목 차 

1. 서론
2. 본론
  2.1. 세션 별 주요 학술발표 내용
    2.1.1. Keynote Session
    2.1.2. Metabolism
    2.1.3. Autophagy / Organelle Responses
    2.1.4. Cellular and Tissue Communication
    2.1.5. Quantitative Biomarkers of Aging
    2.1.6. Reproductive Aging / Stress Response
    2.1.7. Inflammaging / Senescence
    2.1.8. Stem cells / Reprogramming
  2.2. 세미나 외 활동
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

미국 뉴욕의 Cold Spring Harbor에서 열리는 Mechanisms of Aging 학회는 올해로 12회를 맞이하며, 세포 혹은 개체 수준에서의 노화를 조절하는 gene이나 biological process에 대해 논의하는 자리이다. 학회는 2024년 9월 24일 저녁부터 28일 점심까지 총 5일에 걸쳐 진행되었다. 노화에 대한 관심이 점점 높아지고 있다는 것을 보여주듯이 현장참가자와 온라인참가자를 합쳐 총 400여명이 참가하였으며, 이는 학회 역사상 최대 규모였다. 총 8개의 세션이 진행되었고 200여개의 포스터가 두 번의 세션에 나뉘어 발표되었다. 아침 9시부터 시작되어 밤 10시 30분까지 일정이 있고 식사도 내부에서 제공되었다. 외부까지 운행하는 셔틀버스 서비스를 비교적 쉽게 이용할 수 있지만 Shared room을 선택하여 학회 내부에 숙소를 제공받는 편이 더 편할 것으로 생각된다.

대부분의 세션이 진행된 대강당

2. 본론

2.1. 세션 별 주요 학술발표 내용

2.1.1. Keynote Session

Targeting ageing with geroprotective drugs [1]
Linda Partridge (UCL, London, United Kingdom)

노화 자체를 표적할 수 있다면 single intervention으로 여러 질병들을 한 번에 표적할 수 있다는 장점이 있다. 이를 뒷받침하듯이 Hallmark of aging 중 하나로 multimorbidity가 존재한다. Partridge 교수 연구팀은 세 가지 시스템을 주로 사용하여 연구를 진행했다; 1) human electronic health record (EHR), 2) mouse model, 3) fly model. 300만 명 이상의 풍부한 EHR 데이터를 분석하여 노화에 따른 질병 발병 패턴을 분석하고 multiborbidity에 해당하는 질병들을 규정했다. 200만 개의 논문 초록을 분석하여 Hallmark of aging의 개념을 확장했고 이를 마인드맵 형태의 dictionary로 만들었다. 이 중 가장 중요한 키워드가 obesity였고, nutrient sensing/metabolism이 중요한 표적임을 재확인했다. Mouse와 fly model에서는 주로 rapamycin을 통해 TOR/mTOR를 inhibition 했을 때 수명이 늘어나는 여러 기작(gut inflammation, basal autophagy level)에 대해 연구했다. 또한 treatment를 위해 Rapamycin과 combination 했을 때 synergistic 하게 작용하는 약물을 발굴하였다.

2.1.2. Metabolism

Circadian clocks and their impact on metabolism, healthspan and longevity [2]
Joseph S. Takahashi (UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas)

Joseph S. Takahashi 교수는 circadian rhythm(생체 리듬)이 대사, 건강 수명, 장수에 어떻게 영향을 미치는지에 대해 발표했다. Circadian rhythm의 중심에는 BMAL-PER/CRY feedback loop이 있는데, 이것이 생체 시계를 만든다. 특히 칼로리 제한(caloric restriction)과 그 시간적 요인에 주목했다. 실험에서는 다섯 그룹으로 나누어 식사 시간을 제한했는데, 각각 낮 또는 밤에 2시간, 낮 또는 밤 내내 12시간, 그리고 계속 먹을 수 있는 그룹으로 나뉘었다. 그 결과, 밤에만 먹은 그룹이 가장 오래 살았다(칼로리만 제한은 10%, 낮 그룹은 20%, 밤은 35% 효과). 이 결과는 쥐가 야행성이라는 사실을 고려하면 쉽게 설명된다. 각 그룹의 간에서 유전자 발현 분석이 이루어졌고, 나이가 들수록 간의 circadian rhythm의 진폭이 점점 줄어드는 것이 관찰되었다. 특히, 노화 경로와 관련된 유전자 중 거의 50%가 circadian rhythm에 의해 조절된다는 점이 드러났다. 또한, BMAL과 Clock 유전자를 제거하거나 과발현 시켰을 때 수명이나 건강, 대사에 미치는 영향을 확인하기 위한 실험을 진행하고 있다고 밝혔다.

 Misaligned feeding uncouples 24h rhythms within brown adipose tissue [3]
Victoria A. Acosta-Rodríguez (National Institute on Aging, Baltimore, Maryland)

이 연구는 시간제한 칼로리 섭취(temporal caloric restriction) 실험을 진행한 연구로, 나이 든 생쥐를 대상으로 낮과 밤에 칼로리 제한을 했을 때 나타나는 패턴을 분석했다. 그 결과, 낮과 밤에 섭취한 경우의 대사 패턴이 심지어 반대가 되는 현상이 관찰되었다.

연구팀은 중추 시계(central clock)가 빛에 의해 조절되고, 말초 시계(peripheral clock)가 음식에 의해 조절될 것이라고 보고, 이 두 시계가 맞지 않을 때 대사 질환이 생길 가능성이 있다고 추측했다. 실험 결과, 간과 white adipose tissue (WAT, 백색 지방 조직)는 음식 섭취에 반응했지만, brown adipose tissue (BAT, 갈색 지방 조직)와 시상하부는 반응하지 않았다. 특히, BAT 내에서도 시계 유전자에 반응하는 부분과 음식에 반응하는 부분이 달랐으며, 이 두 부분이 거의 반반으로 나뉘었다고 밝혔다.

2.1.3. Autophagy / Organelle Responses

Targeting selective autophagy for gerotherapeutic purposes [4]
Ana Maria Cuervo (Albert Einstein College of Medicine, Institute for Aging Research, New York, New York)

Autophagy는 노화와 깊은 연관이 있는 proteostatic mechanism(단백질 항상성 유지 기전)이다. 그중에서도 CMA (Chaperone-Mediated Autophagy)는 HSC70 단백질이 KFERQ 모티프를 인식하여 LAMP2A를 통해 lysosome으로 단백질을 직접 들여보내는 메커니즘이다. 이 과정은 protein quality control뿐만 아니라, 정상 단백질로부터 amino acid를 생성하는 역할도 한다.

KFERQ-Dendra reporter system를 사용하여 장기별 CMA 활성도를 측정했으며, 여성에서 기본적인 CMA 활성도가 더 높고 노화에 따라 감소하는 경향이 있음을 발견했다. 또한 여러 유전자에 방향성과 가중치를 부여하여 CMA index도 산출했다.

Aging 상태는 유사하지만 Alzheimer's disease (AD)의 표현형이 나타난 뇌와 나타나지 않은 뇌 9쌍을 찾아서 RNA를 분석했을 때, 저항력이 있는 뇌에서 autophagy와 CMA index가 더 높은 경향이 있었다. 노화에 따라 LAMP2A가 감소하며, CMA의 감소는 여러 질병과 밀접한 연관이 있었다.

또한 RAR-a가 CMA를 억제한다는 사실을 밝혀냈으며, RAR-a 억제제를 사용하면 CMA가 활성화되었다. 이를 통해 Tau 병리학적 현상이 완화되었고, 노화에 따른 신경 기능, 세포 노화, 면역 반응, 줄기세포 활성 등에도 긍정적인 효과가 나타났다. 칼로리 제한을 하면 노화와 연관된 CMA의 감소를 방지할 수 있었다.

Regulation of autophagy in aging and disease [5]
Malene Hansen (Buck Institute for Research on Aging, Novato, California)

Autophagy는 노화와 밀접하게 연관되어 있으며, 연구팀은 자가포식을 활성화하는 작은 분자 AA-20을 찾아냈다. 이 분자는 autophagy flux을 증가시키고, polyQ와 같은 단백질 응집체를 줄였으며, C. elegans에서 수명을 연장시키는 효과를 보였다. 현재 이 화학 물질의 정확한 분자 기작을 확인하기 위해 click chemistry 전문가와 협력하여 연구를 진행 중이다.

흥미롭게도, C. elegans의 여러 수명 연장 유전자들은 자가포식을 막으면 그 효과가 나타나지 않았다. 반면에, 신경세포에서 자가포식을 억제하면 오히려 수명이 증가했으며, 이는 early autophagy gene에만 해당되는 결과로, late autophagy gene은 효과가 없었다. 또한, polyQ와 같은 자가포식 대상 단백질의 감소가 관찰되었다.

특히, C. elegans의 신경세포에서는 응집성이 강한 단백질을 exopher라는 큰 덩어리로 만들어 세포 밖으로 배출하는 현상을 확인했으며, early autophagy gene이 감소할 때 exopher가 증가했다. 하지만, atg-16.2 유전자에서는 이러한 효과가 나타나지 않았고, 이는 WD40 domain의 non-canonical function이 중요할 수 있음을 시사한다. 연구팀은 분해가 줄어들면 분비 경로가 오히려 증가하는 균형 메커니즘이 있을 것이라고 주장했다.

2.1.4. Cellular and Tissue Communication

Forgot to exercise? The muscle-to-brain axis in aging and Alzheimer's disease [6]
Constanza J. Cortes (University of Southern California, Los Angeles, California)

근육과 뇌를 연결하는 Muscle-to-Brain Axis는 근육에서 분비되는 Myokine이나 간에서 분비되는 Hepatokine이 blood-brain barrier (BBB, 혈액-뇌 장벽)을 통과해 뇌에 작용하는 경로를 설명한다. 놀랍게도, 이러한 물질을 혈액에 주입하는 것만으로도 실제 운동 효과와 비슷한 결과를 얻을 수 있었다.

쥐에게 근육 특이적으로 TFEB 유전자를 발현시킨 결과, 노화되었을 때도 계속 운동을 한 것과 유사한 phenotype을 보였다. 이 phenotype에는 근육량 증가, lysosome과 mitochondria 기능 향상, neuroinflammation(신경 염증) 감소, 그리고 protein aggregation(단백질 응집) 감소가 포함되었다. 특히, Tau 또는 FAD 쥐(알츠하이머 모델)와 교배했을 때도 이러한 효과가 나타났다. male과 female에서 반응이 다르게 나타났는데 특히 나이 든 남성에서는 반응이 더 약하게 나타났다. 또한 근육에서 TFEB 유전자를 발현시킨 쥐의 혈액에서 발견되는 특정 factor를 찾는 과정에서 prosaposin이라는 물질을 발견했다. Prosaposin은 saposin으로 전환될 수 있는 lysosomal protein인데, 흥미롭게도 다른 연구실에서도 PS18이라는 prosaposin의 조각을 주입하여 노화 연관 뇌 질환을 개선한 사례가 있어서 관련 조절 기작을 연구 중이다.

Quiescent cell re-entry is limited by macroautophagy-induced lysosomal damage [7]
Andrew Dillin (HHMI/UC Berkeley, Berkeley, California)

연구팀은 quiescence(세포 휴면 상태)가 senescence(세포 노화 상태)와 유사하게 재활성화가 잘 되지 않는 현상과 관련이 있음을 설명했다. C. elegans의 L1 단계는 in vivo quiescence 모델로 사용될 수 있으며, 오래 L1 상태로 머물면 다시 돌아오기 어려워지고 단백질 응집체가 쌓이기 시작한다.

대표적인 unfolded protein response (UPR)인 IRE1-XBP1 axis의 활성이 노화에 따라 감소하며, 이 pathway에 돌연변이가 있는 worm은 훨씬 빨리 재활성화가 어려워졌다. 이 현상은 mTOR 재활성화 능력이 변하는 것과 연관이 있었다. 특히, IRE1 mutant에서 mutagenesis를 통해 quiescence에서 다시 돌아올 수 있는 변이를 찾았는데, 특이하게도 대부분이 core autophagy gene들과 관련되어 있었다.

또한, autophagy는 감소하고, TFEB (autophagy 조절 유전자)를 올렸을 때 가장 효과적으로 세포가 재활성화되었다. 연구팀은 고장 난 리소좀이 mTOR를 활성화하지 못하는 상황에서 autophagy를 제거하면 정상 리소좀의 수를 늘릴 수 있다는 사실을 발견했다. 구체적으로, atg9 유전자를 잃으면 단백질 응집체가 리소좀에 위치하지 않았으며, 리소좀 고장의 marker인 galectin3 puncta도 감소했다.

2.1.5. Quantitative Biomarkers of Aging

Unifying geroscience—Mapping responsiveness of 100+ epigenetic biomarkers across 75+ anti-aging interventions in humans [8]
Raghav Sehgal (Yale University, New Haven, Connecticut)

노화에 대한 임상 실험에서의 주요 어려움 중 하나는 대체 바이오마커(surrogate biomarker가 너무 적다는 점이다. 반응성 있는 바이오마커를 찾는 것이 중요한데, 이를 표준화하는 것이 매우 어렵다.

연구팀은 50개 이상의 longevity intervention(장수 개입) 관련 모든 DNA 메틸화 데이터를 수집하여 메타 분석을 진행했다. 그 결과, 100개 이상의 바이오마커를 발견했으며, 이 중 기존에 잘 알려진 16개의 clock을 위주로 확인했다.

특정 intervention에 대한 반응으로, Metformin은 노화 마커를 줄이는 경향을 보였지만, DQ senolytics는 오히려 이를 증가시키는 것으로 나타났다. 일반적으로 biological age를 측정할 때는 신체 전체를 기준으로 하지만, 모든 장기는 균등하게 aging 되지 않기 때문에 연구팀은 organ-specific marker를 찾아 이를 시스템 별로 나누어 분석했다.

특히, 기존 개입들의 효과를 장기별로 나눠 해석한 결과, 더 높은 반응성을 보이고 질병이 있는 그룹에서 그 효과가 더 두드러지게 나타나는 새로운 biological clock을 발견했다.

2.1.6. Reproductive Aging / Stress Response

Cell autonomous and non-autonomous regulation of cognitive aging from C. elegans to mice [9]
Coleen T. Murphy (Princeton University, Princeton, New Jersey)

Coleen T. Murphy 교수는 C. elegans와 쥐 모델을 통해 인지 노화에 대한 세포 자율적 및 비자율적 조절 메커니즘을 연구했다. 연구에 따르면, C. elegans의 Pavlovian memory system을 화학 주성(chemotaxis)을 이용한 단기 기억(short term memory) 연구로 분석했으며, 이 과정에서 CREB이 필수적임을 발견했다.

egl-30 돌연변이는 단기 기억을 10배 더 길게 유지하게 하며, 이는 CREB 의존적이다. egl-30은 포유류에서는 GNAQ와 동일한 유전자로, 기억력을 길게 만드는 egl-30 돌연변이와 맞추어 변이 시킨 GNAQ를 쥐의 뇌에 주입했을 때 기억력이 향상되었고, CREB의 활성화 마커인 p-CREB도 증가했다. 이 작용이 어디에서 일어나는지 확인하기 위해 snRNA seq (single nuclei RNA sequencing, 단일 핵 RNA 시퀀싱) 사용하여 brain의 DG, CA1, CA3 영역을 분석했다.

GNAQ 처리가 바꿔 놓은 유전자들 중, C. elegans에 보존되어 있는 유전자를 표적으로 했을 때, 해당 유전자들이 C. elegans의 기억에 영향을 주는 것을 확인했다. 이를 통해 기억 시스템이 다양한 종에서 보존되어 있음을 발견했다.

또한 daf-2의 타깃이 되는 특정 뉴런 유전자의 중요성을 확인하기 위해 snRNA seq를 사용하여 정확히 어떤 뉴런 세포에서 daf-2가 작용하는지 분석했다. 이후 tissue-specific daf-2 AID (auxin-inducible degron, 옥신 유도 분해 시스템) 시스템을 통해 연구한 결과, 장에서 daf-2를 없앴을 때는 수명이 늘었지만 기억력은 향상되지 않았고, hypodermis에서 제거했을 때는 뉴런에서 제거한 것과 유사하게 기억력이 향상되었다.

Hypodermis는 피부이지만 사람의 간과 비슷한 역할을 하며, 여기서 특정한 daf-2 타깃 유전자인 OSM-1I를 찾아냈다. 그리고 이에 관련된 수용체와 하위 전사 인자도 확인한 결과, 최종적으로 뉴런에서 CREB가 활성화되었다. 이는 생물의 영양 상태를 인지할 수 있는 대사 조직이 기억에 영향을 미치는 관점에서 설명할 수 있다.

2.1.7. Inflammaging / Senescence

Evidence for the integration of the hallmarks of aging in stress adaptation [10]
Paul D. Robbins (University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota)

Paul D. Robbins 교수는 노화의 주요 특징들(hallmarks of aging)이 어떻게 스트레스 적응과 관련되어 있는지에 대해 발표했다. 연구는 특히 DNA repair pathway과 관련된 단백질 ERCC1의 역할을 강조했다. ERCC1은 XPF와 함께 여러 DNA repair pathway에서 중요한 역할을 하며, 이 유전자를 결핍시키면 Progeria(조로증)와 유사한 노화 현상이 나타난다.

연구에 따르면, ERCC1을 제거한 생쥐는 8-11개월이 되면 면역 세포에서 노화(immune senescence)가 발생하며, 여러 조직에서 p16과 p21 발현이 증가한다. 이는 침윤된 면역 세포가 아니라 2차적으로 축적된 senescent cell(노화 세포) 때문으로 추정된다. 이러한 생쥐들은 암 없이도 여러 조직의 상태가 악화되어 조기에 사망했다.

또한, Progeria를 겪는 생쥐에게 면역 세포를 이식해도 상태가 더 나빠졌으나, Rapamycin을 처리한 경우 면역 반응이 개선되고, p16과 p21의 발현이 감소했다. 나이 든 생쥐에서는 CD8+ T 세포가 exhaustion(기능 소진)을 겪었으며, Microglia(뇌 내 면역세포)가 노화되면 뇌의 노화가 가속화된다는 사실도 발견되었다.

In vivo metabolic determinants of T cell aging [11]
Noga Ron-Harel (Technion, Haifa, Israel)

T cell은 필요할 때까지 quiescence 상태를 유지하며, 이 과정에서 세포 내에 proteotoxic stress(단백질 독성 스트레스)가 쌓일 수 있다. 연구진은 노화된 생쥐의 비장(spleen)과 림프절(lymph node)에서 T cell을 분석했으며, 이들 세포의 생존율과 증식이 감소하고, exhaustion marker인 CD39가 증가하는 현상을 발견했다.

노화된 T cell의 RNA seq 분석 결과, 스트레스 및 염증과 관련된 GO term이 발견되었다. Heme이 HMOX1에 의해 분해되면 bilirubin과 ferritin으로 처리되는데, 이와 관련된 유전자들이 감소하는 경향을 보였다. 그것과 일치하게, 노화된 비장에서 heme과 bilirubin의 축적이 관찰되었고, 비장 내부의 compartmentalization(구조화)도 손상된 것이 관찰되었다.

Heme은 결과적으로 iron으로 전환되는데, 이는 ROS (reactive oxygen species)를 생성하여 lipid peroxidation(지질 과산화)를 일으키고, 결국 ferroptosis를 유도한다. RBC lysate(적혈구 용해물)만 주입했을 때는 세포가 사멸하는 반면, ferroptosis 유도제와 함께 주입하면 반대로 보호적인 작용을 하는 것으로 나타났다. 노화된 T cell은 ferroptosis에 저항성을 보였으며, Ferric Ammonium Citrate를 추가했을 때 저항성이 다시 역전되는 결과를 확인했다. 이는 iron level이 낮아져서 발생한 현상으로 해석된다.

일반적으로 T cell이 활성화되면 iron level이 증가하지만, 노화된 T cell에서는 그 증가 폭이 적었다. 노화된 생쥐에서 백신 접종 시 iron을 함께 투여하면 T cell의 활성화가 더 잘 이루어지는 결과를 보였다. 이러한 결과는 노화된 T cell이 생존을 위해 기능성을 희생했다는 것으로 요약된다.

2.1.8. Stem cells / Reprogramming

Testing the Information Theory of Aging (ITOA) [12]
David A. Sinclair (Harvard Medical School, Boston, Massachusetts)

노화를 부모로부터 받은 데이터가 점차 소실되는 과정으로 설명할 수 있다고 주장했다. 이 데이터는 genome(유전체) 뿐만 아니라 epigenome(후성유전체)도 포함되며, 후성유전적 정보가 오히려 더 중요한 요소일 수 있다고 주장했다. 그리고 정상적인 epigenome에 대한 정보는 세포 내 어딘가에 저장되어 있을 것이라고 이야기했다.

Double strans breaks (DSB, 이중가닥 절단)이 일어나면 정상적으로 DNA repair가 완료된 후에도 후성유전적 변화가 발생하는데, 이를 RCM (Relocalization of chromatin modifiers)라고 부른다. 연구팀은 ICE mouse model을 사용해 PPO1라는 효소를 과발현 시켜 꾸준히 DSB를 유도했다. 10개월이 지나면 progeroid phenotype(조로증 유사 표현형)이 나타났지만, 유전자 서열 분석에서는 돌연변이가 발견되지 않았다.

Yamanaka factor (cMYC, OSK: Oct4, Sox2, Klf4)를 모두 사용하면 줄기세포로 변하며 생쥐가 빨리 죽었으나, cMYC을 제외하고 OSK만 사용하면 ICE로 인한 노화 표현형을 역전시킬 수 있었다. 예를 들어, 시신경에 OSK를 처리하면 다시 재생되기 시작했고, 젊은 생쥐의 시신경의 transcriptome(전사체)와 유사한 패턴을 보이며, 시각을 잃은 생쥐가 다시 앞을 볼 수 있게 되었다.

ICE 모델을 오가노이드에 적용했을 때는 빠르게 노화가 진행되었지만, OSK를 다시 처리함으로써 이를 역전시킬 수 있었다. 이 실험은 인간 세포에도 적용되었으며, 귀, 모낭, 뇌 등에서 실험이 진행되었다.

또한, 노화의 표현형이 복잡하기 때문에 적절한 reporter system을 만들기 어려워 screening 과정이 복잡했으나, 이미징과 AI를 활용해 대규모 화학 스크리닝을 진행한 결과 세포 노화를 회복시키는 칵테일(여러 화학물질들의 조합법)을 발견했다. 생쥐의 노화세포를 정상세포로 돌리기까지 했으며, 사람 세포로 만든 오가노이드에서도 효과가 있었다. 노화세포를 정상세포로 돌렸을 때 암세포가 될 위험성에 대해서는, 암세포에서 OSK를 과발현 시켰을 때 오히려 apoptosis(세포자멸사)가 유도되었다고 소개했다. 원숭이 모델에서 시력을 잃은 경우에도 OSK 처리를 통해 시력을 회복할 수 있었다고 보고했다. 내년에 인간 임상 시험을 진행할 계획이라고 밝혔다.

2.2. 세미나 외 활동

모든 세션은 coffee break을 한 번씩 포함하고 있었다. 과자와 과일 등의 간식과 함께 커피가 제공되며, 잠시 휴식을 취할 수도 있고, 발표자 분들께 직접 질문을 하거나 다른 참가자들과 논의할 수 있는 시간이다. Wine & Cheese party는 넓은 잔디 위에서 자유롭게 다양한 연구자와 발표자분들과 직접 교류할 수 있는 좋은 기회이다. Walking tour도 제공되었는데, Cold Spring Harbor Laboratory가 유서 깊은 연구소인 만큼 도서관과 다양한 연구실을 직접 돌아다니면서 역사나 일화들을 설명들을 수 있는 프로그램이다.

Wine & Cheese party

3. 결론

분야가 좁은 만큼, 같은 분야를 연구하는 연구자들과 조금 더 쉽게 소통할 수 있고 가까워질 수 있는 학회였다고 생각된다. 세션의 개수가 많아서 공부하기에도 좋으며, 실제로 발표를 진행하신 분 중 PI가 아닌 Ph.D. 학생이나 Post-Doc.들도 많아서 비교적 쉽게 oral presentation 기회를 얻을 수 있어 보였다. Poster session도 3시간으로 길었는데 내내 발표를 해야 할 만큼 다들 열정 있게 학회에 참여하였다. Organism level에서 진행되는 노화에 대한 관점도 세분화가 진행되고 있었다. 모든 장기가 균등하게 aging 되지 않는다는 관점에서 각 장기 사이에서 이루어지는 crosstalk이나, 특히 더 노화된 장기를 표적해야 한다는 것, 그리고 다른 장기들에 비해 더 쉽게 aging이 일어나는 장기는 그 이유가 무엇인지 메커니즘을 연구하는 등의 새로운 방향으로 연구가 진행되고 있었다.

4. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조