1960년대 초 유럽과 호주를 중심으로 팔다리가 정상적으로 형성되지 않은 신생아가 잇따라 태어나기 시작했다. 대표적인 부작용이 팔이나 다리의 긴 뼈가 정상적으로 발달하지 않아 손이나 발이 몸통 가까이에 붙어 있는 것처럼 보이는 심각한 선천성 기형이다. 전 세계적으로 약 1만 명 이상의 어린이가 탈리도마이드와 관련된 선천성 기형을 가지고 태어난 것으로 추정된다. 유산과 사산까지 포함하면 실제 피해 규모는 더욱 컸을 것으로 여겨진다. 많은 아이들이 심각한 장애를 가지고 태어났고 일부는 어린 나이에 생명을 잃었다.

1961년 독일의 소아과 의사 비두긴트 렌츠(Widukind Lenz)와 호주의 의사 윌리엄 맥브라이드(William Griffith McBride)는 각각 임신 중 탈리도마이드 복용과 선천성 기형 사이의 연관성을 제기했다. 이후 탈리도마이드가 임신 초기의 특정 시기에 태아의 발생을 심각하게 방해할 수 있다는 사실이 알려졌다.

문제는 탈리도마이드의 거울상 이성질체(Enantiomer) 중 하나가 신생혈관 생성을 억제하여 배아나 태아 발생 과정에서 심각한 기형을 일으킨다는 점이다. 과거에는 특정 이성질체만 분리하면 부작용을 막을 수 있을 것으로 생각했으나, 탈리도마이드는 복용 시 체내에서 두 이성질체가 서로 쉽게 전환(Racemization)되는 특성이 있어 본질적으로 독성을 피할 수 없었다.

현재는 탈리도마이드가 세포 내 단백질 분해 시스템에 관여하는 세레블론(Cereblon)에 결합하고, 정상적인 발생 과정에 필요한 일부 단백질의 분해를 비정상적으로 유도할 수 있다는 사실이 알려져 있다. 대표적으로 살포4(SALL4)는 배아 발생과 사지 형성에 중요한 역할을 하는 전사인자다. 탈리도마이드에 의해 이러한 단백질의 분해가 증가하면서 정상적인 발생 과정이 방해될 수 있다는 연구 결과가 제시되었다.

그런데 이 사건에서 중요한 점이 하나 있다. 탈리도마이드는 당시의 규정을 무시하고 불법적으로 판매된 약이 아니었다. 당시의 의약품 규제체계 안에서 판매될 수 있었던 약이었다. 문제는 약 하나만이 아니었다. 그 약의 안전성을 평가하던 기준과 제도에도 한계가 있었다.

탈리도마이드 사건은 흔히 동물실험에서 안전했던 약이 사람에게 문제를 일으킨 사례로 설명된다. 그러나 이를 단순히 동물실험의 실패라고 설명하는 것은 정확하지 않다. 당시에는 오늘날처럼 의약품이 임신과 배아 및 태아의 발생에 어떤 영향을 미치는지를 체계적으로 평가하는 시험체계가 충분히 정립돼 있지 않았다. 성체에서 나타나는 일반적인 독성과 태아 발생 과정에서 나타나는 독성은 서로 다른 문제였지만, 당시의 안전성 평가에서는 이러한 차이가 충분히 반영되지 못했다.

태아는 성인의 축소판이 아니다. 성인의 장기와 조직은 대부분 이미 형성돼 있지만, 배아와 태아는 세포가 빠르게 분열하고 이동하고 분화하면서 새로운 장기와 조직을 만들어가는 과정에 있다. 이 과정에서 특정 생물학적 신호가 방해되면 성인에서는 나타나지 않는 심각한 문제가 발생할 수 있다. 특히 발생 과정에서는 약물에 노출된 시점이 중요하다. 같은 약물을 같은 용량으로 투여하더라도 임신의 어느 시기에 노출됐는지에 따라 결과가 달라질 수 있다. 장기와 조직이 형성되는 특정 시기에 중요한 신호가 방해되면 그 영향은 되돌리기 어려울 수 있다.

그럼 동물 실험에서는 왜 이런 부작용을 확인하지 못했을까? 이유는 동물종에 따른 발생 독성의 차이도 있었다. 일부 설치류에서는 사람에게 나타난 것과 같은 심각한 사지 기형이 쉽게 재현되지 않았지만, 토끼를 포함한 다른 동물종에서는 발생독성이 확인됐다. 결국 이 사건은 동물시험의 결과를 어떻게 해석해야 하는지에 대해서도 중요한 교훈을 남겼다. 동물에서 독성이 관찰되지 않았다는 결과는 약물이 절대적으로 안전하다는 의미가 아니다.  따라서 오늘날 비임상시험에서는 어떤 동물종을 선택했는지, 어떤 용량을 투여했는지, 실제로 어느 정도의 약물에 노출됐는지, 얼마나 오랫동안 투여했는지 등을 함께 평가한다. 특히 생식 및 발생독성에서는 임신의 어느 시기에 약물이 투여됐는지도 매우 중요한 평가요소다.

결국 탈리도마이드 사건의 본질은 단순히 독성이 강한 약이 판매됐다는 데 있지 않다. 당시의 안전성 평가에서 충분히 질문하지 않았던 새로운 형태의 위험이 존재했다는 데 있다.

하지만 흥미로운 점은 탈리도마이드 성분이 오늘날에도 여전히 사용되고 있다는 사실이다. 과거의 악명과 달리, 탈리도마이드 자체의 약효는 명확하게 입증되어 있기 때문이다. 진정 효과뿐만 아니라 일부 항암(다발성 골수종 등) 치료와 한센병 합병증 완화에 효과가 입증되어 의학계에서 다시 쓰이고 있다. 하지만, 지금은 철저한 통제하에 매우 제한적으로만 사용되며, 임산부나 임신 계획이 있는 사람에게는 처방이 엄격히 금지되고 있다.

탈리도마이드 사건에서 빼놓을 수 없는 인물이 미국 식품의약국(Food and Drug Administration)의 의약품 심사관 프랜시스 올덤 켈시다. 1960년 미국에서 탈리도마이드의 판매 허가 신청이 제출됐을 때 켈시가 심사를 담당했다. 당시 탈리도마이드는 이미 여러 국가에서 판매되고 있었다. 미국에서도 어렵지 않게 허가될 가능성이 있어 보였다. 

하지만 켈시는 제출된 자료가 충분하지 않다고 판단했다. 특히 안전성에 대한 근거가 부족했고, 당시 보고되기 시작했던 말초신경병증 등의 문제에도 주목했다. 제약회사는 반복적으로 허가를 요구했지만 켈시는 승인을 보류했다. 그 사이 유럽과 호주에서 탈리도마이드와 선천성 기형 사이의 연관성이 밝혀지기 시작했다. 결과적으로 미국에서는 유럽과 같은 규모의 탈리도마이드 피해를 피할 수 있었다.

켈시의 사례가 중요한 이유는 한 명의 심사관이 미국에서 대규모 피해를 막았기 때문만은 아니다. 이 사건은 독립적인 규제기관과 사전심사 제도가 왜 필요한지를 보여준다. 이미 다른 국가에서 판매되고 있다는 사실만으로는 의약품의 안전성에 대한 근거자료가 될 수 없다. 또한 제약회사가 안전하다고 주장하는 것만으로는 이 약의 사용에 대한 객관적 근거가 될 수는 없다. 환자에게 사용해도 된다는 판단을 내리기 위해서는 그 판단을 뒷받침하는 자료가 필요하다. 그리고 자료가 부족하다면 규제기관은 승인을 미룰 수 있어야 한다.

탈리도마이드와 켈시는 규제기관의 중요한 기능 가운데 하나가 근거가 충분하지 않을 때 개발과 허가를 멈출 수 있는 것이라는 사실을 보여줬다.

4. 이 사건이 바꾼 것들

탈리도마이드 사건이 바꾼 것은 단순히 새로운 독성시험 하나가 추가된 것이 아니었다. 의약품의 안전성을 어디까지 평가해야 하는지에 대한 범위가 달라졌고, 현대적인 의약품 허가제도가 발전했으며, 여러 국가가 의약품 규제체계를 다시 만들기 시작했다.

1) 안전성이라는 개념의 범위가 넓어졌다.

탈리도마이드 사건이 보여준 가장 중요한 사실은 약을 복용한 사람에게 특별한 문제가 나타나지 않더라도 태아에게는 치명적인 문제가 발생할 수 있다는 점이었다. 이전까지의 독성평가가 주로 약을 직접 투여받은 개체에서 발생하는 장기독성을 중심으로 이루어졌다면, 탈리도마이드 이후에는 임신과 생식, 배아와 태아의 발생도 중요한 안전성 평가영역으로 인식되기 시작했다.

이후 수태능, 초기 배아 발생, 배아와 태아의 발달, 출생 전후의 성장에 미치는 영향을 평가하는 생식 및 발생독성시험 체계가 발전했다. 오늘날에는 단순히 동물에서 기형이 발생하는지만 보는 것이 아니라 어떤 동물종에서 어느 정도의 용량과 노출에서 문제가 발생했는지, 임신의 어느 시기에 투여됐는지, 사람에서 예상되는 노출 수준과 어떤 차이가 있는지를 함께 평가한다. 국제적으로는 사람에게 사용하는 의약품의 생식 및 발생독성 평가(DART: Developmental and Reproductive Toxicity)에 관한 기본 원칙과 전략(ICH S5)이 제시돼 있다.

결국 탈리도마이드 사건은 의약품의 안전성을 평가하는 질문을 확장시켰다. 약을 복용한 사람에게 독성이 있는지를 확인하는 것에서 끝나지 않고, 임신 중에는 어떤 영향을 미치는지, 태아에게는 어떤 영향을 미치는지, 특정 발생 단계에서 노출되면 어떤 문제가 발생할 수 있는지까지 확인해야 했다.

2) 현대적인 의약품 허가제도가 발전하는 중요한 계기가 됐다.

미국에서는 탈리도마이드 사건 직후인 1962년 케파우버 해리스 의약품 개정법(Kefauver Harris Drug Amendments)이 제정됐다. 이 개정법의 중요한 변화 가운데 하나는 제약회사가 신약을 판매하기 전에 안전성뿐 아니라 유효성도 과학적으로 입증하도록 요구한 것이다. 약이 효과가 있을 것이라는 주장만으로는 충분하지 않았다. 적절하게 설계되고 통제된 임상시험을 통해 실제 치료효과가 존재한다는 사실을 보여줘야 했다. 임상시험에 대한 관리도 강화됐다. 사람에게 시험약을 투여하기 전에 필요한 비임상시험 자료와 임상시험 계획을 규제기관에 제출해야 했으며, 시험 참여자에게 연구의 성격과 위험을 설명하고 동의를 받는 충분한 설명에 근거한 동의(informed consent)의 원칙도 강화됐다.

규제기관의 사전심사 기능도 더욱 중요해졌다. 의약품은 회사가 개발하고 스스로 안전성과 효과를 판단해 시장에 내놓는 제품에서 벗어나기 시작했다. 제약회사가 안전성과 유효성을 객관적인 자료로 증명하고, 독립적인 규제기관이 그 자료를 검토한 뒤 허가 여부를 결정하는 현대적인 신약 허가체계가 자리 잡기 시작한 것이다.

또한 1938년 이후 안전성을 중심으로 허가됐던 기존 의약품의 유효성을 다시 검토하는 의약품 유효성 재평가 사업(Drug Efficacy Study Implementation)도 시작됐다. 새로운 의약품만 평가한 것이 아니라 이미 시장에서 판매되고 있던 의약품의 효과까지 다시 검토한 것이다.

3) 세계 여러 국가의 의약품 허가제도가 함께 바뀌기 시작했다.

탈리도마이드의 피해는 한 국가에 국한되지 않았다. 따라서 사건 이후의 규제 변화도 미국에만 머물지 않았다. 미국에서는 1962년 케파우버 해리스 의약품 개정법을 통해 의약품의 안전성과 유효성 입증, 임상시험 관리, 식품의약국의 심사 기능이 강화됐다.

유럽경제공동체(European Economic Community)에서는 1965년 의약품 지침 65/65/EEC(Directive 65/65/EEC)가 도입됐다. 이 지침은 의약품을 시장에 판매하기 전에 각 국가의 권한 있는 기관으로부터 사전 허가를 받아야 한다는 원칙을 마련했다. 또한 허가를 신청할 때 약리시험, 독성시험, 임상시험 등의 자료를 제출하도록 했다. 영국에서도 탈리도마이드 사건 이후 의약품 안전관리체계가 빠르게 변화했다. 1963년 의약품안전위원회(Committee on Safety of Drugs)가 만들어졌고, 1964년에는 의료진으로부터 의약품 이상반응을 수집하기 위한 옐로 카드 제도(Yellow Card Scheme)가 시작됐다. 이후 1968년 의약품법(Medicines Act)이 제정되면서 의약품의 허가와 제조, 판매를 국가가 관리하는 법적 체계가 강화됐다.

이러한 변화에는 흥미로운 결과도 있었다. 각 국가가 탈리도마이드와 같은 사고를 막기 위해 의약품 규제를 강화했지만, 미국과 유럽, 일본이 서로 다른 규제기준과 시험방법을 발전시키기 시작한 것이다. 제약산업이 점차 세계화되면서 하나의 의약품을 여러 국가에서 허가받기 위해 비슷한 시험을 반복하거나 국가마다 서로 다른 형식의 자료를 준비해야 하는 문제가 커졌다.

결국 의약품의 품질과 안전성, 유효성에 대한 기술적 요구사항을 국제적으로 조화시킬 필요성이 생겼다. 이러한 배경 속에서 1990년 미국과 유럽, 일본의 규제기관과 제약산업이 참여한 국제의약품규제조화회의(International Conference on Harmonisation)가 출범했다. 이후 현재의 국제의약품규제조화위원회(International Council for Harmonisation)로 발전했다. 탈리도마이드가 각국의 의약품 규제를 강화하는 계기가 되었을 뿐만 아니라 서로 다르게 발전한 규제를 국제적인 기준으로 연결하기 위한 과정까지 영향을 주었다.

탈리도마이드 사건을 단순히 과거의 끔찍한 약물 사고로만 기억해서는 안 된다. 이 사건은 의약품의 안전성을 바라보는 질문 자체를 바꾸었다. 약을 복용한 사람이 괜찮다고 해서 안전한 것이 아니었고, 동물에서 문제가 발견되지 않았다고 해서 사람에게도 안전하다는 의미가 아니었다. 이미 다른 국가에서 판매되고 있다는 사실 역시 의약품의 안전성을 보장하지 않았다.

설파닐아마이드 사건이 의약품을 시장에 판매하기 전에 안전성을 확인해야 한다는 원칙을 만드는 계기가 됐다면, 탈리도마이드 사건은 여기에서 한 단계 더 나아가 안전성을 어디까지 확인해야 하는가라는 질문을 남겼다. 그 질문은 생식과 발생이라는 새로운 안전성 영역으로 확대됐고, 임상시험과 허가제도를 바꾸었으며, 여러 국가의 의약품 규제체계를 강화했다. 그리고 각국에서 발전한 규제는 다시 국제적으로 조화되는 방향으로 발전했다.

오늘날 신약개발 과정에서 수행하는 생식 및 발생독성시험, 임상시험 계획의 사전 검토, 시험 참여자 동의, 규제기관의 허가심사와 같은 절차는 수많은 환자와 가족이 먼저 그 필요성을 보여주었다.

탈리도마이드 사건이 제약산업에 남긴 가장 중요한 교훈은 선천성 기형 그 자체가 아니다. 우리가 아직 확인하지 않은 위험이 무엇인지 계속 질문해야 한다는 것이다. 신약개발에서 가장 위험한 것은 독성이 존재한다는 사실만이 아니다. 때로는 그 독성이 존재할 가능성 자체를 생각하지 못하는 것이 더 위험하다.