목 차

1. 표적 단백질 분해(TPD): 혁신적인 치료 전략과 발전사
2. Molecular glue약물의 발전과 혁신: Thalidomide에서 최신 임상 시험까지
3. PROTAC과 Molecular Glue: 구조적 차이와 약리학적 특성 비교
4. 현재 개발 중인 PROTAC 치료제 현황: 전립선암, 유방암, 자가면역 질환 및 기타 적응증에서의 적용 사례
5. PROTAC 개발의 도전과 기회: 혁신적인 신약 개발을 향한 잠재력 확장
6. 다양한 근접성 기반 분해제: LYTAC, DUBTAC, AUTOTAC, RIBOTAC의 작용 원리와 치료 잠재력
  6.1. Lysosome-Targeting Chimeras (LYTACs)
  6.2. Deubiquitinase-Targeting Chimeras (DUBTACs)
  6.3. Autophagy Targeting Chimeras (AUTOTACs)
  6.4. Ribonuclease-Targeting Chimeras (RIBOTACs)
7. 결론
8. 참고문헌


1. 표적 단백질 분해(TPD): 혁신적인 치료 전략과 발전사

현재 표적 단백질 분해(Targeted Protein Degradation, TPD)는 신약 개발 분야에서 혁신적인 전략으로 부상하고 있으며, 암, 염증성 및 면역 질환, 감염 등 병원성 단백질의 비정상적인 발현으로 인한 다양한 질병에 대한 새로운 치료법으로 주목받고 있습니다. TPD는 기존 저분자 화합물이나 항체 치료제와 달리, 단순히 단백질의 활성을 억제하는 것이 아니라 병원성 단백질을 완전히 제거하는 것을 목표로 합니다. 특히나 TPD를 이용한 치료방법은 기존 방법으로는 ‘약물화’가 불가능하다고 여겨졌던 전통적인 리간드 결합 부위가 없는 질병 유발 단백질을 신속하게 분해하고 제거하는 데 중점을 두고 있어, 맞춤형 치료법으로서의 가능성도 높아지고 있습니다. 뿐만 아니라 표적 단백질을 선택적으로 분해할 수 있어 약물 내성 문제를 해결할 수 있는 잠재력도 지니고 있으며, 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)을 활용해 세포 내 단백질 항상성 유지를 통해 정상적인 세포 기능을 지원할 수 있습니다. 이러한 특성으로 인해 TPD는 기존 치료법의 한계를 극복할 수 있는 새로운 돌파구로 떠오르고 있습니다 [1-5]. UPS 과정은 관심 단백질(POI)의 유비퀴틴화를 촉진하는 일련의 효소 반응으로 구성되며, 이는 프로테아좀 및 자가포식에 의한 단백질 분해에서 핵심적인 역할을 합니다. 이 과정에서 E3 리가아제는 유비퀴틴화 효소 반응의 중요한 구성 요소로 작용합니다 [6-7].

인간 유전체에 의해 암호화된 600개 이상의 E3 유비퀴틴 리가아제 중, 현재까지 표적 단백질 분해에 활용된 것은 Cereblon (CRBN), VHL, MDM2, DDB1, DCAF15, SCF βTRCP와 같은 소수의 리가아제에 불과합니다. 이들 리가아제는 분해제가 POI와 삼중 복합체를 형성하도록 유도하여 구조적 변화를 일으킴으로써 표적 단백질을 분해하도록 합니다. 삼중 복합체 형성은 원칙적으로 E3 리가아제의 촉매 부위와 POI 사이의 분자적 근접성을 유도하여, 유비퀴틴 전달을 촉진하고 이후 POI가 프로테아좀에 의해 분해되도록 합니다. 이러한 이유로 E3 리가아제와 결합할 수 있는 새로운 리간드를 발굴하는 연구는 매우 흥미롭고 가치 있는 분야로 평가받고 있습니다. 추가적으로, 최근에는 새로운 E3 리가아제들을 탐색하여 더 다양한 표적 단백질을 분해할 수 있는 가능성을 확장하려는 연구가 활발히 진행되고 있습니다. 이러한 연구는 표적 단백질 분해 전략의 범위를 넓히고, 더 많은 질병 치료에 적용할 수 있는 잠재력을 지니고 있습니다 [8-9].

전통적인 약리학적 표적 단백질 억제와 비교할 때, 단백질 분해는 두 가지 중요한 이점을 가지고 있습니다. 첫째, 단백질 분해는 촉매적 과정입니다. 분해제는 병원성 단백질의 다유비퀴틴화를 촉진한 후 다시 해리되므로 일시적으로만 결합하는 경쟁적 결합이 아닌 효율적인 분해를 유도합니다. 그 결과, 하나의 분해제는 소량으로도 다수의 병원성 단백질을 분해할 수 있어 더 높은 효율성을 제공합니다. 둘째, 억제제가 병원성 단백질의 활성 부위를 차단하는 반면, 분해제는 단백질의 모든 기능을 제거하기 때문에 약물 저항성이 있는 표적에도 더 높은 민감성을 제공하며, 비효소적 기능을 가진 단백질을 억제할 가능성도 높습니다.

단백질 분해 기술은 1991년, Cyclosporin A와 FK506과 같은 면역억제제의 작용 메커니즘을 설명하기 위해 처음 ‘molecular glue’라는 용어가 도입되면서 시작되었습니다. 이후 2001년에 ‘PROTAC’이라는 용어가 등장하면서 단백질 분해 기술에 대한 본격적인 연구가 시작되었습니다. 더불어 2002년, HIF1α에서 유래한 펩타이드가 VHL E3 유비퀴틴 리가아제와 결합하는 것이 밝혀지며 PROTAC 기술의 기초가 다져졌습니다. 2004년에는 VHL E3 리가아제를 타깃으로 하는 첫 번째 펩타이드 기반 AR 분해제가 개발되었으며, 같은 해 Ciechanover, Hershko, Rose가 유비퀴틴-의존적 단백질 분해 메커니즘을 발견한 공로로 노벨 화학상을 수상했습니다. 또한 2008년에는 MDM2를 타깃으로 한 첫 번째 소분자 AR 분해제인 Nutlin-3이 개발되었고, 2010년에는 Thalidomide가 Cereblon (CRBN) 리가아제와 결합하는 molecular glue로 작용한다는 사실이 밝혀져 molecular glue에 대한 연구가 활발해졌습니다. 또한 2013년에는 VHL E3 리가아제가 소분자 PROTAC과 결합할 수 있다는 사실이 보고되었고, 2015년 Cambridge에 위치한 Kymera Therapeutics의 연구를 기반으로 PROTAC 기술 개발이 가속화되었습니다. 2016년에는 VHL과 CRBN을 타깃으로 한 첫 번째 BRD4 분해제가 확인되었으며, 2019년 Arvinas의 PROTAC 분해제인 ARV-110과 ARV-471이 임상 1상에 진입했습니다. 2020년에는 molecular glue인 BI-3802가 BCL6의 중합과 분해를 유도하는 것으로 밝혀졌고, bispecific aptamer chimera가 세포막 관련 단백질을 타깃으로 설계되어 단백질 분해 연구의 새로운 방향을 제시했습니다. 2021년에는 AUTOTAC이 리소좀-세포질 시스템을 통해 표적 단백질을 분해하는 기술로 개발되었으며, 2022년에는 GlueTAC이라는 나노바디, 세포 침투 펩타이드, 리소좀 소팅 시퀀스를 결합한 기술이 개발되었습니다. 이처럼 단백질 분해 기술은 1990년대 초부터 PROTAC molecular glue의 발전을 통해 빠르게 혁신이 이루어져 왔으며, 현재까지도 다양한 분야에서 활발히 연구되고 있는 혁신적인 치료 전략으로 자리 잡고 있습니다 (그림 1).

그림 1. 단백질 분해 기술의 발전 연대표(2024/9/25, PBSS online symposium presentation) [10] 

2. Molecular glue약물의 발전과 혁신: Thalidomide에서 최신 임상 시험까지

Molecular glue는 두 단백질 간의 근접성을 유도하여 상호작용 및 분해를 촉진하는 소분자로, 단백질 간의 이합체화 또는 공동 위치화를 통해 유비퀴틴화 및 단백질 분해 과정을 소량으로도 효율적으로 진행시킬 수 있는 기능을 가지고 있습니다. 이 개념은 1990년대 초반 처음 등장했으며, 이를 기반으로 Cyclosporin A와 FK506 같은 면역억제제가 초기 예시로 제시되었습니다. 이러한 약물들은 각각 Cyclophilin 또는 FKBP12와 결합하여, 칼시뉴린과 상호작용하는 삼중 복합체를 형성하고 그 활성을 억제함으로써 molecular glue로 작용합니다. 또한, 이후 라파마이신도 FKBP12-라파마이신-FRB(mTOR) 삼중 복합체를 안정화시키는 molecular glue로 확인되었습니다. 이 억제 메커니즘은 신호 전달, 전사, 크로마틴 조절 등의 생물학적 과정을 단백질 분해 경로를 통해 정밀하게 제어할 수 있다는 것을 보여줍니다. Molecular glue는 단백질 접힘, 위치 지정, 분해를 포함한 여러 생물학적 과정에서 두 단백질 간의 근접성을 화학적으로 유도하여, 시간적 정밀함으로 특정 생리학적 또는 약리학적 기능을 발휘하게 합니다. 이러한 화합물은 삼중 복합체의 형성을 통해 독특한 생물학적 및 약리학적 효과를 발휘합니다.

특히나, 2013년에는 Thalidomide 유사체가 molecular glue degrader로 작용하는 메커니즘이 처음 밝혀졌으며, 2014년 이후로는 molecular glue degrader에 대한 연구가 활발히 진행되면서 현재 많은 연구자들의 주목을 받고 있습니다 [11, 12]. 현재까지 FDA가 승인한 유일한 molecular glue 약물은 Thalidomide와 그 유사체인 Lenalidomide, Pomalidomide입니다.

Thalidomide는 1953년 독일의 그로넨탈(Grünenthal) 그룹에서 입덧 치료제로 개발되었으나, 1961년 임산부가 복용할 경우 신생아에게 심각한 팔다리 기형을 유발한다는 사실이 밝혀지면서 시장에서 철회되었습니다. 이후 2009년, 애버딘 대학교 연구진은 Thalidomide가 신생 혈관 생성을 억제하여 이러한 기형을 일으킨다는 사실을 밝혀내며, 새로운 작용 메커니즘에 대한 내용을 제시했습니다. 또한 2010년에는 Thalidomide가 CRBN 리간드로 작용하여 면역 조절과 암 관련 특정 단백질을 분해한다는 사실이 밝혀지면서, 이 약물의 임상적 유용성이 다시 주목받기 시작했습니다. 그 결과, 2008년에 다발성 골수종 및 결절성 홍반 나병(ENL)과 같은 생명을 위협하는 질환에서 탁월한 효과를 입증하며 재사용이 승인되었습니다. 이 발견을 바탕으로 Thalidomide의 유도체인 Lenalidomide와 Pomalidomide가 개발되었으며, 이들은 경구 복용이 가능한 IKZF1/3 CK1α 분해제로서 다발성 골수종, 골수이형성증후군, 외투세포 림프종 등의 치료제로 승인되었습니다 (그림 2) [11, 13].

그림 2. Thalidomide와 유사체의 역사 및 작용 기전 

현재 개발중인 degrader 중 BMS/Celgene의 Iberdomide (CC-220)는 IKZF1/3을 표적으로 다발성 골수종을 치료하기 위해 개발되었으며, CRBN을 E3 리가아제로 사용하여 현재 임상 3상 시험 중에 있습니다. 같은 회사의 Mezigdomide (CC-92480)도 IKZF1/3을 타깃으로 다발성 골수종 치료를 위해 개발되었으며, CRBN을 E3 리가아제로 활용하여 임상 2상에 진입했습니다. 더불어 이 외에도 다양한 CRBN 기반 분해제가 개발되고 있습니다. 또 다른 약물인 Eragidomide (CC-90009)는 GSPT1을 표적으로 하는 급성 골수성 백혈병 및 골수이형성증후군 치료제로 개발 중에 있으며, 임상 2상에 진입했습니다. Golcadomide (CC-99282)는 IKZF1/3을 타깃으로 만성 골수성 백혈병과 비호지킨 림프종 치료를 위해 개발 중이며, 현재 임상 2상 시험이 진행되고 있습니다. C4 Therapeutics의 CFT7455 역시 IKZF1/3을 표적으로 하는 다발성 골수종 치료제로, CRBN을 E3 리가아제로 사용하며 현재 임상 1상 단계에 있습니다. 그 외에도 Novartis의 NVP-DKY709는 Helios를 표적으로 비소세포폐암(NSCLC)과 같은 고형 종양을 치료하기 위해 개발 중이며, CRBN을 E3 리가아제로 사용하여 현재 임상 1상/b 단계에 있습니다. Eisai의 E7820은 RBM39를 표적으로 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 및 만성 골수성 백혈병 치료제를 개발 중이며, DCAF15을 E3 리가아제로 활용하고 있으며 현재 임상 1상 단계에 있습니다. Bayer의 BAY-2666605는 PDE3A/SLFN12를 표적으로 흑색종 치료를 위해 개발 중이고, CRBN을 E3 리가아제로 사용하여 현재 임상 1상 시험을 진행하고 있습니다 (표 1). 이렇듯 molecular glue 약물들은 특히 기존 약물로 치료가 어려운 단백질 표적에 대한 새로운 접근법을 제공하며, 여러 질환에서 뛰어난 치료 효과를 보이고 있습니다. 이를 통해 앞으로도 다양한 E3 리가아제를 활용한 새로운 molecular glue와 PROTAC 기반 약물의 개발이 기대되고 있으며, 이는 신약 개발의 혁신적인 길을 제시하고 있습니다 [12, 14].

표 1. 다양한 단백질 분해제의 타깃, 적응증 및 임상 시험 현황(2024/9/25, PBSS online symposium presentation) 

3. PROTAC과 Molecular Glue: 구조적 차이와 약리학적 특성 비교

PROTAC은 E3 유비퀴틴 리가아제를 활용해 특정 단백질을 세포 내 자연 시스템을 통해 분해하는 소분자입니다. 2000년대 초반, 예일대의 Craig Crews와 칼텍의 Ray Deshaies에 의해 개발된 PROTAC은 두 개의 주요 구성 요소로 이루어져 있습니다. 하나는 표적 단백질에 결합하고, 다른 하나는 리가아제에 결합하는 구성입니다. 반면, molecular glue는 더 단순한 단가형(monovalent) 소분자로, 링크가 필요 없이 표적 단백질과 E3 리가아제를 직접 결합시켜 단백질 분해를 유도합니다. Molecular glue는 PROTAC과 달리 작은 크기(분자량 500 Da 이하)로, Lipinski's rule of five를 준수하며 뛰어난 약물적 특성을 갖는 것이 특징입니다. PROTAC과 molecular glue는 구조와 작용 방식에서도 차이가 있습니다. PROTAC은 이가형(bivalent)으로, 분자량이 더 크며(700-1000 Da), 두 리간드를 유연한 링크로 연결해 두 단백질 간 접촉을 형성합니다. 반면, molecular glue는 분자량이 500 Da 이하인 단가형 소분자로, E3 리가아제 수용체의 표면을 재구성하여 새로운 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 촉진합니다.

Molecular glue는 두 단백질 사이의 상호작용을 직접적으로 강화하여 E3 리가아제와 표적 단백질 간 복합체 형성을 촉진하는 역할을 합니다. 이 때문에 molecular glue는 PROTAC에 비해 약리학적 특성이 뛰어날 것으로 기대되고 있습니다. 또한 앞서 언급했던 것처럼 분자량이 작기 때문에 Lipinski's rule of five를 쉽게 준수하여 좋은 경구 생체이용률을 보일 가능성이 높고, 세포막 투과성과 세포 내 흡수 능력이 뛰어나며, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 데 있어 PROTAC보다 유리할 수 있어 중추 신경계(CNS) 질환 치료에 특히 적합합니다 (표 2). 또한, molecular glue는 스캐폴딩 단백질의 결합 파트너를 재프로그래밍하거나, 두 단백질 간의 내재적 상호작용을 강화하는 데도 활용될 수 있습니다. 반면, PROTAC의 주요 장점은 그 다재다능함에 있습니다. PROTAC은 모듈식 설계를 통해 하나의 효소를 다양한 표적과 연결할 수 있어 설계가 용이하며, 표적 단백질의 예측 가능성이 높습니다. 비록 molecular glue 설계에는 이러한 접근이 쉽지 않지만, 최근에는 두 단백질이 삼중 복합체 내에서 결합 협력을 최적화할 수 있는 분자 설계도 성공적으로 이루어지고 있습니다 [10].

표 2. Molecular glue vs. PROTACs (2024/9/25, PBSS online symposium presentation) 

4. 현재 개발 중인 PROTAC 치료제 현황: 전립선암, 유방암, 자가면역 질환 및 기타 적응증에서의 적용 사례

Arvinas의 ARV-110은 안드로겐 수용체(AR)를 표적으로 하는 전립선암 치료제로, CRBN 리가아제를 사용한 경구 투여 방식 약물로서 현재 임상 2상 단계에 있습니다. 같은 회사의 ARV-471은 에스트로겐 수용체(ER)를 타깃으로 하는 유방암 치료제로, 마찬가지로 CRBN 리가아제를 사용하며 경구 투여로 임상 2상에 진행 중입니다. Accutar Biotech의 AC682 역시 에스트로겐 수용체를 타깃으로 하는 유방암 치료제로, CRBN 리가아제를 활용해 경구 투여 방식으로 임상 1상을 진행 중입니다. Arvinas의 또 다른 후보물질인 ARV-766은 안드로겐 수용체를 표적으로 하는 전립선암 치료제로, E3 리가아제가 공개되지 않은 상태에서 경구 투여로 임상 1상을 진행 중입니다. BMS/Celgene의 CC-94676 역시 안드로겐 수용체를 타겟으로 하여 CRBN 리가아제를 사용해 경구 투여로 임상 1상 시험을 진행하고 있습니다. 한편, Dialectic Therapeutics의 DT2216은 BCL-XL을 타깃으로 한 액체 및 고형암 치료제로, VHL 리가아제를 활용해 정맥 투여 방식으로 임상 1상에 있습니다. Foghorn Therapeutics의 FHD-609는 BRD9를 표적으로 하는 활막육종 치료제로, E3 리가아제가 공개되지 않은 상태에서 정맥 투여로 임상 1상을 진행 중입니다. Kymera의 KT-474는 IRAK4를 표적으로 하는 자가면역 질환 치료제로, E3 리가아제가 공개되지 않은 상태에서 경구 투여로 임상 1상에 있으며, KT-413은 난치성 대세포 B세포 림프종(DLBCL)을 치료하기 위해 IRAK4를 타깃으로 CRBN 리가아제를 사용해 정맥 투여 방식으로 임상 1상을 진행하고 있습니다. KT-333은 STAT3를 타깃으로 하는 액체 및 고형암 치료제로, E3 리가아제와 투여 경로가 공개되지 않은 상태에서 임상 1상이 진행 중입니다. Nurix Therapeutics의 NX-2127은 BTK를 표적으로 하는 B세포 악성 종양 치료제로, CRBN 리가아제를 활용해 경구 투여 방식으로 임상 1상을 진행 중이며, Nurix의 또 다른 약물인 NX-5948은 BTK를 타깃으로 하여 B세포 악성 종양 및 자가면역 질환 치료제로 개발 중이며, 마찬가지로 CRBN 리가아제를 사용해 경구 투여 방식으로 임상 1상 시험을 진행 중입니다. C4 Therapeutics의 CFT8634는 BRD9를 표적으로 하는 활막육종 치료제로, CRBN 리가아제를 활용해 임상 초기 단계(IND-enabling)에 있으며, CFT8919는 EGFR-L858R을 타깃으로 하는 비소세포폐암(NSCLC) 치료제로, CRBN 리가아제를 사용해 임상 초기 단계에 있습니다. Cullgen의 CG001419는 TRK를 타깃으로 하여 암 및 기타 적응증 치료제로 개발 중이며, CRBN 리가아제를 사용해 경구 투여 방식으로 임상 초기 단계에 있습니다 (표 3) [14].

표 3. 다양한 단백질 분해제의 표적 단백질, 적응증 및 임상 시험 현황 (2024/9/25, PBSS online symposium presentation)

5. PROTAC 개발의 도전과 기회: 혁신적인 신약 개발을 향한 잠재력 확장

PROTAC은 신약 개발 분야에서 혁신적인 접근법으로 주목받고 있으나, 여전히 해결해야 할 수많은 도전 과제들이 남아 있습니다. 첫 번째로는, PROTAC이 기존에 '약물화'가 어렵다고 여겨졌던 전사인자와 같은 단백질을 성공적으로 표적화하여 새로운 치료 가능성을 제시할 수 있을지에 대한 논의가 필요하며, 이를 위해서는 PROTAC이 표적 단백질과 E3 유비퀴틴 리가아제 간의 상호작용을 얼마나 효율적으로 유도할 수 있는지에 대한 철저한 탐구가 필수적입니다. 이와 함께, PROTAC의 분자적 특성을 최적화하여 발견 과정을 가속화할 수 있는 합리적인 설계 방법을 찾는 것이 중요합니다. PROTAC의 구조적 복잡성은 표적 단백질에 대한 선택성과 결합 친화도를 극대화하는 데 핵심적인 역할을 하기 때문에, 이를 효과적으로 최적화함으로써 신약 개발 성공 가능성을 한층 높일 수 있습니다. 그러나 PROTAC이 체내에서 효과적으로 작용하기 위해서는 소분자로서의 생체이용률을 유지하는 것도 중요한 과제입니다. PROTAC의 크기와 구조적 특성은 세포막을 통과하는 능력과 약물의 체내 흡수에 중대한 영향을 미치기 때문에, 이러한 특성을 최적화하여 적절한 약리역학적 프로파일을 확보하는 것이 필수적이며, 이를 통해 PROTAC의 효능과 안전성을 극대화할 수 있을 것입니다. 또한, 신경퇴행성 질환이나 감염성 질환과 같은 새로운 질병 영역으로 PROTAC의 적용 범위를 확장하기 위해서는 혈액-뇌 장벽을 극복하는 문제와 더불어, 다양한 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 효과적으로 활용하는 방법을 고려해야 합니다. 효율적인 표적 단백질 리간드를 식별하고, PROTAC 설계를 위한 E3 유비퀴틴 리가아제의 범위를 확대하는 것 역시 중요한 도전 과제 중 하나입니다. 현재까지 사용되고 있는 CRBN이나 VHL 기반의 PROTAC 외에도 더 많은 E3 리가아제를 발굴하고 활용할 수 있다면, PROTAC의 적용 범위를 크게 확장하여 다양한 질병을 치료할 수 있는 잠재력을 확보할 수 있을 것입니다. 마지막으로, 기존 소분자 억제제의 경험적 규칙이나 약리학적 모델은 PROTAC의 설계와 개발에 직접적으로 적용하기 어려운 측면이 있기 때문에, 이중 기능 분자에 적합한 새로운 경험적 규칙과 PK/PD 모델을 개발하는 것이 필요합니다. 이를 통해 PROTAC의 설계 및 효능 평가에 새로운 기준을 적용할 수 있을 것입니다. 이러한 도전 과제들을 성공적으로 극복한다면, PROTAC은 신약 개발에 있어서 획기적인 길을 열어주며, 기존의 약물로는 치료가 어려웠던 다양한 질병에 대해 뛰어난 치료 잠재력을 가진 새로운 후보 물질로 이어질 가능성이 매우 큽니다. 따라서 PROTAC 연구는 새로운 질병 표적을 발굴하고, 더 많은 E3 리가아제를 탐색함으로써, 지금까지 약물화가 불가능했던 단백질을 치료 대상으로 삼을 수 있는 중요한 기회를 제공할 것으로 기대됩니다 [15, 16].

6. 다양한 근접성 기반 분해제: LYTAC, DUBTAC, AUTOTAC, RIBOTAC의 작용 원리와 치료 잠재력

구조적으로 기존의 근접성 기반 치료제(또는 근접성 제제)는 단일체 분자(예: molecular glues), 이중 기능 분자(예: PROTACs), 또는 그 이상(예: 삼중체 혹은 삼중 기능 분자)으로 분류됩니다. 이러한 제제들은 소분자, 펩타이드, 단백질, 핵산 등을 포함한 넓은 화학적 범위를 포괄하며, 유도된 근접성의 효과는 어떤 표적-효과기 조합이 결합되는지에 따라 달라집니다. 이를 통해 다양한 질병 표적에 대해 최적의 치료 효과를 달성할 수 있는 제제를 선택할 기회를 제공합니다.

6.1. Lysosome-Targeting Chimeras (LYTACs)

LYTAC은 표적 단백질을 리소좀으로 전달해 분해를 유도하는 이종이기능성 분해제(heterobifunctional degraders)입니다. 이 기술은 표적 단백질을 세포 표면 수용체와 결합시켜 세포 내부로 운반시키고, 리소좀으로 이동해 분해되도록 유도합니다. 이로써 기존 방식으로는 제거하기 어려운 세포 내 단백질도 효과적으로 분해할 수 있습니다. LYTAC은 암과 같은 질병에서 과도하게 발현된 단백질의 제거를 통해 치료 가능성을 넓히고 있습니다. 또한, LYTAC 기술은 기존의 프로테아좀 기반 분해 기술(PROTAC)과 달리 세포 표면에 존재하는 단백질이나 분비 단백질도 표적화할 수 있어, 치료 범위를 더욱 확장시킬 수 있습니다. 이 기술은 다양한 질병에서 표적 단백질을 선택적으로 분해함으로써 보다 정밀한 치료를 가능하게 하고, 기존 치료제에 반응하지 않는 환자군에게도 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있습니다. 더불어 LYTAC은 현재 항암 치료뿐만 아니라, 면역 질환, 신경 퇴행성 질환 등 다양한 적응증에 대한 연구가 진행 중입니다.

6.2. Deubiquitinase-Targeting Chimeras (DUBTACs)

DUBTAC은 탈유비퀴틴화 효소(deubiquitinase)를 표적으로 하여 특정 단백질의 유비퀴틴화 상태를 유지하거나 유비퀴틴화된 단백질을 보호하는 역할을 합니다. 이를 통해 유비퀴틴화된 표적 단백질이 프로테아좀에 의해 분해되지 않도록 막고, 단백질의 안정성을 유지할 수 있습니다. 이 기술은 단백질을 보호하거나 활성화하여 질병 치료에 필요한 단백질을 보존하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. DUBTAC은 단백질 보호 또는 활성화를 통해 특정 질병 치료에 필요한 단백질을 보존하는 데 중요한 역할을 할 수 있으며, 특히 단백질 결핍이나 비정상적 분해로 인해 발생하는 질환에서 치료적 가능성을 제시합니다. 또한, 이 기술은 기존의 분해 기반 치료제와는 반대로 작용하여, 특정 단백질의 농도를 증가시키거나 안정성을 향상시키는 독특한 접근법으로 주목받고 있습니다. 이렇듯 DUBTAC은 신경퇴행성 질환, 암, 대사 질환 등 여러 분야에서 혁신적인 치료 옵션을 제공할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

6.3. Autophagy Targeting Chimeras (AUTOTACs)

AUTOTAC은 자가포식 경로(autophagy)를 활용하여 표적 단백질을 분해하는 이종이기능성 분해제입니다. 이는 다양한 질병 치료에 있어 자가포식을 통한 정밀한 단백질 분해를 제공하는 혁신적인 접근법입니다. 자가포식은 세포 내 손상된 단백질이나 세포 소기관을 제거하는 중요한 메커니즘으로, AUTOTAC은 이를 통해 특정 표적 단백질을 선택적으로 분해할 수 있습니다. AUTOTAC의 기술은 기존의 프로테아좀 기반 분해 메커니즘과 달리 자가포식 경로를 사용함으로써 자가포식 결함과 연관된 질병, 특히 신경퇴행성 질환에서 효과적인 치료 전략으로 주목받고 있습니다. 또한, AUTOTAC은 단백질의 오염 축적이나 비정상적인 단백질 응집이 문제가 되는 질환에서 문제 단백질을 선택적으로 제거함으로써 세포 건강을 유지하고 질병 진행을 늦출 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

6.4. Ribonuclease-Targeting Chimeras (RIBOTACs)

RIBOTAC은 특정 RNA를 표적으로 하여 리보핵산 분해효소(ribonuclease)와 결합하여 해당 RNA를 분해하는 기술입니다. 이 기술은 질병을 유발하는 비정상적인 RNA를 선택적으로 분해함으로써, 유전적 이상이나 바이러스성 질환과 같은 RNA 기반 질병의 치료에 효과적입니다. 기존의 단백질 표적 치료제와는 달리, RIBOTAC은 RNA를 직접 표적으로 하기 때문에 RNA가 질병의 원인인 경우에 적합한 혁신적인 치료법을 제공합니다. 또한, 이러한 새로운 분해 기술들은 기존 약물로는 접근하기 어려운 표적을 다룰 수 있다는 점에서 큰 주목을 받고 있으며, 다양한 질병 치료에 큰 가능성을 가지고 있습니다. 특히, 단백질 및 RNA를 표적으로 하는 분해제들은 암, 신경퇴행성 질환, 감염성 질환 등 난치성 질환 치료에서 중요한 도구로 활용될 수 있습니다. 즉, RIBOTAC과 같은 RNA 표적 분해제는 치료 옵션이 제한적인 질병에 새로운 가능성을 제시하며, 기존 치료제와 차별화된 접근을 제공합니다.

7. 결론

단백질 분해 연구는 빠른 속도로 발전하며 짧은 시간 내에 여러 유망한 성과를 이끌어냈습니다. 하지만 지난 몇 년간 PROTAC 분야는 상당한 진전이 있었음에도 불구하고, 아직까지도 여전히 해결해야 할 과제가 남아 있습니다. 더불어 최근에는 PROTAC을 넘어서는 다양한 이종이기능성 분해제(heterobifunctional degraders)가 등장하면서, 이 분야에 새로운 가능성이 열리고 있습니다. 이러한 연구내용을 기반으로 볼 때 앞으로는 E3 리가아제의 범위를 확장하고, 단백질 분해 과정의 핵심 요소들을 더 많이 활용하는 한편, 새로운 소분자 분해제를 발견함으로써 더욱 다양한 연구 기회가 열릴 것으로 기대됩니다. 특히, 기존의 기술적 한계를 극복하고 새로운 치료 표적을 발굴하기 위해서는 약물화 가능성을 확장할 수 있는 대체 메커니즘을 탐구하는 것이 중요합니다. 이를 통해 약물화가 불가능 하다고 여겨졌던 단백질을 타깃으로 삼아 새로운 치료법을 개발할 수 있는 가능성이 열릴 것입니다. 또한, 더 많은 E3 리가아제를 활용하고, 다양한 질병에 적용 가능한 분해제를 설계함으로써 맞춤형 치료의 발전도 가속화될 수 있습니다. 추가적으로, molecular glue와 같은 혁신적인 접근법도 단백질 간 상호작용을 재설계하거나 촉진하는 데 있어 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이러한 접근은 표적 단백질의 선택성을 높이고, 기존 약물의 한계를 뛰어넘는 새로운 치료법을 제시할 수 있을 것입니다. 이처럼 단백질 분해 연구는 새로운 분해제와 메커니즘의 발굴을 통해 지속적인 발전을 이룰 수 있는 흥미로운 가능성을 제공하고 있으며 앞으로의 발전이 더욱 기대되고 있는 분야입니다.

8. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조