목 차

1. 서론
2. 복막의 기능
  2.1. 복막이란 무엇인가?
  2.2. 복막의 기능은 무엇인가?
    2.2.1. 복막을 통한 물질 이동: 세 가지 크기의 pore modeling
    2.2.2. 삼투성 용질과 복막을 통한 한외여과
    2.2.3. 수분통로 단백(aquaporins, AQP)과 복막의 삼투 기전
3. 복막질환의 원인과 치료
  3.1. 복막질환의 원인
  3.2. 복막질환의 치료
4. Leucine Rich Repeat Neuronal 4 (LRRN4) 단백
  4.1. LRRN4 단백은 무엇인가?
  4.2. LRRN4 단백의 조직 내 발현 분포 및 기능
  4.3. LRRN4 단백과 복막질환과의 연계성
  4.4. 국외 연구동향
  4.5. 국내 연구동향
5. 미래 전망 및 국내 제약/의료계 대응
6. 복막 LRRN4 단백 연구의 필요성 및 희소성
7. LRRN4 단백 연구를 위한 효과적인 복막질환 동물모델링
8. 연구 동향의 활용방안 및 기대효과
9. 결론 및 맺음말
10. 참고문헌


1. 서론

2024년 대한신장학회 신장학연구재단 자료에 의하면, 우리나라 성인 9명 중 1명은 만성신장병을 앓고 있다. 만성신장병이 진행하여 말기신질환에 이르면, 신장기능을 대체하기 위하여 투석 혹은 신장 이식이 필요하며, 이 중 복막투석(peritoneal dialysis)은 말기신장질환 환자의 신대체요법 중 하나이다. 한편, 매번 새로운 투석기를 적용하여 일정 투석 효율을 유지하는 혈액투석과는 달리, 복막투석은 환자의 기존 복막을 평생 매일 투석에 이용하므로, 투석시간 경과에 따른 투석효율 저하가 기능적으로 문제 될 수 있다. 따라서 복막투석 치료 환자에서 수분과 요독 성분의 제거능력이 유지되도록 건강한 복막 상태를 유지하는 것이 가장 중요하다.

본 연구 동향은 신대체요법으로써 복막투석의 의의와 역할 그리고 복막질환의 치료에 관한 연구 중심적인 내용을 다루었으며, 복막질환 극복을 위한 국내/외 연구동향에 대해 설명하고자 한다. 한편, 복막질환을 치료하기 위한 수단으로써 복막에 존재하는 루신-풍부 반복 단백4(Leucine Rich Repeat Neuronal 4, 이하 LRRN4)에 대한 연구의 필요성과 희소성에 대해 기술하였다. 본 연구 동향은 다가오는 미래의 국내/외적 복막질환 연구에서 교육적 기대효과뿐만 아니라 사회적 활용방안이 있을 것이라 사료된다.

2. 복막의 기능

2.1. 복막이란 무엇인가?

복막(peritoneum) 또는 복강막(peritoneal membrane)은 복강 및 복강 내 장기를 둘러싸는 조직으로써, 그 크기는 신체 표면적과 유사하다. 복막은 장측 복막(visceral peritoneum)과 벽측 복막(parietal peritoneum)의 두 층으로 구성되며, 장측 복막은 복강 내 장기를 덮고 벽측 복막은 횡격막과 복벽의 전체 부위를 감싸고 있다 [1]. 구조적으로 복막은 단일층의 중피세포(mesothelial cells)로 이루어져 있으며, 섬유아세포(fibroblasts), 지방세포(adipocytes), 콜라겐 섬유(collagen fibers), 신경(nerves) 및 림프관(lymphatic vessels) 등이 포함된 젤(gel) 형태의 기질을 가진 간질(interstitial tissue)과 밀집한 미세혈관망(microvascular network)으로 구성된다 (그림 1). 복막 모세혈관의 내피(endothelium)는 복막을 통한 용질(solutes) 및 체액(fluid)의 이동을 조절하는 장벽 역할을 하며, 확산(diffusion), 삼투(osmosis), 대류(convection) 등의 기본적인 물질 이동 과정이 이루어지는 장소이다.

그림 1. 복막의 구조

2.2. 복막의 기능은 무엇인가?

복막투석은 신부전 환자를 위한 생명 유지 치료법이자 비용대비 효율적인 요법으로, 전 세계적으로 가장 널리 시행되는 가정 기반 투석 방법이다 [2-4]. 체액 및 전해질 항상성을 유지하기 위해서는 건강하고 기능적인 복막, 안전하고 효과적인 투석액의 사용 및 환자의 개별적인 필요와 치료 목표에 맞춘 맞춤형 처방이 필수적이다.

과거에는 작은 용질 제거에 대한 관심이 컸으나, 현재는 체액 관리가 고품질 복막투석 처방의 핵심요소이자 중요한 목표로 인식되고 있다 [5]. 그러나 복막투석을 받는 환자에서 체액 과부하는 매우 흔한 문제이며, 약 25%의 환자가 심각한 과수화 상태를 보인다 [6]. 특히 복막투석을 시행 중인 신부전 환자에서 체액 과부하는 동반질환과 무관하게 사망률 및 합병증의 위험 증가와 관련이 있으며, 해당 환자군에서 효과적인 체액 조절이 필요함을 시사한다 [7–9]. 따라서, 복막투석 치료 중인 환자에서 소변 배출량의 보존과 복막을 통한 수분제거(초여과 혹은 한외여과, ultrafiltration)의 최적화는 체액 항상성을 회복하고 유지하는 데 매우 중요하며 [10], 잔여 신장기능이 낮을수록 하루 한외여과 양이 생존율에 중요한 영향을 미친다 [11, 12].

복막투석에서 중요한 결과 지표를 규명하기 위해 진행된 신장학-복막투석 표준화 결과 연구에서는, 환자, 보호자 및 의료진 모두 복막기능을 매우 중요한 요소로 평가하였으며, 이는 투석기술의 유지 및 심혈관계 결과와도 밀접한 연관이 있다 [13, 14]. 따라서, 복막이 투석막으로서 작용하는 원리를 이해하고, 복막기능의 손상이 체액 과부하를 유발하는 기전을 파악하는 것이 복막투석 처방을 최적화하고, 신부전 환자의 치료 결과를 개선하는 데 핵심적인 요소라고 할 수 있다.

2.2.1. 복막을 통한 물질 이동: 세 가지 크기의 pore modeling

복막투석 중 복막을 통한 물질 이동을 설명하기 위해, 크기가 다른 세 가지 유형의 구멍(pores)이 존재한다고 가정하는 모델(Three-pore model)이 제안되었다 [15, 16] (그림 2).

그림 2. 복막에서 물질 이동 기전: Three-pore model

Ultrasmall pores(초소형 구멍, 반경 < 0.3 nm)는 용질 없이 물(water)만을 선택적으로 이동시키는 free water transport(자유수 이동)을 담당한다. 아쿠아포린(Aquaporins, AQP)이라는 수분통로 단백질이 초소형 구멍의 분자적 기전임이 밝혀졌다. 초소형 구멍을 통한 자유수 이동은 나트륨 체외 여과(sodium sieving) 현상을 유발(고-삼투성 투석액을 주입한 후 초기 거치(dwell) 동안 투석액 내 나트륨 농도가 급격히 감소하는 현상을 의미)한다. Small pores(소형 구멍, 반경 4-5 nm)는 크레아티닌, 요소 및 나트륨과 같은 작은 용질의 확산 허용 및 용질-수분 결합 이동(solute-coupled water transport)이 가능하며, 주로 내피세포 사이의 틈을 통해 이루어진다. Large pores(대형 구멍, 반경 25-30 nm)는 단백질과 같은 거대 분자의 이동과 투석액 내 단백질 손실을 담당하며, 수분 및 작은 용질이동에는 거의 기여하지 않는다.

2.2.2. 삼투성 용질과 복막을 통한 한외여과

작은 용질은 농도 기울기를 따라 복막을 통해 확산되며, 포도당 또는 아이코덱스트린(icodextrin)과 같은 삼투성 용질을 투석액에 추가하면 한외여과가 유도된다.

‘포도당’은 대표적인 삼투성 용질이며, 신부전 환자의 복막투석 처방에 필수적인 성분이다. 비용이 저렴하고, 쉽게 구할 수 있으며, 수화 포도당 기준으로 각각 1.5%, 2.5%, 4.25%로 제공되어 삼투 기울기와 한외여과 양을 조절할 수 있다.

‘아이코덱스트린’은 다양한 크기의 포도당 중합체 혼합물로, 복강에서 흡수되는 속도가 포도당보다 느려 장시간 지속적인 한외여과를 유도하는 데 적합하다 [17, 18]. Systemic 연구에 따르면, 포도당과 비교하여 아이코덱스트린은 일일 초여과량 증가 및 비정상적 체액 과부하 예방 효과가 있으며, 잔여 신장기능에 부정적인 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었다 [19, 20]. 현재 하루 1회 교환에 대한 허가를 받았으나, 일부 연구에서는 추가적인 교환이 선택 환자군에서 안전하고 효과적일 가능성이 제시되었으며, 이를 평가하기 위한 무작위 대조 연구가 진행되었다 [21-23].

2.2.3. 수분통로 단백(aquaporins, AQP)과 복막의 삼투 기전

수분통로의 발견과 복막투석 실험 모델의 활용은 복막을 통한 삼투 현상의 근본적인 기전에 대한 이해를 발전시키는 데 기여했다 (그림 2 참조). AQP1은 적혈구 표면 및 신장 근위세뇨관(proximal tubule)에서 처음 발견된 대표적인 수분통로 단백질이다 [24, 25]. 복막 모세혈관 및 세정맥(venules)의 내피세포에 지속적으로 발현되며, 복막투석 중 수분이동에 관여할 가능성이 제기되었다 [26, 27]. Aqp1 유전자 결손 마우스 모델에서 고삼투 포도당을 사용한 복막투석을 시행한 결과, 한외여과가 40-50% 감소하고, 나트륨 체외여과가 완전히 소실되는 현상이 관찰되었으며, 이를 통해 AQP1이 초소형 구멍의 분자적 기전 임이 입증되었다 [28-30]. 실험적 연구(in vitro or in vivo)로부터 수분통로의 발현 또는 기능을 약리학적으로 조절하면 복막을 통한 삼투성 수분이동이 향상될 수 있음을 시사한 바 있다 [31, 32]. 현재까지 복막투석에서 직접적으로 관여하는 것으로 밝혀진 단백질은 AQP1이 유일하며, 소형 및 대형 구멍의 해부학적 기전은 아직까지도 완전히 규명되지 않았다.

3. 복막질환의 원인과 치료

3.1. 복막질환의 원인

복막질환은 복막에 염증, 섬유화, 기능저하 또는 악성 변이가 발생하는 상태로, 원인에 따라 감염성, 비감염성, 화학적, 기계적 또는 종양성 요인으로 나뉜다. 표 1에서 복막염, 복막 섬유증, 복막투석 관련 기능저하 및 악성 중피종 등 주요 복막질환별로 원인 및 병태생리 기전을 요약하였다.

표 1. 복막질환의 주된 원인과 병태생리

복막염(Peritonitis)의 원인은 감염성과 비감염성으로 나뉘며, 감염성 복막염의 원인은 복막투석 카테터의 세균 감염, 장천공에 의한 세균 누출(복부 수술 후, 장폐색 및 맹장염 등) 및 결핵성 복막염 (Mycobacterium tuberculosis)으로 알려졌다. 비감염성 복막염의 원인은 복막투석액의 화학적 자극, 혈액 또는 위장 내용물의 복강 내 유입 및 자가면역질환(루푸스 복막염 등)이 알려졌다. 복막염의 병태생리는 첫째, 병원균 또는 자극 물질로 인한 복막 대식세포 활성화 및 염증 사이토카인 (TNF-α, IL-6, IL-1β) 증가, 둘째, 중성구(neutrophil) 유입에 따른 반응성 산소족(reactive oxygen species, ROS) 및 protease 분비 후 복막세포 손상 및 통증 유발, 셋째, 반복 감염 시 섬유화로 진행하는 단계로 알려졌다 [33-35].

복막 섬유증의 주요 유발 요인으로는 고-삼투성(고-포도당) 복막투석액, 지속적 염증, 형질전환성장인자 신호 활성화, AGEs (Advanced Glycation End-products), 저산소 및 산증 그리고 항생제(약물)등이 있다. 고-포도당 복막투석액(예를 들면, 4.25% 포도당)에 장기적으로 노출 시에 복막 중피세포 손상과 산화스트레스가 유도된다고 알려졌으며, 지속적인 염증 반응을 통해 복막염이 발생하여 섬유아세포 활성화 및 세포외기질(Extracellular Matrix, ECM) 축적되며, 형질전환성장인자 신호의 활성화는 섬유화의 핵심 경로인 EMT (epithelial mesenchymal transition, 세포 표현형 변이)를 유도한다. AGEs는 고-포도당 투석액으로부터 발생 가능하며 RAGE 수용체를 통해 염증 및 섬유화를 유발할 수 있다. 저산소 및 산증상태에서는 hypoxia inducible factor 1 alpha가 EMT 과정을 촉진하는 것으로 알려졌으며, 항생제를 포함하는 독성 약물 반복 노출로 인한 복막 세포의 변화가 복막 섬유증의 주 요인으로 알려졌다. 복막 섬유증의 병태생리는 복막 중피세포의 EMT 후 섬유아세포화, TGF-β1, CTGF, Snail 및 Smad2/3 신호 활성화, ECM 단백질(collagen I 및 fibronectin) 축적 및 복막 비후(thickening)에 따른 복막 물질 이동(투과성) 저하로 알려졌다.

복막기능 저하(Peritoneal Membrane Dysfunction, 주로 복막투석 관련)의 주요인으로서 장기간의 복막투석, 포도당 대사산물, 낮은 pH 투석액에 의한 세포 독성, 유산 생성으로 인한 저산소 및 산증 환경 조성, 복막염 이력으로부터 섬유화 가속, 산화스트레스와 지속된 염증반응 등이 있다. 복막기능 저하의 분자적 기전에는 복막투석액의 생물학적 비-적합성으로 인한 중피세포 사멸 및 EMT, 투과성 감소(D2/D0 glucose 감소, D/P creatinine 증가), 세포 내 ROS 증가 및 염증 마커 (IL-6, MCP-1) 발현 증가 및 VEGF 발현 증가에 따른 혈관신생 증가로 인한 용질 청소율 장애 등이 알려져 있다.

악성 복막 중피종(Malignant Peritoneal Mesothelioma, MPeM)의 주된 요인으로써 석면(asbestos) 노출이 알려졌고 이는 가장 강력한 위험 요인으로 알려진 바 있다(특히, crocidolite, 청석면). 이 외에 심한 방사선 노출(치료 후 10~30년 경과 후 발생 가능), 유전자 돌연변이(BAP1, NF2, CDKN2A 등 유전자 손실) 및 복막 염증의 지속 상태(만성 자극과 ROS에 의해 DNA 손상 유도) 등이 있다. 악성 복막 중피종의 병태생리에는 석면 섬유가 복강 내 침착함으로써 중피세포 phagocytosis와 ROS 생성에 따른 DNA 손상을 유발하고 BAP1 mutation에 따른 DNA repair 기능 저하 그리고 세포 주기의 조절 이상에 따른 종양 형성 등이 있다.

3.2. 복막질환의 치료

국내/외에서 복막질환을 치료하는 방법은, 전술한 내용인 원인 질환(복막염, 복막 섬유증, 복막기능 장애 및 악성 복막 중피종)의 종류에 따라 그 방향이 다르다. 최근에는 섬유화 억제, 항염증, 조직 재생 및 복막기능 유지를 목표로 한 치료 전략이 활발히 연구되고 있다. 각 질환 유형에 관련한 국내외 최신 동향을 아래에 설명하였다.

국내/외 복막염의 표준 치료법으로는 항생제 치료법이 있으며, 원인균에 따라 광범위 항생제(cephalosporins, vancomycin, aminoglycoside 등)를 복강 내 투여 또는 정맥 주사한다. 원인이 되는 복막투석 카테터로 인한 감염 시 이를 제거하기도 한다. 최근에는 자동화된 병원균 진단법 (PCR 기반)을 도입하거나, 항생제 방출형 카테터 개발(표면에 항균 코팅 적용) 및 면역조절 치료제 개발(IL-6 혹은 TNF-α 억제제) 등의 복막 내 염증 반응 조절 연구가 일부 진행 중이다.

복막 섬유증의 기존 치료 전략은 투석액을 변경(저-포도당 혹은 중성 pH 투석액 사용; icodextrin) [36, 37] 혹은 항-섬유화 약제 사용(ACE inhibitor, ARB, spironolactone) 등이 동물모델에서 일부 효과가 확인되었다 [38-40]. 국내외에서 TGF-β1 억제제(EMT 주요 인자인 TGF-β1 경로 억제를 위한 anti-TGF-β1 항체 혹은 peptide 등), 항산화제(N-acetylcysteine, resveratrol 및 metformin) 사용의 복막 산화스트레스 완화, 인체-유래 또는 동물-유래 중간엽 줄기세포의 복강 주입 후 섬유화 억제 및 복막 재생, miRNA 기반 치료로써 miR-29, miR-21 등 EMT 및 ECM 관련 miRNA 타기팅, 유전자 치료법으로써 TGF-β1, Smad, CTGF 경로를 조절하는 viral/non-viral vector 기반 유전자 전달 기술 등이 치료 전략으로 급부상하고 있다. 일부 대사산증-유도 동물모델에서 중탄산염 보충 요법이 신장기능 회복 및 복막기능 보존 효과가 보고된 바 있으나 [41], 결과에 따른 추론일 뿐 아직까지 임상적으로 명확하게 연계되지 못하였다.

복막투석과 관련한 복막기능 저하의 치료법으로써 투석액을 교체하거나 투석 빈도 혹은 용량을 조절하는 등 기본적인 치료법이 시행되고 있다. 최근 연구에 따르면, 복막기능 저하의 주요인인 복막 섬유화 진행을 조기에 예측하는 바이오마커(기존: CA125, VEGF 및 IL-6 제외) 발굴 전임상 연구가 활발히 진행되고 있다. 이 외에도, 복막 섬유증 유도 랫드 동물모델에서 인간 제대혈-혹은 지방조직-유래 줄기세포의 복막 치료 효과를 활용한 연구가 보고된 바 있다 [42-45].

악성 복막 중피종의 치료법으로는, CRS-HIPEC (Cytoreductive Surgery + Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy)와 면역항암제(PD-1/PD-L1 차단제, nivolumab, pembrolizumab 등)를 이용한 치료가 보편적으로 시행 중이며, 일부 동물 모델을 이용하여 유전자 변이 기반 표적치료(BAP1 및 NF2 등 mutation 분석 기반 약물 스크리닝)를 위한 유전체 연구가 제한적으로 진행된 바 있다. 국내에서도 복막 중피종은 희귀암으로 등록되어, 일부 병원에서 CRS-HIPEC를 적용(삼성서울병원, 서울아산병원 등)하고 있으나 치료법에는 효율 및 치료 단가 등 장단점이 있다. 한편, 미국의 국립암연구소 주도 임상시험에서는 HIPEC 후 면역항암제 병합 치료 연구가 임상시험 중에 있다고 알려졌다.

4. Leucine Rich Repeat Neuronal 4 (LRRN4) 단백

4.1. LRRN4 단백은 무엇인가?

LRRN4는 인간에서 ‘아미노산 루신(Leucine)이 풍부한 칼포닌 상동성(calponin homology, CH) 도메인을 포함하는 단백질’로서 ‘NLRR4’ 혹은 ‘C20orf75’으로 불린다: Gene card (유전자 정보 플랫폼)에 기재된 바에 따르면, 동의어는 LRCH4, LRN, LRRN1, LRRN4, PP14183으로 불리며, full name은 ‘Leucine-rich repeat and calponin homology domain-containing protein 4’이며 ‘leucine-rich repeat protein 4 (루신-풍부 반복 신경 단백질 4)’라고도 불린다. LRRN4 유전자는 아미노 말단(amino-terminal end: NH₂-terminus, N-Terminus)에 루신이 풍부한 반복 서열(leucine-rich repeat, LRR)을 포함하며, LRR 서열은 ligand 결합에 관여하는 것으로 알려졌다. 카르복실 말단(Carboxyl-terminal end: COOH-terminus, C-Terminus)은 membrane(막)에 부착하는 anchor(닻) 역할을 할 수 있으며 [46], 현재까지 알려진 바에 따르면, 구조적 요소의 특징으로써 LRRN4 단백은 수용체(receptor)와 유사하다는 것을 시사한다 [47]. 이는 분자생물학적 관점에서 해석해 보면, LRRN4 단백이 세포 내에서 신호전달뿐 아니라 핵심적인 역할 가능성을 시사하나 명확하게 알려진 바 없다.

4.2. LRRN4 단백의 조직 내 발현 분포 및 기능

LRCH, 즉, LRRN4는 LRCH 패밀리(LRCH1-4)에 속하는 단백질이다 [48]. LRRN4는 LRRN 단백질 계열에 속하는 1형 전위막 단백질이며, LRRN4는 폐 [49], 심장 [50], 난소 [51] 및 신경 조직 [52-54]에서 발현된다고 알려졌다. 이 유전자는 인간의 20번 염색체 단완(20p12.3)에 위치하며, 총 5개의 엑손으로 구성되어 있다. 인간 LRRN4의 ECD 서열은 생쥐(mouse) LRRN4와 66%, 쥐(rat) LRRN4와 64%의 아미노산 서열 상동성(sequence identity)을 공유한다.

LRRN4의 구조적 특징은 다음과 같다 (그림 3). 인간 LRRN4는 총 722개 아미노산(amino acid, 이하 aa)으로 구성되며, 661 aa의 세포 외 도메인(ECD)은 10개의 LRRs 및 피브로넥틴 type III 유사 도메인(FNIII domain)을 포함하며, 21 aa의 전위막 도메인 및 40 aa의 세포질 도메인으로 구성된다.

그림 3. LRRN4 단백 구조

LRRN4의 생리학적 기능에 대해 알려진 바는 다음과 같다. LRRN4 결손 생쥐(LRRN4-deficient mice)는 기억 유지 결함을 보임으로써, LRRN4가 신경 가소성(neuronal plasticity) 및 기억 형성에 관여할 가능성이 제기된 바 있다 [53]. 또한, 배 측 뿌리 신경절(dorsal root ganglion, DRG) 뉴런은 소형 신경 세포로서 통각수용기(nociceptors) 역할 수행하며, 좌골 신경 절단(sciatic axoto-my) 후 DRG에서 LRRN4 발현이 감소, 이는 LRRN4가 시냅스 접착 단백질(synaptic adhesion molecule)로 작용하여 통각 전달 회로(nociceptive circuits)를 유지하는 역할을 수행할 가능성을 시사한다 [54].

4.3. LRRN4 단백과 복막질환과의 연계성

LRRN4의 역할에 대해 첫 알려진 것은 쥐 해마에서의 역할이었고, LRRN4 결핍에 따른 장기 기억 유지 실패의 원인으로 세포접착과정에서 해마 조직의 형태학적 변화에 기인할 가능성이 제안되었다 [52]. 루신 반복 서열이 많아 단백질-단백질 상호작용에 중요한 구조적 모티프를 가지고 있다. 또한, 이러한 구조적 모티프는 수용체성 역할을 예측하여 세포 간 신호 전달 및 상호작용에서 중요한 역할을 시사한다. 인간 혹은 설치류 복막에서도 LRRN4의 발현이 알려졌으므로 복막에서 역할 가능성을 제시할 수 있겠다. 거의 모든 조직 내 세포에서 발현하는 톨 유사 수용체(Toll-like Receptors; TLRs) 또한 LRR 도메인 서열이 존재한다고 알려졌다. 면역 반응, 염증 반응 및 세포 내 신호전달로써 역할이 알려졌기 때문에 복막질환에서 그 병태 생리에 관한 역할 가능성이 존재할 것이다.

4.4. 국외 연구동향

2004년 연구발표에 따르면, LRRN gene의 아형 LRRN3 혹은 LRRN5 역시 신경아세포종 환자 뇌 조직에서 처음으로 발견되었으며 [55], 생쥐의 해마에서 LRRN4 결핍은, 의존적-학습능력 및 장기기억력 유지 실패를 보여주었고, 그 원인으로써 LRRN4 발현이 세포접착과정에 관여하여 해마조직의 형태학적 변화에 역할을 할 가능성을 제안하였다 [52]. 2011년 Kanamori-Katayama 연구에 따르면, 인간 중피종 세포에 비해 정상 중피세포에서 LRRN4 단백발현이 우세하였고 [56], 인간과 유사하게 정상 생쥐 복막 중피세포에서도 LRRN4와 더불어 uroplakin 3B (UPK3B) 단백발현이 우세하였다. 저자들은 종양 생성과정에서 단백 활성이 퇴화할 가능성을 제시하였으나, 아직까지도 두 가지 단백의 병태생리학적 역할에 대해 알려진 바 없다.

2012년에 들어서 중추신경계와 말초신경계에 대해 언급되었고 [53], 2017년에 심장조직에서 LRRN4 발현정도가 알려졌을 뿐이다 [50]. 대식세포 세포주(RAW 264.7)에서 TLR에 연계된 초기 면역반응을 조절할 가능성에 대해 LRRN4 발현 및 분포 변화가 연계됨을 처음으로 제시되었으며 [57], 정상 대장점막 세포주(NCM460)에 비해 선암종 세포주(SW480)에서 LRRN4 발현증가가 보고되면서 대장 선암종 진단에 중요한 지표가 될 것을 제시하였으나 [58], 단백발현의 병인관계가 분명하게 보고되지 않았다.

2017년 Li 등의 연구에서, 심장 LRRN4 단백발현은 정상군에 비해 확장성 심근병증 환자군에서 현저히 낮았다. 허혈성 심장질환 환자군에서는 차이가 없었던 반면, 횡대동맥 수축술 후 LRRN4의 단백발현이 현저히 저하되었다 [50]. 흥미롭게도, 심장부전의 생체 표지자인 BNP와 ANP mRNA 발현이 정상군에 비해 심근병증 환자군에서 현저히 높았으나, 허혈성 심장질환 환자군에서는 모두 낮았다. 저자들은 LRRN4의 단백이 심장의 형태학뿐 아니라 기능적인 역할에도 기여할 가능성을 제시하였으나, 질환과 LRRN4 발현사이의 병인관계에 대해 아직까지 구체적으로 연구된 바 없다.

2023년 Billingsley KJ et al. 연구에 따르면 [59], 파킨슨병의 유전적 위험 요인을 규명하기 위해 기존 연구에서 간과된 구조 변이(Structural Variants, SVs)를 분석하였다. 기존 연구는 단일 뉴클레오타이드 변이(SNVs)에 집중되어 대부분의 파킨슨병 위험 요인이 알려지지 않았다. 7772개의 단독 전체 게놈 시퀀싱 샘플을 이용하여 검출된 SV의 유전자형 분석 후 2585명의 파킨슨병 환자와 2779명의 대조군을 비교하여 게놈 전반의 연관성 연구를 진행한 결과, 총 3154개의 일반적인 SVs를 분석하였고, 이는 기존에 분류되지 않은 4억 1,200만 개 이상의 뉴클레오타이드 변이를 포함하였다. 파킨슨병 위험과 연관된 3개의 새로운 결실 SVs 발견하였고, 그중 하나는 LRRN4 유전자 내 2kb 인트론 결실이었다. 파킨슨병과 관련된 새로운 구조 변이 3개를 규명했다는 큰 의의가 있으며, 이는 SV가 파킨슨병의 유전적 위험에 기여할 수 있음을 시사한다. 현재까지 진행된 연구 중 SV의 기여도를 가장 포괄적으로 평가한 연구로, 향후 파킨슨병의 유전적 연구 및 치료 타깃 개발에 중요한 자료가 될 수 있음을 시사한 바 있다.

Huo et al.은 진행성 대장암 환자의 샘플에서 LRRN4의 발현이 상승한다는 사실을 입증하였으나 [60], LRRN4가 대장암에서 수행하는 구체적인 역할은 여전히 밝혀지지 않았다. 2024년 Li Z et al. 연구에 따르면 [61], 대장암(colorectal cancer) 환자에서 LRRN4 높은 발현은 나쁜 예후와 연관되어 있었다. 암세포의 성장과 전이에 관여할 가능성이 있음을 객관적으로 입증하면서 LRRN4의 암 내 기능을 처음으로 기전적으로 규명하면서, LRRN4 억제가 암세포의 악성 특성 억제에 효과적이므로 임상적 치료 타깃으로서의 가능성을 제시하였다. LRRN4 단백은 원래 세포골격 조절자로 확인되었으며 [62], LRRN4는 LPS가 원형질막에서 포획 및 수송되는 데 필수적인 요소이며, 따라서 LRRN4가 결손 될 경우 RAW 264.7 대식세포에서 LPS 유도성 염증 반응이 차단될 수 있다 [63]. 또한, LRRN4의 mRNA 발현 수준이 연령에 따라 증가하는 것으로 보아, LRRN4는 노화(aging)와 연관이 있을 것으로 예측된다 [64].

4.5. 국내 연구동향

전술한 바와 같이, 국외에서 연구된 LRRN4 연구 동향과는 달리, 국내 연구 동향을 살펴보면 한 개의 연구로 거의 전무하다. 2023년에 보고된 권건영 교수 연구팀(1 저자: Loloci G & YM Kim)의 연구에 따르면 [65], LRRN4의 존재를 면역염색법을 이용해 결과를 도출하였다. 본 연구는 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 환자와 특발성 기질화 폐렴(cryptogenic organizing pneumonia, COP) 환자 사이에 pleural mesothelial marker의 발현 차이를 분석하여 LRRN4의 섬유화 연관성을 규명한 바 있다. IPF 환자의 honeycombing 부위와 fibroblastic foci에서 LRRN4 발현이 높게 관찰되었고 COP에서는 거의 발현되지 않았다. LRRN4 단백 발현 증가는 폐기능 저하와 연관되었으며, LRRN4의 발현 강도는 섬유화의 비가역성과 관련된 지표일 가능성이 있음을 국내에서는 처음으로 시사한 바 있다.

5. 미래 전망 및 국내 제약/의료계 대응

복막질환 치료의 국내외 동향은 아래 3가지로 요약된다 (표 2).

표 2. 복막질환 치료의 국내외 동향

복막은 복막투석의 효율성을 결정하는 핵심 요소이다. 역학 연구(epidemiological studies), 컴퓨터 모델링, 복막 생검의 병리학적 분석, 중개연구(translational research, 전임상을 뜻함) 및 유전학 연구 결과들은 복막의 구조와 기능 및 복막투석에서의 역할에 대한 이해를 발전시키는 데 기여해 왔다. 복막투석 시작 시점 및 치료 과정에서 복막기능은 환자마다 크게 다르며, 이는 임상적으로 중요한 결과(clinically relevant outcomes)와 밀접한 관련이 있다. 따라서 복막 특성을 평가하는 것은 복막기능 장애(membrane dysfunction)를 가진 환자를 조기에 식별하고, 그 기저 기전(underlying mechanisms)을 이해하며, 개별화된 투석 처방을 최적화하는 데 중요한 역할을 한다.

향후, 자동화 복막투석 사이클러와 원격 환자 모니터링의 활용 증가는 클라우드 기반 서비스를 통해 실시간 치료 분석을 수행할 수 있는 대규모 데이터 세트를 생성할 것이다. 이러한 기술 발전은 장기적으로 복막투석 치료 과정에서 복막기능을 보다 효과적으로 모니터링하는 데 기여할 가능성이 있다. 또한, 유전적 변이는 복막기능과 관련이 있으며, 전장 유전체연구 및 후보 유전자 연구를 통해 PD에서의 복막 수송에 대한 이해가 향상되고 있다. 결론적으로, 복막의 기능적 평가와 유전자 분석은 투석에서 정밀 의학의 적용을 가능하게 하는 기회를 제공하며, 이를 통해 개별 환자의 복막기능 변이를 고려하여 복막투석 처방을 최적화하고, 궁극적으로 환자의 치료 결과를 개선할 수 있을 것으로 기대된다.

6. 복막 LRRN4 단백 연구의 필요성 및 희소성

전술한 바와 같이, 건강보험심사평가원에 따르면 투석은 단일질환 중 치료비용이 가장 많이 소요되는 질환이다. 복막투석은 혈액투석보다 비용대비 효율적이고 삶의 질이 높다는 장점이 있으나, 복막투석액 조정과 같은 기존 보존적 치료법은 투석 효율 개선에 거의 기여하지 못하였다.

복막염 및 복막 섬유증은 비가역적 변화를 유발하여 복막기능 저하의 주된 원인이며, 이에 대한 구조적·기능적 이해와 새로운 치료법 개발이 필요하다. 중피종(Mesothelioma)은 주로 석면 노출에 의해 발생하는 악성 종양으로, 노출 후 20–40년의 잠복기를 가지며, 생존율이 9개월에 불과한 특징이 있다. 2009년 석면 사용이 금지되었음에도 노출 위험은 여전하므로, 조기진단을 위한 바이오마커 개발이 시급하다. 현재까지의 연구는 생활습관 관리 수준에 머물러 있으며, 과학적 근거에 기반한 예방 및 치료 전략은 명확하게 알려진 바 없다. 이는 복막 구성물질에 의한 섬유증 진행 기전이 명확히 규명되지 않았기 때문이다. 따라서, 복막 구성 성분 중 하나인 LRRN4의 생물학적 기능과 복막기능 향상과의 연관성에 대한 기초 연구가 반드시 필요하다고 하겠다.

LRRN4는 최근에서야 심장, 해마, 대장 조직에서의 발현과 함께 세포접합 및 면역세포 활성에 관여할 가능성이 제시되었으나, 아직까지 복막질환을 포함한 어떠한 질환에서도 기초연구를 임상으로 연계한 사례가 없어 연구적 희소가치가 크다. 따라서 LRRN4 조절을 통해 복막 섬유증의 핵심 기전을 규명하고, 복막보호 효과를 in-vitro 및 in-vivo 실험으로 입증한다면 이는 독창적인 기초연구 성과로 기록될 수 있으며, 궁극적으로 복막투석 환자의 관리·치료·예방 전략 수립에 기여할 수 있는 도전적이고 미개척된 연구 분야로 평가될 수 있겠다.

7. LRRN4 단백 연구를 위한 효과적인 복막질환 동물모델링

현재까지의 복막질환 연구 동향은, 복막투석액 조성을 조정하여 투석효율을 증가시키는 보존적 치료법이었으나, 효과적인 복막질환 동물모델링을 위해서는 다음을 고려해야 한다.

1) 복막의 형태학적 변화를 꾀하여 기능개선에도 영향 미치는 표지자를 탐구하는가?
2) 기존의 EMT에 연관된 TGF-β1 signal 외의 새로운 신호 체계의 역할을 규명할 수 있는가?

중피세포는 다양한 톨 유사 수용체(Toll-like Receptors; TLRs)를 발현하고 있어 세균, 바이러스 및 기생충 등의 병원체에 대한 초기 면역반응을 유발한다고 알려져 있지만, 그에 대한 분자생물학적 기전은 불명확하다. TLRs 역시 LRR 도메인을 포함하고 있으므로, 그동안 타 장기에서 알려진 LRRN4의 세포 접착 및 형태학적 변화 역할에 따라, 복막에서도 LRRN4의 기능이 있을 것이라고 생각한다. 현재까지 복막의 생체표지자로써 mesothelin (MSLN) 외에 다른 지표는 구체적으로 알려진 바 없으나, 국내에서 LRRN4의 복막 염증 진단의 지표로서의 역할 가능성이 제시된 바 있으므로 [국내 1건, 65], 효과적인 복막질환 연구 모델링을 위해서는 창의적이고 구체적인 계획이 필요하겠다.

한편, 2024년 보고된 김용림 & 임정훈 교수 연구팀 연구결과(경북대학교병원 신장내과, 1 저자 오세현)에 따르면, 복막 중피세포가 TGF-β1에 의해 유도된 EMT 과정에서 자가포식(autophagy)의 역할을 규명하였으며, 특히 산화스트레스(ROS), NOX4 및 미토콘드리아 손상 등과의 연관성을 평가하였다 [66]. 기존 연구들이 단순히 자가포식과 섬유화의 상관성만 제시했던 것과 달리, 본 연구는 NOX4 유래 ROS가 미토콘드리아 손상을 매개로 자가포식을 활성화하고, 이로 인해 EMT가 유도됨을 분자적 수준에서 체계적으로 규명하였고, NOX4-ROS-autophagy-EMT라는 새로운 축을 정립하였다. NOX4 유전자의 발현은 신장 조직과 폐 조직에서 상대적으로 높은 발현을 보이는 것으로 보고된 바 있기 때문에, 복막 질환뿐 아니라 폐와 신장 등 타 장기의 섬유화 질환으로의 확장성도 내포되어 있다고 생각한다.

본 동향리포트의 저자들은 복막 중피세포에서 autophagy와 LRRN4의 잠재적 연결고리에 대해 아래와 같이 4가지 핵심적 요소들을 정리하였다.

가) LRR domain – PRR/PAMP 인식 및 세포 내 신호 전달: LRR 도메인 구조는 TLR, NLR 등 innate immunity receptor에서 자주 나타나며, 외부 자극 인식 후 autophagy 활성 유도 가능함. 예를 들어, NOD2-LRR domain은 박테리아 성분 인식 후 autophagy 유도 (via ATG16L1)되므로, LRRN4 단백도 면역성 반응 중 autophagy에 연계될 가능성이 존재함.
나) Fibronectin type III (FNIII) domain – integrin/FN signaling과 autophagy 연계: FNIII 도메인은 세포외기질(ECM) 단백들과 결합해 integrin 신호 전달에 관여함. integrin/FNIII 신호는 FAK-PI3K/Akt/mTOR pathway를 통해 autophagy 조절 가능함.
따라서, LRRN4의 FNIII domain이 ECM 변화, 기계적 스트레스, matrix stiffness sensing에 관여한다면, mechanosensing–autophagy axis의 일환으로 작동할 가능성 있음.
다) LRRN4의 세포 발현 위치와 autophagy의 교차점: LRRN4는 세포막에 위치한 수용체 단백질로, 세포 외부 자극을 sensing 후 세포 내부 신호 전달 가능함. Autophagy는 내부 스트레스(ROS, ER stress, 염증, 대사불균형) 등에 반응해 세포 내에서 활성화됨. 따라서, LRRN4가 외부 환경을 감지하고, 그 downstream으로 autophagy 관련 경로 (PI3K, Akt, mTOR, MAPK 등)를 조절할 가능성 있음.
라) LRRN4 단백이 복막 중피세포의 특이적 생물학적 지표로 제안되었으므로 [56], LRRN4의 발현량 변화가 EMT 억제 혹은 촉진, autophagy 억제/활성 조절에 간접적으로 연관될 수 있음.

8. 연구 동향의 활용방안 및 기대효과

지금까지 복막에서의 물질이동은 Three-Pore Model을 기반으로 하였고, 복막투석액 조성 변화 중심의 보존적 치료가 이루어져 왔으나, 향후에는 복막 단백 발현 조절을 통해 물질이동 및 복막기능 개선 기전을 규명하는 연구가 필요하다. 이는 복막 운반생리 및 병태생리학에 대한 새로운 지식을 창출하고, 복막투석의 작용기전을 분자 수준에서 설명함으로써 임상의학과 교육에 기여할 수 있는 학문적 의의가 있다. 또한 복막염 조기진단이나 복막기능 향상을 위한 치료제 개발은 환자의 생명과 삶의 질에 중대한 영향을 미치며, 생체표지자 발굴을 통한 특허 및 기술이전 등 국가 차원의 질환 극복 전략으로 활용될 수 있다. 특히, 뇌, 심장, 해마, 대장 등에서 발현이 보고되었지만 기능이 불명확한 LRRN4를 복막에서 규명하는 연구는 독창성과 희소성을 갖춘 분야로, 과학기술적·산업적 파급효과와 함께 국민 건강 증진에도 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

9. 결론 및 맺음말

요약하면, 본 동향에서는 복막질환의 정의와 복막의 기능 및 현재 국내외 치료법 동향에 대해 서술하였다. 복막투석 치료를 위해 시도된 방법은 거의 모두 포도당으로 대표되는 복막투석액 조성을 조정함으로써 복막투석 기능을 변화시켜, 투석효율에 미치는 영향이 거의 없는 보존적 치료법이었으므로, 투석효율을 증가시키는 새로운 치료법이 필요하며, 복막투석 환자에서 복막기능 저하의 원인을 해결하기 위한 투석막 자체의 기능 향상을 개선하는 접근방법으로 탐구할 필요가 있겠다.

나아가 타-장기 질환의 연구에서 주로 다뤄진 루신-풍부 반복 신경 단백-4(Leucine Rich Repeat Neuronal 4, 이하 LRRN4)의 역할에 대해 논평하였고, 복막에 존재하는 LRRN4 단백이 복막질환 예방 혹은 치료하기 위한 생체 표지자로서의 역할 가능성에 대해 구체적으로 알아보았다. 아울러, 복막 LRRN4 연구의 필요성과 희소성에 대해 기술하면서, LRRN4의 역할이 구체적으로 알려진다면 미래의 복막질환 연구에서 교육적 기대효과뿐만 아니라 사회적 활용방안이 있을 것이라 사료된다.

10. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조

저자 김달아(이화여자대학교 의과대학 의과학연구소)   약력   2015.02~현재. 이화여자대학교 의과대학 의과학연구소, 연구교수   2014.03~2015.01. 이화여자대학교 생명▪약학부, 박사후연구원   2009.03~2014.02. 이화여자대학교 생명▪약학부, 석박사통합과정   주 연구 분야   (1) 줄기세포의 신장 보호 및 복막 섬유증 치료 효과   (2) 복막세포에서 세포 표현형 변이 조절 기전 연구   (3) 미세먼지에 의한 신장 유해성 평가 및 기전 연구

저자 공경혜(이화여자대학교 의과대학 의과학연구소)   약력   2019.06~현재. 이화여자대학교 의과대학 의과학연구소, 연구교수   2018.03~2019.05. 이화여자대학교 의과대학 의과학연구소, 박사후연구원   2014.03~2018.02. 이화여자대학교 의과대학 분자의과학, 박사학위   주 연구 분야   (1) 만성콩팥병과 관련된 심혈관의 기능과 기전 연구   (2) 만성콩팥병에서의 혈관 염증과 협착에 대한 기능 장애 기전 연구 및 치료적 방법 모색

저자 조철호(이화여자대학교 의과대학 의과학연구소)   약력   2023.06~현재. 이화여자대학교 의과대학 의과학연구소, 연구교수   2020.03~2023.05. 한양대학교 의학혁신융합연구소, 연구조교수   2014.09~2020.02. 한양대학교 의생명공학전문대학원, 박사학위   주 연구 분야   (1) 줄기세포의 신장 보호 및 복막 섬유증 치료 효과   (2) 복막세포에서 세포 표현형 변이 조절 기전 연구   (3) 미세먼지에 의한 신장 유해성 평가 및 설치류 모델 구축