목 차 

1. Acute Pain SIG
  1.1. The role of biomarkers for acute and transition from acute to chronic pain
    1.1.1. Pain models
    1.1.2. Role of genetic factor in pain related disease
    1.1.3. Role of QST as biomarker
    1.1.4. Role of data science for seeking biomarker
    1.1.5. Acute to chronic pain signature program
    1.1.6. Outcome assessment as a biomarker
    1.1.7. Risk factors for developing chronic pain
2. Orofacial and Head Pain SIG
  2.1. Phenotyping chronic pain patients: achievements, tasks, future perspectives
    2.1.1. Phenotyping in orofacial pain
    2.1.2. Response to physical therapy in orofacial pain
    2.1.3. Biomarkers in orofacial pain
    2.1.4. Precision medicine in orofacial pain
3. Plenary session I
  3.1. It all began 50 years ago in Issaquah
4. Topical workshop
  4.1. Unveiling the trigeminal overlap: bridging the gap between primary headaches and orofacial pain     4.1.1. Next steps in classification of orofacial pain and headaches
    4.1.2. Myofascial pain of the masticatory muscles and tension type headache
    4.1.3. Migraine
5. Plenary session II
  5.1. Orofacial pain in patients with special needs with a focus on interdisciplinarity
6. 결론

IASP 2024 World Congress on Pain이 개최된 네덜란드, 암스테르담 RAI 전경 

강의 중인 Pogatzki-Zahn 교수 

1.1.2. Role of genetic factor in pain related disease 

다음 연자는 Luda Diatchenko (McGill University)였다. 만성 및 급성 요통에서 유전적 요인의 영향은 무엇인가? 요통을 경험하는 환자 중 수술 경과 16주에 통증이 남아 있는 환자는 전체의 10%이다. UK Biobank 자료를 바탕으로 분석하였을 때, 지난달에 활동에 영향을 주는 요통을 경험한 적이 있는가라는 질문에 대하여 “예’로 대답한 경우 3개월 미만은 급성, 3개월 이상은 만성으로 구분하였다. GWAS study를 하였을 때, 만성 요통에서 SNP가 많았고 SNP heritability를 계산하였을 때 5% 였다. 크지 않은 수치로 marker로 사용하기에는 부족하다. 그러나 유의미한 결과이다. 그리고 통증의 병리기전을 밝히는데 적용할 수 있다. 또한 임상적으로 이러한 변이를 가진 경우 predisposition이 있다고 볼 수 있다. 급성 요통의 경우 통계적으로 유의미한 SNP은 없었다. 그러나 heritability는 0.81% 였다. 의미가 있는 유전자로 DCC를 고려할 수 있다. 만성 요통에서 spinal cord ventral commissure morphogenesis, 대부분의 만성요통 heritability는 중추 신경계에 발현되는 유전자와 연관되어 있다. 여기서 다시 한번 급성 요통에서는 특정 유전자를 밝힐 수 없었다.

Mouse pain model에서 만성요통 GWAS 시 뇌에서 발현되는 유전자의 과발현이 관찰되었다. Enrichment analysis의 경우 유전자는 뇌에서 발현되는 것을 확인할 수 있었다. 결론적으로 만성요통은 급성 요통에 비해 heritability가 더 높다고 볼 수 있다.

UK biobank에서 만성 통증의 phenotype의 연구를 진행한 결과 다양한 site에서 통증을 경험하는 경우에서 하나의 부위에서 통증을 경험하는 것에 비해 multi-site의 경우 heritability가 높다. 5% 와 20%의 차이 정도로 추정된다. 역시나 marker로 사용할 만한 수준의 유전자는 아니다. 결론적으로 여러 부위 통증의 경우 단일 부위 통증에 비해 유전자의 역할이 크다고 할 수 있고 이러한 유전자는 대부분 뇌에서 발현되며 이는 neuronal development과 연관이 있다고 할 수 있다. 유전자와 사회심리적 요소가 통증에 기여하는 역할을 분석하기 위하여 UK Biobank를 분석한 결과 polygenetic factor를 분석하였을 때 급성에서 만성 통증으로 이환을 예측함에 있어 유전자에 비해 임상적 심리적 요인이 더욱 강력한 예측 인자로 작용함을 확인할 수 있었다.

강의 중인 Luda Diatchenko 교수

1.1.3. Role of QST as biomarker

Kristian Peterson (Aalborg University)의 발표가 이어졌다. 이 연구자의 경우 quantitative sensory testing (QST)를 이용하여 수술 후 통증이 만성 통증으로 이환되는 것을 예측하는 연구에 집중하고 있었다.

만성 통증은 매우 복잡하다. 이러한 측면에서 QST는 한 부분을 차지할 수 있을 뿐이다. 근골격계 질환의 경우 말초 신경, spinal cord 그리고 뇌가 관여한다. QST의 경우 descending system이 큰 역할을 한다. 이를 이해하기 위하여 pressure pain threshold, temporal summation, conditioned pain modulation을 관찰한다. Osteoarthritis (OA)환자와 대조군을 볼 때 무릎 OA 환자의 경우 pressure pain threshold가 낮아 local sensitization을 예측할 수 있다. Group difference를 볼 때 요통과 건강 대조군에 비해 OA, 섬유근통 환자의 경우 통증 역치가 내려간 것을 볼 수 있다. 그러나 자료를 자세히 보면 개인별 통증 편차가 크기에 자료의 편차가 큰 것을 볼 수 있다. 우리는 이러한 개인적 편차에 주목해야 한다. 수술 후 통증을 호소하는 환자의 경우 20% 정도인데 이러한 환자는 12개월 후에도 여전히 통증이 높게 유지가 되었는데 이들의 경우 수술 전 temporal summation of pain (TSP)가 높았다. 그러나 이를 통하여 통계적으로 유의미한 예측이 가능하였다고 하여도 이를 예측 인자로 임상적으로 사용할 수 있는지는 아직 의문이 있다. Cuff algometer를 이용하여 QST를 시행한 경우 수술 전 검사를 시행하여 pro-nociceptive, anti-nociceptive 군으로 나누어 예측 모델 분석한 경우 pro-nociceptive 군에서 12 개월 시 통증이 여전히 높게 형성되고 있었고 수술로 인한 통증 개선도 가장 미미하였다. 수술 후 QST의 예측력을 분석한 meta-analysis의 경우 유의미한 연관성이 있었으나 장기 예측력의 경우 low to moderate였다. QST, 사회심리적 요인과 삶의 질 요인을 분석하였을 때 TSP와 conditioned pain modulation (CPM)에 다가 사회심리 요인을 추가하였을 때 예측력이 올라가는 것을 알 수 있었다. 그러나 요인이 많아질수록 통계적으로 대상자 수가 아주 많아져야 한다. Machine learning technique를 이용하여 여러 요인을 포함하는 복잡한 모델을 구성하여 예측력을 분석한 경우 50-80%까지 예측력을 올릴 수 있었다. QST와 염증성 물질의 발현은 상관성을 보이고 QST와 pain catastrophizing 또한 상관성을 보인다. 그러나 각 요인을 모두 추가하는 것은 여전히 의미가 있다고 본다. 두 요인 간의 중첩이 충분하다면 한 가지로 다른 한 가지 요인을 대체할 수 있을 것이고 이는 경제적으로도 매우 의미가 있다.

강의 중인 Kristian Peterson 교수 

1.1.4. Role of data science for seeking biomarker

Jan Vollert (University of Exeter)는 데이터 분석적 측면을 이야기하였다. 머신 러닝을 통하여 통증 만성화를 예측하는 능력을 상승시킬 수 있을 것인가? 현시대는 AI가 크나큰 화두이자 관심의 중심이라 할 수 있다. AI는 머신 러닝과 동의어로 자주 쓰이나 머신 러닝은 마지막 결과물이라 볼 수 있다. 머신 러닝의 경우 supervised과 unsupersized로 나눌 수 있다. 한 모델에서 balanced 결과가 나오는 경우 100%를 추구하면 overfitting이 발생하고 한 데이터 세트에서 100%라 하더라도 다른 데이터 세트에서는 결과가 다를 수 있다. 이는 모든 데이터 세트가 다양한 이유로 왜곡과 오염이 있기 때문이다. 모든 clustering method는 대칭적이다. 다양한 방법을 적용하여도 반복적으로 군집화가 이루어져야 한다. Supervised learning의 경우 neural network를 사용할 수 있다. 이때 학습을 위한 데이터 세트가 매우 중요하다. Dataset가 bias가 있는 경우 학습의 경우에 문제가 있다. 이미지의 경우 45%가 미국에서, 3%만 아시아권에서 유래한 것을 가지고 학습하게 된다. 이러한 점들이 학습의 편견을 유발한다. 현재 가지고 있는 데이터 세트의 경우 백인, 남성, 특권층에서 유래할 가능성이 높다. 이 모든 것이 통증 연구에 어떻게 적용될 수 있는가? 머신 러닝을 통하여 다양한 요인을 분석할 수 있다는 장점이 있으나 이러한 데이터 세트가 어디에서 유래하였는지가 중요하고 이를 어떠한 집단에 적용할 수 있는지 신중히 고려해야 한다. Model validation과 modal performance를 확인하고 이는 clinical application이 가능해야 한다. 보다 의미 있는 머신 러닝을 위해서는 표준화된 프로토콜을 바탕으로 깨끗한 데이터를 수집하는 것이 중요하고 다양한 요인에 대한 자료가 이러한 방식으로 수집되어야 한다.

패널 토의에서 만성통증 예측 인자를 찾는 과정에서 큰 연구를 통하여 생각 가능한 모든 인자를 분석하여 어떠한 요인의 분석이 예후 예측에 가장 적합한지 테스트해야 하고 이러한 검사는 현실적으로 임상에 적용 가능해야 한다고 강조하였다. 또한 다양한 그룹에 적용하였을 때 동일하게 예후 예측이 가능해야 한다.

또한 통증은 지극히 개인적인 또한 주관적인 경험이고 개인이 소속된 사회의 여건에 따라서도 크게 영향을 받기에 이러한 요인도 모두 만성 통증을 예측하고자 하는 모델에 포함되어야 한다. 통증의 병리기전을 100% 이해한다면 이를 바탕으로 예측 인자를 찾을 수 있으나 이는 쉽지 않다. 또한 예측 모델은 예측하는데 그치는 것이 아니라 임상적으로 이와 연관된 치료 방법도 필요하다는 점을 감안해야 한다.

강의 중인 Jan Vollert 교수 

1.1.5. Acute to chronic pain signature program

Kathleen Sluka (University of Iowa)는 Acute to chronic pain signature program에 대하여 소개하였다. 이 프로그램은 수술 후 6개월에 만성 통증을 예측하는 인자를 찾는 것이 목표였다. Brain imaging, omics, psychosocial, QST, 최대 40개의 바이오마커 등을 사용하였다. 결과적으로 39개 초기 바이어마커, 70개 이상의 이차 바이오마커, 그리고 100여 개의 탐색적 마커를 살피게 되었다. 목표 대상자 수는 2800명이다. 정해진 모든 마커를 수술 6일 전에 수집하였다. 수술 후 6주에 혈액검사를 포함한 다른 검사를 진행하고 이를 다시 3개월에 진행한다. Primary outcome은 6개월에 수집한다. 자료 수집을 진행한 검사자는 87여 명으로 초기 training 이후 6개월마다 다시 recertification을 시행하였다. 연구에서 대상자의 완료율은 90-92%였고 이를 유지하기 위하여 다양한 보상 방법을 고심하여 적용하였다. 현재는 1923명에 대한 자료 수집을 완료하였다. 초기 자료를 살펴보면 무릎 치환술 환자와 흉부 수술 환자군에서 demographic 요인은 차이가 없었다. 대상자 수집은 2025년에 마무리가 될 예정이고 이 프로그램을 통하여 수집한 모든 자료는 첫 연구가 발표된 이후 대중에게 공유될 예정이다. 여러 이유로 MRI 촬영이 불가능한 경우에만 수집에서 제외가 되고 있고 기존에 opioid를 기존에 복용하고 있는 환자의 경우도 제외되지 않았다. 표준화된 방법을 통하여 수집된 자료를 분석함으로써 cardiovascular disease에서처럼 반드시 고려할 top 10 list를 작성하고 보다 개인화된 통증 치료가 정립되기를 기대하고 있다.

강의 중인 Kathleen Sluka 교수 

1.1.6. Outcome assessment as a biomarker

다음 연자는 Laura Wandner (National Institute of Neurological Disorders and Stroke)였다. Outcome assessment as a biomarker에서 core outcome set (COS)에 대하여 이야기하였다. 이는 patient reported outcome과 동일한 용어로 생각할 수 있다. 확장된 바이오마커 개념에는 사회심리적 요인도 포함된다. 점진적으로 사회심리적 요인들이 급성에서 만성 통증으로의 변화에 기여하고 있다는 증거가 축적되고 있다. Core outcome set은 여러 연구의 결과를 통합하기 위하여 필요하고 생물사회심리적 요인이 통합적으로 분석될 수 있도록 해준다. INTEGRATE-Pain 연구는 급성 통증에서 COS를 통증(통증 강도, 통증 장애), 신체 기능, 삶의 질이 포함되고 진통제 사용을 고려할 수 있다고 하였다. 급성에서 만성통증으로의 전환에서는 급성 통증과 동일한 COS에 심리적 기능과 수면을 고려할 수 있는 domain으로 제시하였다. 만성통증의 경우 동일한 통증 COS에 일상생활 관련이, 신체 기능, 심리적 기능 등이 추가적인 고려 가능한 영역으로 제시되었다. 이러한 Delphi 연구의 한계는 설문지가 영어로 이루어졌다는 것과 북미를 포함한 몇 대륙에 한정되어 있었다는 점이다. 임상연구에서 COS를 적용하는 것을 고려할 수 있다.

강의 중인 Laura Wandner 교수 

1.1.7. Risk factors for developing chronic pain

이 세션의 마지막 연자는 Irene Tracey (University of Oxford)였다. Pain 바이오마커의 필요성은 모두 인지하고 있다. 이를 통하여 메커니즘을 이해하고 이를 치료법 개발에 적용하고자 하는 것이다. 궁극적으로는 한 개인을 위한 치료를 찾고자 하는 것이다. 여기에서 중요한 개념은 환자가 relief를 경험하는지 유무이다. 만성 통증이 발생할 위험 요인은 여성, 고령, catastrophizing, adverse life event로 알려져 있다. 통증을 경험하는 유무는 descending pain modulatory system이 매우 중요하다. 생후 1일에서도 이러한 시스템의 중요성이 발견되었는데 이는 이러한 시스템에 유전적인 요인이 작용함을 보여준다. 영상을 바탕으로 한 연구는 반드시 필요한 요소는 아니며 기전을 밝히고 대체 가능한 보다 단순한 평가법을 발견하는 경우 대체할 수 있다. Nucleus accumbens는 보상과 관련된 뇌의 부위로 보상 기전이 발달한 경우 진통제에 의한 통증 경감이 크다. 이는 뇌 영상을 통하여 발견된 요소로 이후 trait reward response라는 보다 단순한 검사를 통하여 대체할 수 있음을 알게 되었다. 작은 연구의 경우 소수의 대상자를 분석하여 한계가 있으나 UK Biobank 데이터의 경우 4만 개 이상의 뇌 영상이 포함되어 있다. 초기 50만 명 중 30만 명은 10년 후 다시 설문지 작성에 찬성하였다. 이를 바탕으로 한 분석에서 6개의 binary 질문을 통한 risk score를 통한 예측력이 좋은 것으로 밝혀졌다. 또한 이 데이터를 분석하였을 때 수면, 기분 문제와 인지장애는 nociplastic pain의 발생 전에 존재할 수 있다. 베이스라인에서 2개 이상의 CNS driven 증상을 가진 경우 만성 통증이 발생할 가능성이 43% 증가하였다. 3개 증상을 가진 경우 만성통증에 대한 OR은 4.55였다. 뇌 영상에서 변형된 DPMS connectivity는 만성통증에서 감정과 행동에 영향을 준다.

강의 중인 Irene Tracey 교수 

2. Orofacial and Head Pain SIG

2.1. Phenotyping chronic pain patients: achievements, tasks, future perspectives

2.1.1. Phenotyping in orofacial pain

Dr. Kubota (University of Sao Paulo) 연자는 신경병증성 통증에서 특정 병리기전에 특정 표현형으로 이어진다면 표현형을 파악하여 기전을 파악할 수 있다. Chemotherapy induced neuropathic pain 환자에서 Pregabalin을 적용한 연구에서 특정 증상의 감소를 볼 수 있었다. 이는 특정 환자에서 responder로 분류될 수 있다는 것이다. 표현형을 파악하여 치료에 대한 responder를 구별하는 것이 중요함을 알 수 있다. 표현형을 파악하는 방법으로 QST를 고려할 수 있다. QST 요인은 dynamic과 static으로 구별할 수 있다. 다이내믹 요인은 temporal summation, conditioned pain modulation 등이 있다. 단일 QST 요인이 치료 반응을 예측할 수 있는지에 대한 연구의 결과는 온도인지역치의 변화가 약물에 대한 반응을 예측할 수 있다고 하나 이는 연구에 따라 상반된 결과를 보이기도 한다. Irritable nociceptive profile의 개념을 고려할 수 있다. 정상적인 temperature detection threshold와 온도 또는/그리고 기계적 hyperalgesia가 관찰되는 경우이다. Irritable nociceptive profile의 경우 소디움채널과 연관된 옥스카바마제핀에 긍정적인 통증 감소를 보일 가능성 높다. 이 연구의 문제는 attrition rate가 60%라는 점이다. 신경병증성 통증 환자를 군집화하기 위해 hypothesis free clustering method를 적용할 필요가 있다. 말초 신경병증성 통증에서 군집을 분석한 경우 less thermal hyperalgesia sensory loss, mechanical hyperalgesia, thermal hyperalgesia로 나누어지는 것을 볼 수 있다. 흥미로운 점은 이러한 표현형은 통증의 원인과 연관성을 보이지는 않는다는 것이다. Cluster 1의 경우 심리적인 문제와 문제를 더 자주 보이는 것으로 나타났다.

QST의 경우 피부의 특정 부위를 평가할 수밖에 없다는 한계가 있다. 또한 유발된 반응을 측정한다는 문제도 존재한다. 이러한 한계를 극복하기 위하여 환자보고 요인을 살펴보는 방법이 있다. 이러한 방법으로 접근한 연구에서 역시나 3개의 군집이 나타났다. 또한 군집에 따라 치료에 따른 반응에도 차이가 있었다. Pain detect 설문지를 통해서도 5개 군집을 찾을 수 있다. 그러나 치료에 대한 반응을 연구한 경우가 상대적으로 적어 한계가 있다. 현재까지는 군집을 해석할 수 있는 기전에 대한 정보는 없다. 그 외 중요한 마커로 심리적 요인, 수면 장애의 존재와 심도, genotype도 고려할 수 있다.

그러나 아직 연구해야 할 분야가 매우 많다. 기전에 대한 연구도 필요하며 어떠한 바이오마커를 분석할 것인지에 대한 추가 연구도 필요하다. 여러 요인을 한 번에 연구할 수 있는 환경의 정립도 필요하다. 머신 phenotyping을 통하여 군집성 두통에서 임상 정보와 영상 정보를 통합할 때 베라파밀에 대한 반응을 일부 예측할 수 있다는 연구도 있다.

강의 중인 Gabriel Kubota 교수 

2.1.2. Response to physical therapy in orofacial pain

다음 연자는 Giacomo Asquini (Birmingham University) 연구자로 턱관절장애 환자를 치료하는 물리치료사로 턱관절장애 환자에게 물리치료를 적용하는 경우 이에 대한 반응이 모두 다르다는 점에서 연구를 시작하게 되었다고 한다. 유사한 임상특성을 보이는 환자에서 동일한 물리치료를 시행한 경우 환자1은 증상의 개선이 없었고 환자 2의 경우 증상의 moderate 감소가 있었으며 환자 3은 증상이 완전히 해소되었다. 유사한 증상임에도 치료에 대한 반응이 다른 이유는 무엇인가? 생물심리사회적 요인의 상호 작용에 대한 이해를 높이게 되면 이러한 차이가 발생하는 이유를 파악할 수 있다. 턱관절장애 환자를 대상으로 network analysis를 시행한 연구에서 manual therapy를 시행한 후 즉시 증상의 감소를 보이는 환자는 상대적으로 복잡하지 않은 환자로 분류하였다. 이 연구에서 동일한 영역의 요인은 서로 관련을 보였다. 즉 통증 강도는 pain interference와 상관을 보였다. 중추감작지수는 불안과 연관을 보이고 또한 통증기간과도 연관을 보였다. 수면의 질과도 상관성을 보였다. 동시에 교근의 통증 강도와도 연관되어 있었다. 높은 수준의 불안은 nociplastic pain과 연관되어 있었다. 턱관절장애의 복잡성을 임상에서 어떻게 해결할 것인가? Precision medicine에서 통증의 기전을 기반으로 하여 그에 맞는 치료를 제공하는 것을 강조한다. 턱관절장애 환자도 cluster analysis을 통하여 기존의 진단방법에서 벗어난 군집을 탐색할 수 있다. 이 결과를 볼 때 CSI, 우울, 불안, 최고 개구량 등 5 개 요인이 군집 형성의 43%를 설명하였다. 이는 OPPERA 연구의 결과와도 일치한다. 그러나 현 연구는 제한점이 있다. 대상자 수가 상대적으로 적으며 당일 기관에서 이루어졌고 QST가 포함되지 않았다.

그러나 연구의 결론은 턱과절장애 그룹이 nociplastic과 nociceptive 군으로 나누어질 수 있다는 것이다. 또한 환자의 phenotyping에서 CSI, 심리사회적 요인, 최고개구량, 전신 통증 부위 수 그리고 삶의 질 요인을 고려해야 한다는 점이다. 추후 연구에서는 진단 기준이 아닌 예후 예측 기준이 정립되어야 할 것이다.

강의 중인 Giacomo 연구원 

2.1.3. Biomarkers in orofacial pain

3번째 연자는 카롤린스카의 Ernberg (Karolinska Institute) 교수였다. 바이오마커는 무엇인가? 특정 가능한 인자로 정상 또는 병리적 과정을 반영할 수 있고 치료에 대한 생물학적인 반응을 의미할 수 있다. 이상적인 바이오마커는 높은 sensitivity, specificity를 가지고 있어야 한다. 또한 병의 초기에 나타나야 하고 치료에 반응하여 변화해야 한다. 현재 안면통증에 대한 바이오마커는 존재하지 않는다. 턱관절장애 환자에서 가능한 마커로 molecular, QST, 유전자, neuroimaging을 고려할 수 있다. Molecular 마커로 신경전달물질, 염증성 사이토카인, 대사성 물질, miRNA가 있다. 만성 통증에서 말초의 역할은 조직 손상과 ischemia로 인하여 염증성, 신경전달 물질이 발현되는 것이다. Serotonin은 트립토판에서 합성되는 물질로 어떠한 수용체에 결합하는지에 따라 다른 효과를 보인다. 통증, 염증, 우울, 구역감 등과 연관되어 있다. 턱관절장애 근육통에서 교근의 dialysate 수준이 증가하는 현상이 관찰되었는데 외상으로 유발되었다. 이 수준은 교근 수준의 통증 강도와 양의 상관관계를 보여주었다. 또한 물질의 농도는 교근의 수축과 상관을 보이지 않았다. 따라서 serotonin이 연관되어 있음을 알 수 있는데 이를 교근에 주사하는 경우 통증이 유발되었다. 통증이 없는 대조군에 비해 턱관절장애 근육통 군에서 높은 발현이 관찰되었고 건강한 여성에서 남성에 비해 높은 수준이 관찰되었다. 따라서 성별에 따른 차이가 있음을 알 수 있다. Antagonist (granisteron)을 주사한 경우 교근 통증이 감소하였고 이질통, 통증 과민도 감소하였다. 또한 반복적으로 이를 발통점에 주사한 경우 6개월 후까지 통증이 감소하였다. 25% 환자의 Synovial fluid sample에서 발견되었다. 도파민은 통증 인지뿐만 아니라 운동 기능 조절, 인지 및 보상 시스템에 관여한다. 한 연구에서 발현 증가가 관찰되었다. Glutamate은 감각 뉴런에서 발현된다. 턱관절장애 환자에서 결과는 상반된다. Dialysate 연구에서 통증 강도와 상관성을 보이지 않는다고 결과도 존재하고 혈장 수준에 대한 결과도 상반된다. Nerve growth factor도 연구 대상이다. 턱관절장애 환자에서 타액 내 수준이 감소되어 있다. 이를 주사하는 경우 통증은 없으나 지연된 기계적 과민이 나타난다. 교근의 발현 수준은 통증 수준과 상관성을 보였다. 염증성 사이토카인은 턱관절장애 환자에서 악관절내장증 환자와 퇴행성골변화 환자에서 IL 10, 2, 6, 8, TNFa이 상관성을 보였다. Dialysate 연구에서 6, 7, 8, 13이 턱관절장애 근육통과 상관성을 보였다. 이 악물기 이후 6, 7, 8, 13이 증가하는 양상이 관찰되었다.

대사성 물질 중 pyruvate와 lactate의 농도는 이 악물기 이후 dialysate에서 증가하지 않았다. TMD 근육통 환자 타액에서 8개 주요 물질이 파악되기도 했다. Oxidative stress도 고려할 수 있다. Isoprostane 농도는 높은 통증 강도와 낮은 통증 역치와 상관성을 보였다.

MicroRNA 연구에서 턱관절장애 환자에서 221-3p가 발현변화를 보였다. 유전 요인 중 COMT SNP이 발견되었다. 이러한 SNP는 감정, 스트레스, 통증과 상관성이 보고되었다. Rs6269가 턱관절장애 근막통증과 연관되어 있었다. 그러나 통증 수준과는 상관성을 보이지 않았다. 4개의 SNP 조합으로 3개 pain sensitivity haplotype을 도출할 수 있었다. OPPERA 연구에서도 특정 SNP가 관찰되기도 하였다.

QST 관련 연구가 많이 발표되고 있다. 냉통증역치, 열통증역치, temporal summation에서 정상인과 TMD 환자는 차이를 보이지 않았다.

Neuroimaging을 통하여 뇌의 구조와 기능을 평가할 수 있다. 턱관절장애는 점진적으로 뇌의 해부학적 구조와 생리적 변화를 유발하는 것으로 알려져 있다. 이를 통하여 nociceptive drive의 증가와 pain modulation의 기능장애를 확인할 수 있었다.

결과적으로 만성구강안면통증을 위한 바이오마커는 존재하지 않는다. 작은 연구 규모로 인하여 제한이 있다. 후보 물질에 대한 결과를 확인해야 하며 보다 큰 코호트 연구가 필요하며 인증된 진단 기준을 바탕으로 한 연구가 필요하고 multipanel assay와 omics 연구를 통하여 새로운 물질을 탐색해야 한다.

강의 중인 Ernberg 교수 

2.1.4. Precision medicine in orofacial pain

Luda Diatchenko (McGill University)는 precision medicine에 대하여 발표하였다. 유전적 정보를 임상에 적용하는 것을 고려해야 한다. Genetic 마커는 DNA를 의미하며 전 인구에서 0.1%만 차이를 보인다. Single-gene disease가 있는데 이는 수천 종의 질환이 있다. 그러나 유병율은 매우 낮다. 특정 유전자의 비정상 변이로 인해 발생한다. 반면 multifactorial disease가 있다. 가장 흔한 질환으로 다양한 환경요인이 작용한다. 이러한 연구에서 allele 빈도와 효과 크기를 고려해야 한다. Human pincushion 사례에서 monogenic pain disorder의 예를 볼 수 있다. Sodium channel (Nav1.7) 유전자가 원인이다. 그러나 아직까지 이 유전자를 타깃으로 하는 치료는 승인받지 못하고 있다. 현재 대부분의 연구는 COMT와 Mu opioid receptor에 집중되어 있다. Mu opioid receptor 관련 연구에서 OPRM1 118A>G 유전자를 가진 경우 수술 후 opioid의 필요가 더 높았다. 유전은 대상자에게 발생가능한 현상과 관련되어 있지 현재의 증상 그 자체와는 반드시 연관되어 있지는 않다. 유전자 다양성은 pharmacokinetic과 pharmacodynamic 모두에 영향을 줄 수 있다. 코데인을 안전하게 사용할 수 있는 환자를 파악함에 있어 코데인을 빠르게 대사 하는 유전자가 관찰되는 경우 상관성을 보임을 알 수 있는데 여전히 이러한 사실은 임상에 적용되지는 않는다. 신경병증성통증에서 nortriptyline과 morphine 병용요법에 대한 반응을 연구하였을 때 특정 유전자 allele (rs1045642)를 2개 이상 보유한 경우 반응할 가능성이 80%이었다. 그러나 이 역시 임상에서 적용되지 않고 있는데 그 이유는 임상가에게 그 이유를 문의한 결과 실제 임상 환경에서 그러한 병용요법을 실제로 적용하지 않는다는 것이 가장 큰 이유였다.

다음은 epigenetic marker에 대한 논의가 이어졌다. DNA methylation이 높은 겨우 translational activity가 감소한다. OPPERA 1과 2 연구를 통하여 만성 통증 턱관절장애 환자에서 differential methylation CpG analysis를 시행하였을 때 턱관절장애 환자에서 유의미한 methylation 차이가 관찰되었다. 염증성반응과 연관된 것으로 알려진 부위에서 차이가 나타났다. 6개 지표 중 4개는 변화 방향이 일치하였으나 2개는 상반된 반응을 보였다. 이는 특정 방향 변화로 인한 결과를 신체에서 보상하려는 변화로 이해할 수 있다.

요통 환자의 혈액에서 통증이 해소되는 경우 유의미한 유전자가 매우 많았으나 통증이 지속되는 환자는 그러한 유전자가 전혀 파악되지 않았다. 통증이 해소되는 경우는 염증반응이 급격히 증가하고 이는 항염증성 반응을 유발하며 이로 인하여 증상이 빠르게 해소된다. 만성 TMD 환자에서 염증성 반응이 지속되는 것을 볼 수 있다. 따라서 새로운 가설로 adaptive pain model을 제시하고 싶다.

결론적으로 유전적 요인에 대한 연구는 큰 진전을 보이고 있으나 이는 임상에 적용되지 못하고 있고 epigenetic 요인에 대한 연구는 막 시작하는 단계이다. 현재까지의 연구 결과들을 바탕으로 precision medicine을 위하여 보다 적극적으로 적용을 고려해야 한다.

강의 중인 Diatchenko 교수 

3. Plenary session I

3.1. It all began 50 years ago in Issaquah

이번 학회는 IASP 50 주년 기념 학회로 학회의 역사에 대한 강의가 Ballantyne(University of Washington) 교수에 의해 진행되었다.

학회의 창립자이거나 주요 인물인 Fordyce, Bonica, Loeser에 대한 이야기가 펼쳐졌다. Fiery Friday Meeting을 통해 행동요법이 정립되는 계기가 되었다. 다른 역사적 사건으로 1965년에 Wall와 Melzack의 gate control theory가 발표되어 통증의 조절이 외부가 아닌 인체 내에서 이루어진다는 개념을 도입하게 되었다. Issaquah에서 1973 학회가 창립되었다. 이는 Bonica가 통증의 치료에 문제가 있다고 생각한 것이 시작되었다. 통증에 관하여 연구하는 모든 연구자들이 공통의 언어를 가지고 통증을 다룰 수 있도록 하자는 것이 취지였다. 생리학자, 마취과 의사, 신경외과, neuroscience 학자들이 첫 모임에 모였다. 이때 마취과의사가 주가 되었는데 이는 Bonica 자신이 당시 마취과학회의 회장이었기 때문이다. UW structured pain program은 1982년에 시작되었다. 환자는 3주간 입원하여 교육과 행동요법을 포함한 치료를 받았고 이는 통증 치료의 개념을 완전히 변화시키는 것이었다. John Bonica는 끊임없이 다니면서 새로운 통증의 개념 및 접근법에 대하여 알렸고 Loeser는 이후에 보니카의 뜻을 IASP의 지도자로 27년간 활동하였다. 포다이스는 마취과 의사로 IASP 창립 후 3년 후 돌아가셨으나 통증에서 cognition의 중요성을 처음으로 기술함으로써 통증이 말초에서의 기전 만이 중요한 것이 아니라 통증이 뇌에서 진행되는 현상이라는 화두를 제시하게 되었다.

Allan Basbaum (University of California, San Francisco)은 USCF 교수로 이어서 통증 연구의 발전에 대하여 이야기했다. fMRI 연구를 통해 뇌에서 통증이 어떻게 처리되는지 보여주고 있다. 통증 자극 시 소뇌가 활성화되는 것을 알 수 있는데 이는 플라시보 효과와 연관되어 있는 것으로 볼 수 있다. 통증을 연구하는 동물 모델도 von frey fiber를 이용하는 것에서 초보다 짧은 단위로 AI를 이용하여 쥐의 paw withdrawal과 grimace를 분석하는 것으로 진화되었다. 1973년의 unmyelinated pain fiber는 단순한 하나의 경로로 이루어졌고 관련 물질은 glutamate에 제한되어 있었으나 현재에 이르러 TRPV receptor를 포함하여 다양한 수용체와 통증 관련 물질이 알려지게 되었다. Transcriptomics의 발전으로 통증 회로의 복잡성이 밝혀지고 있다. 또한 과거와 달리 연구는 마취되어 있는 동물이 아닌 활동 중인 동물에서 이루어지고 있고 이는 실제 약물 개발과 결부되어 있다. 마취된 동물에서 통증 자극 시 발생하는 dorsal horn의 활성은 더 단순하고 깨어있는 동물에서 관찰되는 양상과 완전히 다르다.

1974년 이후 약물 개발은 다소 기전 연구에 비해 성과가 적다. Gabapentin과 SNRI는 우울증 및 간질계에서 온 것이고 그 이후 생긴 약은 편두통을 위한 anti-CGRP 약물 정도가 진정 통증 조절을 위하여 개발된 의미 있는 약물이라고 볼 수 있다. NaV1.7을 타깃으로 하는 약물을 개발하는 것을 고려해야 한다. 통증 조절을 위하여 뇌에 작용하는 약물을 사용할 경우 부작용이 발생할 가능성이 증가하게 된다. 따라서 Basbaum은 약물이 중추에 작용하는 것을 최대한 자제하고 통증이 있는 부위 자체에, 즉 말초에 작용하는 것으로 사용하도록 권하고 있다. Erythromelalgia는 NaV1.7의 과도한 활성으로 발생하는 질환으로 gene therapy의 가능성을 보여주는 질환이다. Chemogenetics의 도입을 통하여 통증 회로에 선택적으로 작용하는 약물을 개발할 수 있다. 마지막으로 1974년 이후 통증의 기전에 대한 많은 것이 밝혀졌으나 아직 가야 할 길이 멀다고 강조하며 이제는 IASP가 아닌 IASTP 즉 treatment, 치료의 개념을 도입해야 한다고 강조하였다.

강의 중인 Ballantyne(위)와 Basbaum(아래) 교수 

4. Topical workshop

4.1. Unveiling the trigeminal overlap: bridging the gap between primary headaches and orofacial pain

4.1.1. Next steps in classification of orofacial pain and headaches

Peter Svensson (National University of Singapore) 교수는 두통과 안면통증(orofacial pain, OFP)의 중첩에 관하여 이야기하였다. OFP 분류의 진화를 보게 되면 의료계는 안면통증을 삼차신경통 또는 비정형 안면통으로 바라보는 경향이 있다. 치과의사들은 턱관절장애와 치통까지 포함하여 좀 더 자세히 안면통증을 바라본다. 1992년에 RDC/TMD가 나오고 2014년에 DC/TMD가 나왔다. IHS에서는 ICHD-3에 안면통증을 규정하고 있다. 어떻게 안면통증을 분류할 것인가? 기간, 해부학적 부위, 조직, 기전, 병리적/정상에 따른 분류를 생각할 수 있다. 2019년 IASP는 통증이 증상이자 질환 그 자체일 수 있다고 발표하였다. 2020년에 ICOP이 Cephalalgia에 발표되었다. Chronalgia의 개념이 도입되어 급성과 만성으로 나누고 만성에서도 빈도에 따라 다시 분류하는 안이 소개되었다. Topoalgia의 개념도 소개되었다. 이는 광범위한 통증의 위험성을 평가하는 데 활용할 수 있다. ICOP에도 axis II가 존재해서 통증에서 사회심리적 요인의 중요성을 다룬다. 앞으로 필요한 연구로 소아에서 DC/TMD를 적용하는 것과 DC/TMD의 간이 버전을 발전시켜야 한다. 또한 안면통증의 기전에 대한 연구가 추가로 필요하다. Inflammatory, nociceptive, nociplastic, neuropathic 기전을 고려할 수 있다. 이러한 기전을 분류에 도입하여 TMD 환자를 더욱 상세히 phenotyping 할 수 있다. Data driven classification을 고려할 수 있다. ICOP은 턱관절장애에 국한되지 않고 보다 광범위한 질환을 다루지만 경부에 대한 고려는 없다. 항상 통증의 기전을 고려해야 하고 이때 nociplastic pain의 개념을 고려해야 한다. 앞으로 개발될 진단 도구는 임상에서 적용 가능성, 기전에 대한 고려, 그리고 환자 중심의 precision medicine에 대한 고려가 필요하다.

강의 중인 Svensson 교수 

4.1.2. Myofascial pain of the masticatory muscles and tension type headache

다음 연자는 상파울루대학의 Grossi 교수 (University of Sao Paulo)로 저작근의 근막통증과 긴장형 두통에 관하여 다루었다. 두 질환은 동시에 발생할 수 있으며 다양한 상호작용을 통해 중첩을 보인다. 두 질환은 유사한 임상 증상을 보이는 부분도 있지만 각각 독립적인 질환으로 차이를 보이는 임상적 특성도 있다. 긴장형 두통의 기전은 중추 및 말초 기전이 존재한다. Myofascial 기전 및 중추 감작이라는 중추성 기전이 존재하다. Craniocervical interaction을 고려해야 한다. 턱관절장애는 두통의 발생에 기여한다. 편두통이 턱관절장애와 연관된 가장 흔한 일차성 두통이다. 턱관절장애 통증이 높을수록 편두통과 연관되어 있었고 경부 통증 강도는 긴장형 두통 또는 편두통과 상관성을 보였다. 긴장형 두통이 있는 환자의 경우 경부 및 근골격계 장애를 보인다. 턱관절장애는 만성두통 및 편두통과 유의미한 상관성을 보이나 긴장형 두통과의 상관성은 약한 것으로 보고되어 있다. 한 델피연구에 따르면 긴장형 두통을 평가하는 가장 유용한 검사는 경부의 가동범위검사, 촉진 등이 있다. Kinetic functional diagnosis를 통해 개인에게 최적화된 치료를 제공해야 한다. 물리치료는 낮은 비용과 부작용이 없다는 장점이 있고 이를 통해 두통 및 안면통증의 강도를 감소시킬 수 있다. 이상의 진단과 치료에서의 중첩을 보았을 때 두통과 턱관절장애는 매우 유사한 질환임을 알 수 있다.

강의 중인 Grossi 교수 

4.1.3. Migraine

3번째 연자는 Arne May (University of Hamburg) 교수였다. 편두통에 대하여 다루었는데 편두통 환자의 삶을 바꾼 3가지 일이 있었다고 역설했다. 먼저 국제적으로 적용되는 분류기준을 가지게 된 것은 전 세계적으로 공통의 언어를 가지고 두통을 다룰 수 있게 되었고 분류기준에 정확히 부합하지 않는 환자도 고려할 수 있게 되었다. 또한 기전에 대하여 많은 진전이 있었다 limbic system은 두통이 오기 3일 전에 활성화된다. Aura는 두통의 발생과 전혀 상관이 없고 증상일 뿐이다. Triptan의 개발은 두통에 특이적으로 작용하는 치료라고 할 수 있다.

안면통증은 현재 1991년에 편두통을 바라보던 수준이라고 할 수 있다. 알려진 것이 극히 적다. 치아의 신경치료를 받는 환자의 5%가 만성 통증을 보인다. 이 환자들은 치아 문제가 아니었을 가능성이 높다. 비치성 안면통은 발작성과 지속성으로 분류할 수 있고 발작성은 신경통과 안면 두통으로 구분할 수 있다. 지속성은 신경병증성 통증 및 비정형 안면통이 있다. 장기간 이어지며 발작성 통증을 보이는 경우 치성통증일 가능성이 매우 낮다고 볼 수 있다. 발작의 지속 시간에 따라 신경통 또는 편두통을 포함한 두통을 고려해야 한다. 왜 non-neuralgic pain은 두부에서만 발생하는가? 삼차신경의 1분지 영역에서만 주로 이러한 발작성 통증이 관찰되고 드물게 2, 3분지 영역으로 통증이 확장된다. 안면에 나타나는 두통은 일반 두통과 동일한 방법으로 치료한다.

강의 중인 May 연자 

5. Plenary session II

5.1. Orofacial pain in patients with special needs with a focus on interdisciplinarity

Lobbezzo (Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam, ACTA) 교수의 강연은 special need가 있는 환자에서의 안면통증을 다루었다. 안면통증은 구강 안면의 연조직 및 경조직과 연관된 통증으로 정의된다. 22%의 성인이 지난 6개월간 경험하는 것으로 알려져 있고 정확한 진단과 치료를 위하여 다양한 분야의 전문가가 필요하다. 기능장애는 관절잡음, 운동기능이상, 이갈이 등의 형태로 나타난다. 이러한 현상은 안면통증과 함께 나타날 수 있다. Special needs 치의학은 다양한 문제로 추가적인 도움이 필요한 환자 집단이다. 강의에서는 다운증후군, 파킨슨, 경도인지장애 및 치매에 대해서 다루었다. 다운증후군의 경우 통증을 경험할 위험성은 증가되어 있으나 이를 표현할 수 있는 능력은 감소되어 있다. 통증의 강도 및 질을 측정함에 있어 pictogram의 활용을 고려할 수 있다. 턱관절장애도 다운증후군에서 흔한 것으로 보고되었으나 관련 연구는 극히 제한적으로 추가적인 연구가 필요한 실정이다.

파킨슨병도 전 세계적으로 6백만 명 이상의 환자가 있는 것으로 보고되고 있고 사회의 고령화로 유병율이 증가할 것으로 예상된다. PD 환자도 통증을 자주 경험하지만 환자들은 안면통증 및 기능장애에 대한 지식이 부족한 상황이다. PD 환자 역시 턱관절장애, 개구량 감소, 저작력 감소 등을 보이는 것으로 알려져 있다. 수면 이갈이 및 깨어있을 때의 이갈이도 증가된 현상이 관찰된다. 이 환자군에서 구강 건강의 중요성에 대한 인식이 낮다. 의사와 치과의사 집단은 각각의 영역에 대하여 보다 심화된 이해를 가져야 하고 이를 통해 개선된 환자 치료를 제공할 수 있다.

경도인지장애 및 치매는 20년마다 유병률이 2배 증가하고 있다. 이 환자군에서 의사소통이 쉽지 않기 때문에 좋은 통증 평가 도구가 필요하다. 이를 개선하기 위하여 PAIC 15가 개발되었다. 이 도구는 일반적인 통증을 위해 개발되었다. 그러나 안면통증을 위하여 최적화된 도구는 존재하지 않았다. 그러한 문제를 극복하기 위하여 OPS NVI가 개발되었다. 101명의 치매 환자에서 이 도구를 적용한 결과 안정 시 12%, 저작 시 22%에서 안면통증이 관찰되었다. 요양병원 치매 환자를 대상으로 도구를 적용한 결과 49%에서 안면통증이 관찰되었다. 치매가 없는 경우 15%였다. 저작과 치매의 상관성을 분석한 리뷰에서 저작은 인지능력과 양의 상관관계를 보였다. 치매가 있는 고령자에서 감소한 저작력은 언어능력의 감소와 상관성을 보였다. 사망은 자연스러운 현상으로 구강 건강은 양질의 죽음에 반드시 필요한 부분이나 의료계에서는 이와 관련된 인식이 매우 낮다.

환자에게 양질의 치료를 제공하고 삶의 질을 개선하기 위해서는 치과계와 의료계가 함께 일해야 한다는 점을 강조한다.

강의 중인 Lobezzo 교수 

이번 IASP는 기대했던 대로 창립 50주년을 기념하여 그 어느 학술대회보다 큰 규모와 다양한 내용을 아우르는 구성을 선보여 참가자 모두에게 호평을 받았다. 통증연구의 첨단을 보여주는 다양한 발표도 좋았으나 이번 학술대회가 아니었으면 듣기 힘들었을 통증 기전과 치료법 연구의 발전 역사를 들을 수 있었던 것이 가장 인상적이었다. 역사를 깊이 이해해야 비로소 올바른 방향으로 미래를 대비할 수 있다고 생각하고 학술대회에서 발표한 많은 석학들은 쉽게 해결되지 않는 만성 통증이라는 질환에 굴하지 않고 지속적으로 환자를 생각하고 새로운 치료법을 개발하기 위하여 노력하는 의지를 가져야 한다고 거듭 강조하였다. 이번 학술대회에서는 IASP의 새로운 2년을 이끌 새로운 회장 Andrew Rice 교수(Imperial College of London)가 업무를 시작하게 되었는데 저소득 국가에서의 통증 치료와 연구, 통증연구와 치료에서의 지속가능성의 이슈, 그리고 실험 동물의 사용에 대하여 중점적으로 다루겠다고 발표하여 IASP가 시대의 흐름을 놓치지 않고 있음을 알 수 있다.

이다음 IASP는 2026년에 태국 방콕에서 열릴 예정으로 조직위원회는 모든 참석자들에게 감사를 표하고 2년 뒤 만날 것을 기약하며 IASP 50 주년 특별 학술대회의 막을 내렸다.