목 차 

1. 서론
1.1. 참관 목적과 기대
1.2. 행사개요
2. 본론
2.1. 세션별 주요 발표 내용
2.1.1. Keynote
2.1.2. Emerging concept and hot topics in CNS barriers
2.1.3. Development, plasticity and specialization of CNS barriers
2.1.4. Cell biology and physiology of CNS barriers
2.1.5. Barrier-omics in health and disease
2.1.6. Translating CNS barriers across species
2.1.7 Barriers at choroid plexus, meninges and circumventricular organs
2.1.8 CNS barrier access for therapeutics
2.2 세미나 외 활동
2.2.1. Walking tour
2.2.2. Wine and cheese party
2.2.3. Panel discussion
2.2.4. Career panel / Round table
3. 총평
3.1. 학회에 대한 평가
3.2. 연구동향
3.2.1. 혈액-뇌장벽을 넘어
3.2.2. Wnt 신호를 조절하는 치료제
3.2.3. 뇌혈관 연구기술의 발전
3.2.4. 중추신경계 약물전달 기술
4. 참고문헌


1. 서론

미국 뉴욕 Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL)에서 개최된 Brain barriers 미팅은 2008년 1회 미팅이 Ben Barres에 의해 시작되어 blood-brain barrier (BBB)를 주제로 매 2년마다 개최된다. 올해는 Ayal Ben-Zvi, Julie Siegenthaler에 의해 주최되었다. 주제별 8개의 세션이 아침 9시부터 시작되어, 저녁까지 이어졌다. 식사 후에도 포스터 세션, Banquet 등이 밤늦게까지 이어졌다.

발표 외에도 세션 중간 coffee break, wine and cheese party, panel discussion, career panel/round table 등이 준비되어 타 연구자들과 활발히 교류하며 연구과정의 어려움을 함께 나누고, 향후 진로를 함께 고민하며 발전시키는 자리들이 마련되었다. 캠퍼스 내의 숙소를 이용하는 것이 편리하며 내부 식당에서 세끼 식사가 모두 제공된다. 헬스장, 세탁소 등 다양한 편의시설을 갖추었다. Walking tour를 신청 시 단체로 도보 이동하면서 캠퍼스 내 연구소의 역사 및 주요 조형물에 대해 설명을 들을 수 있었다.

1.1. 참관 목적과 기대

BBB, 중추신경계 혈관신생 관련 최신 연구 방향 및 선도그룹들을 파악하고자 하였다. 이를 통해 현재 우리 연구실에서 진행되는 연구의 수준을 가늠하며, 타기관 연구자와의 교류 및 공동연구 기회 등을 기대하였다.

1.2. 행사개요

학회에서는 전 세계에서 BBB 관련 연구자들 160명이 현장에 참석하였으며, 75명이 온라인으로 참여하였다. 2년 전 있었던 행사 때보다는 참여자가 적었다고 하며, 이는 현재 미국 내 상황과 관련 있어 보였다. 제출된 전체 초록은 CSHL meeting 누리집에서 확인 가능하다 [1].

2. 본론

2.1. 세션별 주요 발표 내용

2.1.1. Keynote

Single-cell control mechanism of brain angiogenesis and blood-brain barrier formation [2-5]
Benoit Vanhollebeke (Universite Lire de Bruxelles, Brussels, Belgium) 

기생충 치료제를 개발하는 과정에서 치료제가 뇌로 들어가지 못하여 뇌에 있던 기생충을 제거하지 못하는 한계를 경험하며 처음 BBB 연구를 시작하게 된 계기에 대해 설명했다. 초기 연구는 zebrafish를 모델생물로 이용했는데, 광학적으로 투명하며, 여러 유전자 조작 툴이 갖추어져 있었기 때문이다. zebrafish에서 뇌혈관신생은 두 primodial hindbrain channel에서 시작되며, 발생시기 Wnt 신호를 억제하면 뇌혈관-특이적으로 혈관신생이 일어나지 않는다. Genetic mosaic model을 이용해 뇌혈관신생 과정 순간을 실시간으로 추적하였고, Wnt-positive 및 Wnt-negative 세포를 구분하여 단일세포 수준에서 tip cell과 stalk cell의 행동을 관찰하였다.

중추신경계 혈관 신생에는 Wnt7a/b이 중요한 것으로 알려져 있다. 그렇다면 tip cell (TC)은 어떻게 신경조직에서 분비되는 Wnt를 인지할까? 기존연구에서 Wnt와 이의 수용체인 Frizzled(Fz) 간 결합구조를 분석한 결과, Fz 수용체는 다양한 Wnt 리간드를 구분하기 어려울 것으로 보였다. 일반 조직에서는 Fz 수용체와 Lrp5/6 보조수용체가 다양한 Wnt 리간드에 반응할 수 있다. 하지만 중추신경계 tip cell에는 Gpr124와 Reck이라는 보조 인자가 존재하며, 이들이 Wnt7 신호의 특이성을 결정한다. Reck은 Wnt7에만 특이적으로 결합하고, Gpr124는 Reck에 결합된 Wnt7a/b 리간드를 Fz 수용체로 전달한다. 이러한 기전을 통해 중추신경계 TC의 Fz 수용체는 Wnt7을 선택적으로 인지할 수 있게 된다.

이후 Wnt7a의 특정 부위를 변형한 Gpr124/Reck-특이적인 agonist (engineered Wnt ligand)를 만들었다. 이 리간드는 뇌혈관에서만 선택적으로 작용하므로, 전신에 투여해도 기존 Wnt agonist에 비해 부작용이 적다. 이를 이용하여 BBB 회복이 가능함을 입증하였고, 뇌경색, 뇌전증, 망막혈관질환, 퇴행성뇌질환 등 다양한 질환에서 BBB 회복시키는 전략으로서 가능성을 보여주었다. 이러한 개념을바탕으로 Neuvasq라는 회사를 창업하였다.

다음은 Wnt 신호가 TC을 어떻게 조절하는지에 대한 내용이다. Matrix Metalloproteinase 25 (MMP25)는 뇌혈관 TC에서 특이적으로 발현한다. Wnt 신호가 억제되면 TC에서의 MMP25 발현도 감소한다. MMP25 knockout 시 zebrafish와 mouse에서 뇌혈관-특이적인 혈관신생 억제가 일어난다. MMP25의 기질을 찾기 위해 meningeal fibroblast가 생산하는 기질을 분석하여, Collagen lV α5 (Col4a5)가 MMP25의 타깃임을 찾아냈다. Pial basement membrane (pBM)은 migration barrier를 구성하며, 뇌조직 밖에서 안으로 들어오는 uncontrolled access를 제한한다. Wnt에 의해 유도된 MMP25가 없는 TC은 Col4a5로 구성된 pBM을 통과하지 못하므로, 뇌에서의 혈관신생이 일어나지 않는다. 이러한 발견을 바탕으로 Wnt 신호가 뇌혈관신생 및 BBB 형성을 어떻게 조절하는지에 대한 새로운 모델을 제안하였다.

2.1.2. Emerging concept and hot topics in CNS barriers

Unveiling choroid plexus – A key player in maintaining the brain immune landscape across development
Christine Hehnly (Boston Children’s Hospital & Harvard Medical School, Department of Pathology, Boston, MA) [6]

Choroid plexus (ChP)는 뇌척수액의 생성에 중요한 기관이며, 뇌실 내의 뇌척수액은 뇌의 보호 및 정상적인 뇌기능이 유지되는데 중요하다. 뇌척수액의 생성과 배출이 잘 조절되지 않으면 수두증이 발생할 수 있으며 수두증은 뇌수술을 하는 가장 흔한 원인이다. 수두증의 위험인자는 다양하지만 소아에서는 감염 및 뇌출혈 후 발생하는 염증이 중요한 원인이다. ChP epithelial cell 은 뇌실내의 염증 반응에 중요한 역할을 하는 것이 최근 밝혀졌으며, 발생시기의 역할에 대해 살피기 위해 출생 후 시점에 lipopolysaccharide를 처리한 후 전사체 분석을 수행하였으며, epithelial cell과 면역세포 간 cross-talk 이 발생시기에도 보존되어 있음을 확인하였다.

2.1.3. Development, plasticity and specialization of CNS barriers

Spatial mapping of vascular integrity and drug delivery across the blood-brain barrier using tissue clearing and light sheet microscopy [7-8]
Mihail Ivilinov Todorov (Institute for Intelligent Biotechnologies (iBIO), Helmholtz Center Munich, Neuherberg, Germany, Institute for Stroke & Dementia Research (ISD), Univ. Hospital, LMU Munich, Munich, Germany, Deep Piction, Munich, Germany)

현재 사용되는 형광현미경은 ~200μm 두께의 section을 평가하기 위해 만들어져 있으며, 깊이에 따라 신호의 강도와 signal to noise ratio 가 차이가 난다. 또한 전체 뇌 수준에서 이미징을 하게 되면 데이터의 사이즈가 테라바이트에 달하는데, 이러한 크기의 데이터를 분석할 툴이 기존에는 없었다. 전체 마우스를 투명화 시키고, 이를 light sheet fluorescence microscopy (LSFM)로 영상화하여 형광현미경의 단점을 극복하였으며, 이렇게 얻어진 대량의 데이터를 deep learning 이용하여 뇌혈관 전체를 자동으로 분석할 수 있는 플랫폼을 개발하였다. Vessel Segmentation & Analysis Pipeline (VesSAP)이라 이름 붙인 이 방법을 이용하여 정상 및 질병모델에서 뇌혈관 특성을 전체 뇌 스케일에서 비교 분석할 수 있었으며, 혈관의 밀도와 Evans blue의 혈관 외 누출 발생 부위를 뇌 영역을 나누어 정량적으로 비교하였다.

뇌에 항체 전달을 촉진할 수 있는 플랫폼인 Antibody transport vehicle (ATV)는 크게 Transferrin receptor (TfR, ATV_TfR) 혹은 CD98 heavy chain (CD98hc, ATV_CD98hc)에 결합하도록 개발되었다. 두 ATV의 특성은 서로 다르며, TfR와 CD98hc는 뇌혈관내피-특이적으로 발현하지 않기 때문에 각 ATV 가 투여된 후 몸전체에 어떻게 분포되는지에 대해 평가가 필요하였고 Whole body tissue clearing 후 각 장기별 ATV의 체내 분포를 평가하였다. Control IgG에 비해 ATV_TfR, ATV_CD98hc는 뇌와 척수 등 중추신경계 조직에 더 많이 분포하였다. 뇌 영역별로는 ATV_TfR은 hippocampus에 가장 많이, ATV_CD98hc는 thalamus, hypothalamus에 가장 많이 분포하였다. 척수에는 ATV_TfR, ATV_CD98hc 모두 회백질에 잘 전달되었다. 전신에서 살펴보았을 때, ATV_TfR은 control IgG에 비해 뼈, 신장, 뇌조직에 많이 들어갔고, ATV_CD98hc는 신장, 고환에 더 많이 분포하였다. 이러한 결과는 약물의 타깃에 따라 어떤 약물 전달체가 더 적절한 방식일지를 선택하는데 도움을 줄 것이다.

2.1.4. Cell biology and physiology of CNS barriers

Claudin-5 mediated regulation of the blood-brain barrier [9]
Matthew Campbell (Trinity College Dublin, Genetics, Dublin, Ireland)

다양한 Claudin family 중에서 Claudin-5는 주로 뇌혈관에서 주로 발현한다. Claudin-5는 23 kDa 크기의 치밀 연접을 구성하는 주요 단백질로, 이전 연구에서 Claudin-5 결손시 800 Da 이하의 분자의 BBB 투과가 관찰되었다 [10]. 논문 말미에 Claudin-5의 inducible knockout 필요성이 제시되어 내피-특이적 Claudin-5 knockdown (Claudin-5 KD) 생쥐를 제작하였다. Claudin-5 KD 생쥐는 seizure가 관찰되었다. 이 외에도 socio-behavioral study 시 다양한 이상들이 관찰되었다. 이를 통해 Claudin-5의 이상이 간질을 포함한 뇌질환의 원인이 될 수 있음을 보고하였다.

Temporal Lobe Epilepsy (TLE)는 성인 epilepsy 가장 흔한 형태이며, 전 세계 6500만 명이 활동성 간질 환자이나 약물에 의해 잘 조절되지 않는 경우가 많아 임상적 미충족수요가 큰 질환이다. Epilepsy 환자 부검 시 Claudin-5의 disorganization 이 관찰되며, IgG, Fibrinogen 등의 혈관 외 누출이 관찰되었다. TLE 환자에서 가돌리늄 조영제를 이용한 MRI (Dynamic Contrast Enhancement MRI, DCE-MRI) 촬영 시 BBB 붕괴가 관찰되는데, 이 환자에서 수술적 치료로 epilepsy가 치료하면 이러한 BBB 붕괴가 회복되었다.

반복적인 두부 외상으로 인해 BBB가 붕괴될 수 있다. 스포츠 경기 등에서 충돌 후 seizure 하는 것이 관찰된다. 만성적으로 두부에 외상을 입은 사람이 사망 후 부검에서 과인산화된 Tau 단백질(pTau)이 관찰되면 Chronic Traumatic Encephalopathy (CTE)로 진단된다. CTE 환자에서 pTau가 축적된 곳의 혈관에 Claudin-5 disorganization이 관찰되었다. 보체계의 조절이상이 CTE와 연관되어 있는 것으로 보이며, 이러한 환자들에서 DCE-MRI의 유용성 등에 대한 연구가 진행 중이다.

2.1.5. Barrier-omics in health and disease

Tracing proteome and immune cells across brain barriers
Andrew Yang (UCSF, San Francisco, California)

뇌-혈관 장벽은 장벽이라는 이름 이상의 개념이며, 최근의 연구들을 통해 다양한 분자, 단백질, 면역 세포가 상호작용하는 역동적인 interphase임이 밝혀지고 있다. 중추신경계의 면역 특권은 1) BBB로 인한 해부학적 barrier, 2) 뇌 내 면역억제환경, 3) 뇌조직 내의 낮은 항원발현, 4) 면역세포의 제거 등으로 설명하고 있다. 연구자들은 뇌조직에 많이 분포하는 항원에 대한 Chimeric Antigen Receptor T cell (brain CAR-T)을 제작하였다. 혈관 내 주사 후 brain CAR-T 세포는 뇌실질, perivascular space, dura mater내에 분포하였으며, choroid plexus 에는 분포하지 않았다. 우리의 예상보다 많은 T cell들이 BBB를 통과하여 뇌 실질로 들어가고 있으며 이를 이용한 치료제 개발이 가능함을 보였다.

2.1.6. Translating CNS barriers across species

BBBflash: A novel non-invasive transgenic zebrafish model for high-throughput assessment of brain barriers permeability in vivo
Liang Lou (Laboratory of Neurovascular Signaling, Department of Molecular Biology, ULB Neuroscience Institute, Université libre de Bruxelles (ULB), Gosselies, Belgium

Zebrafish는 작은 크기와 많은 자손, 체외에서 발생한다는 점 및 투명하다는 특성 때문에 large-scale의 스크리닝에 적합한 모델생물이다. 두 가지 단백의 유전자 조작을 통해 BBB을 평가할 수 있는 플랫폼을 개발했다. 하나는 혈액 내에 존재하는 단백질이며, 다른 하나는 뇌에 있는 oligodendrocyte membrane에 존재하는 단백이다. 보통은 BBB가 존재하므로 둘이 만날 수 없다. BBB가 붕괴하는 상황이 되면, 혈액 내의 단백질이 뇌에 있는 단백질과 만나게 되어 bioluminescence 신호를 냄으로써, BBB 붕괴를 검출하는 플랫폼이다. 이를 이용해 development 과정에서 BBB이 형성되어 가는 과정, Wnt 신호를 차단하여 BBB가 붕괴되는 과정을 평가하였고, BBB 기능 평가가 가능함을 확인했다. 이 플랫폼을 이용해 다양한 chemical 처리 후 BBB 붕괴가 일어나는지를 스크리닝 하고, 붕괴를 유도하는 약물들을 도출했으며 이를 기존 방법을 이용해 재검증했다.

2.1.7. Barriers at choroid plexus, meninges and circumventricular organs

Blood-CSF barrier(s) at the choroid plexus [11-13]
Roosmarijn Vandenbroucke (Ghent University, Belgium)

전자현미경을 이용하여 choroid plexus (ChP)를 관찰 시 epithelial cell끼리 tight junction이 발달해 있으며, 뇌실 쪽으로 많은 villi가 존재한다. 세포 내 mitochondria가 발달해 있고 이는 혈액에서 CSF로의 물질 수송에 필요한 에너지 생산을 담당한다. Horseradish peroxidase 주사 후 관찰해 보면 epithelial cell 내에 많은 signal들이 관찰되는데 이는 vesicular transport가 활발하게 일어나고 있음을 나타낸다. 이러한 결과는 말초 조직과-뇌의 communication에 blood-CSF barrier (BCSFB)가 중요한 역할을 하고 있음을 시사하며 이와 관련된 몇 가지 예시를 소개했다.

LPS 주사 후 systemic inflammation은 ChP epithelial cell의 extracellular vesicle (EV) 분비를 자극하고, 이 EV는 CSF, 뇌실 ependymal cell을 통해 뇌실질로 들어가 신경염증을 일으킨다. 장-뇌축의 주요 요소는 vagus nerve가 알려져 있으며, 기존에는 BBB의 존재로 인해 secreting molecule은 뇌로 전달이 어려울 것으로 생각되었다. 그러나 장내세균총이 생산하는 short chain fatty acid (SCFA)는 BBB를 유지하는데 중요했으며, 전신염증에 의한 BBB 붕괴를 회복시켰다. 다음으로 adaptive immune cell이 BCSFB에 미치는 영향에 대해 살펴보면, T cell depletion 시 BCSFB 투과성이 증가하며, T cell adaptive transfer 시 회복된다. T cell이 분비하는 IL-34가 중요한 요소이며 IL-34 주사로 BCSFB 투과성이 회복된다. ChP epithelial cell 외에도 base 쪽에 존재하는 base barrier cells (BBCs)의 역할을 새로 조명하였으며, 염증상황에서 면역세포가 뇌로 들어가는 경로로 BBCs를 제시하였다.

2.1.8. CNS barrier access for therapeutics

BBB modulation with focus ultrasound to promote plasticity, drug and gene delivery – Preclinical and clinical perspectives [14]
Isabelle Aubert (University of Toronto, Toronto, Canada.)

Focused ultrasound (FUS)를 이용한 약물 전달에 대해 다루었다. 뇌에 약물을 전달하는 것이 많은 신약개발 종사자들의 고민인데, 이미 개발된 약을 뇌에 효과적으로 전달할 수 있는 방법 중 하나로 FUS가 임상에서 시도된 사례들을 소개하며, 현재 진행 중인 연구들에 대해 안내했다.

FUS를 이용한 뇌 내 약물전달은 2016년 재발성 교모세포종 환자에서의 시도를 시작으로, 2024년에는 알츠하이머 환자에게 Aducanumab을 전달하는 것까지 계속해서 확대되고 있다. Low intensity FUS를 MRI와 결합하여 타깃팅 하면, 사람이 의식이 있는 상황에서 원하는 뇌 영역에 밀리미터 단위의 정확도로, 적용할 수 있다. 이때 적용하는 초음파의 세기는 치료 목적으로 사용하는 세기에 비해 100배~1000배 낮은 수준의 에너지를 사용한다. FUS 적용 전 microbubble을 미리 혈관 내에 주사하며, 이후 FUS 가 조사되면 microbubble이 혈관 내피를 자극하여 일시적으로 혈관의 투과성을 높이게 되고, 24시간이 지나면 증가된 투과성이 완전히 회복된다.

현재 퇴행성 뇌질환을 포함한 다양한 뇌질환에 항체, 핵산, gene therapy 등 다양한 modality를 전달하는 연구들이 진행되고 있으며 전임상 및 임상 시험을 위해 많은 팀이 유기적으로 협력하고 있다. 최근에는 Adeno-associated virus (AAV)를 이용한 유전자 치료제를 효율적으로 전달하기 위한 연구가 진행 중이며, 이를 위해 다양한 serotype의 AAV를 test 하였다. 예를 들면, AAV9의 경우 원래도 고농도로 주사하면 일부가 BBB를 통과하는 것으로 알려져 있으나, FUS를 적용하면 50배 적은 양을 주사하여도 같은 양을 뇌로 전달할 수 있으며, 특히 원하는 뇌 부위를 선택적으로 타깃 할 수 있다는 점이 장점이다.

Utilizing the cerebrovascular glycocalyx for the treatment of CNS disease [15]
Sophia M. Shi (Stanford University, Stanford, California)

Endothelial glycocalyx는 BBB의 주요 구성요소이지만 특수 염색을 해야만 전자현미경으로 관찰이 가능하다는 점 때문에, 기존에는 그 중요성이 덜 부각되었었다. 노화된 마우스에서 뇌혈관 전사체 분석과 일련의 실험 등을 통해, BBB 기능 저하의 원인으로 뇌혈관 내피세포의 glycocalyx의 변화 및 mucin-type O-glycosylation의 역할을 규명하였으며, 노화와 질병에서 공통적으로 나타나는 glycosylation 변화가 새로운 바이오마커이자 치료 타깃이 될 수 있음을 제안하였다. glycocalyx 복원을 통한 BBB 기능 회복을 퇴행성뇌질환에 대한 새로운 치료 전략으로 제안하였으며, glycocalyx를 이용한 약물 전달 전략도 새롭게 제시하였다.

2.2. 세미나 외 활동

2.2.1. Walking tour

점심 식사 후 Cold Spring Harbor Laboratory 캠퍼스와 연구실 내외부를 돌아다니며 연구소의 역사와 각 연구실에서 진행 중인 연구에 대한 간단한 설명을 들었다. 분자생물학의 주요 발견들이 이루어진 연구소답게 이러한 발견으로부터 영감을 받은 많은 조형물들이 존재하였다 (그림 1).

그림 1. Marks building 내부에 위치한 Twisting dendrite

2.2.2. Wine and cheese party

오후 세션 발표 후 좀 더 자유롭게 연구자와 교류할 수 있는 자리이다. 이후 밤늦게까지 포스터세션이 이어졌으며 포스터세션은 이틀에 걸쳐 밤늦게까지 계속됐다. 이후에는 캠퍼스 내의 펍에서 좀 더 자유로운 분위기 속에 활발한 교류가 있었다.

2.2.3. Panel discussion

Mentorship and resilience in scientific research during hard times라는 주제로 진행자와 패널이 대담을 나누었다. 패널은 연구책임자(PI), 박사후연구원, 박사과정학생이 참여하여 연구 및 학위과정에서 생기는 다양한 어려움들과 이를 극복하는 방법, 본인의 사례 등을 공유했다. Resilience는 우리나라에도 회복탄력성이라는 이름으로 번역되어 많이 알려진 개념으로, 연구자 개인은 어떻게 본인의 resilience를 향상시킬 수 있는지, PI 등의 리더는 어떻게 이를 도와야 하는지에 대해 토의하였다.

2.2.4. Career panel / Round table

Biotech 창업자와 임원, 대학교수, 회사소속 연구원 및 nature neuroscience의 저널 에디터가 커리어 패널로 참석하였다. 패널들은 독립적으로 마련된 장소에 있으면서, 관심 있는 사람들이 그룹을 이루어 이동하는 형태로 운영되었다. 10명 내외의 참석자들로 이루어진 그룹이 패널 및 참석자들과 패널의 현재 커리어와 관련된 질문을 주로 하였으며, 현재 하고 있는 일, 업무와 관련한 어려운 점 등에 대한 이야기를 나누었다. 나와 함께했던 참석자들은 학계와 산업계의 차이점에 대해 관심이 많았으며, 패널들은 현재의 커리어에 만족하고 있었다. 이후 cocktails & Banquet이 이어졌다.

3. 결론

3.1. 학회에 대한 평가

PI뿐만 아니라 대학원생, 박사후 연구원들의 발표가 활발하였다. 발표 내용에는 미발표 데이터, 예비 결과, negative data까지 포함되어 있었고, 이에 대해 자유롭고 심도 있는 토론이 이루어졌다. 발표자들은 서로의 연구 분야에 대한 이해도가 높았고, 타 연구자의 데이터를 본인의 관점에서 재해석하여 발표하는 모습도 자주 보였다. 학회의 구성이나 내용 등이 우리의 참석목적과 기대에 부응하였으며, 2027년 개최 예정인 다음 미팅을 기대되게 하였다. 학술 발표 외에도 Panel discussion, Career panel / Round table 등의 세션이 초기 단계에 있는 연구자들의 스트레스 관리나 커리어 계획에 많은 도움이 될 것으로 보였으며, 한국의 학회에도 유사한 구성이 있으면 도움이 되겠다는 생각이 들었다.

3.2. 연구 동향

3.2.1. 혈액-뇌장벽을 넘어

전통적인 BBB 뿐만 아니라 건강 및 질병 상태에서의 choroid plexus나 median eminence 같은 circumventricular organ에 대한 관심도 높아지고 있었다. 이는 몇 년 전 등장하여 최근에 큰 관심을 받는 meningeal lymphatics와 유사한 흐름으로 향후 더욱 주목받을 가능성이 있어 보였다. 기존에는 BBB으로 인해 혈액과 뇌사이에 물질 이동이 극히 제한된다고 여겨졌지만, 최근에는 건강한 BBB를 통과하는 다양한 circulating 단백질들이 규명되어, 뇌와 말초 장기간의 communication에 대한 이해가 진전되고 있었다.

3.2.2. Wnt 신호를 조절하는 치료제

생리적 및 질병 상황에서 Wnt 신호의 이해가 높아짐에 따라 다양한 Wnt agonist 항체들이 망막질환 및 뇌혈관 질환 치료제로 연구되고 있었다. 이는 1989년 Napoleone Ferrara 등에 의해 VEGF가 발견된 이후 수년간의 기초연구를 거쳐 anti-VEGF 항체가 망막질환 치료제로 개발된 과정을 떠올리게 하며 이미 학계, 산업계에서 다양한 방식의 Wnt 활성화 방법들이 개발 중이었다. 이를 통해 현재 안과영역에서 활발하게 사용 중인 anti-VEGF 치료제의 한계점을 극복할 수 있기를 기대한다.

3.2.3. 뇌혈관 연구기술의 발전

마우스 전체 뇌혈관을 조직투명화 기술 및 LSFM을 이용하여 3차원 데이터를 생산하고 이를 인공지능을 활용하여 분석함으로써 기존 section 수준에서 살펴보던 방식의 한계를 극복할 수 있을 것으로 기대된다. 혈관-omics 접근을 통해 전통적인 뇌혈관 질환인 동정맥기형, 해면상혈관종 외에도 알츠하이머병 등 퇴행성 뇌질환, 우울증, 감염병, 대사성질환 등 다양한 질환에서 BBB 연구가 진행 중이었다.

3.2.4. 중추신경계 약물전달 기술

약물의 BBB 투과를 촉진하는 전달체(transport vehicle) 개발이나 FUS를 이용한 BBB 개방 기술 등도 빠르게 발전하고 있었다. 특히 FUS는 기존 약물에 바로 적용 가능하다는 점에서, 실제 임상에서 빠르게 적용될 것으로 기대되었다. 최근 개발되는 치매에 대한 항체 치료제와 같은 뇌질환을 대상으로 한 항체 치료제들은 향후 BBB 투과성을 향상시키는 기술을 이용해서 개발될 것으로 생각된다.

4. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조