목 차

1. 서론
2. 본론
  2.1. Epidermal growth factor receptor
    2.1.1. Tyrosine kinase
    2.1.2. Receptor tyrosine kinase
    2.1.3. MAPK/ERK signaling pathway
  2.2. EGFR 타깃 표적항암제
    2.2.1. FDA 승인된 표적 항암제
    2.2.2. EGFR 타깃 표적 항암제
  2.3. 폐암 표적항암제 개발 전략
    2.3.1. 4세대 EGFR-TKI
    2.3.2. 병용요법
    2.3.3. 신규 타깃 발굴
  2.4. 국내외 EGFR-TKI 개발 동향
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

2022년 전 세계에서의 암질환의 신규 발병사례는 약 2,000만 건이었으며 970만 건의 사망이 발생하였다. 암 발병률과 사망률이 지속적으로 증가하고 있어, 2045년에는 연간 신규 암 발병 건수가 약 3000만 건, 암 관련 사망자 수가 약 1,700만 명으로 예상된다 [1, 2]. 현재 높은 발병률을 나타내는 주된 암은 폐암, 유방암, 대장암, 전립선암, 위암, 간암이며, 이중 폐암은 신규 발병 건수가 약 250만 건, 사망자수가 180만 명으로 가장 높은 수준의 발병률과 사망률을 나타낸다 (그림 1).

그림 1. 2022년 전 세계 암 발병률 및 사망률(참고자료 [2]에서 각색)

폐암은 소세포폐암(small cell lung cancer, SCLC)과 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)으로 구분되며, 전체 폐암 환자 중 약 15%가 소세포폐암 환자이고 85%가 비소세포폐암 환자이다 [3]. 소세포폐암은 공격적이고 빠르게 성장하며 다른 부위로의 전이가 빠르게 진행되기 때문에 진단과 치료가 어렵다. 주로 화학요법 및 방사선요법이 치료법으로 사용되지만, 전이 빈도가 높아 완치가 어렵고 화학요법 약제에 내성이 발생할 수 있어 소세포폐암의 5년 생존율은 5-6% 정도에 불과하다 [4]. 반면에 비소세포폐암의 환자수는 소세포폐암의 환자수 보다 많지만, 초기 치료 시에 생존율이 높다. 폐암의 약물 치료에는 화학요법 이외에도 표적항암제, 면역항암제가 사용되며, 특히 표적 항암제는 기존에 사용되던 화학요법에 비해 부작용이 적고 높은 치료 효과를 나타내고 있어 주목받고 있다. 비소세포폐암의 주요 유전 마커는 epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK), ROS proto-oncogene 1 (ROS1), mesenchymal-epithelial transition (MET), kirsten rat sarcoma viral oncogene (K-RAS)과 같은 성장인자이다 [5-7]. 비소세포폐암의 바이오마커를 표적으로 하는 표적항암제의 대부분은 kinase inhibitor를 기반으로 하고 있는데, 현재는 표적 항암제와 면역 항암제의 중요성이 점차 증가됨에 따라 서로 다른 종류의 항암제를 병용하여 사용하는 요법 또한 활발히 개발되고 있다.

본고에서는 폐암 치료의 효율성을 향상시키기 위해 개발되고 있는 EGFR을 타깃으로 한 표적항암제의 최신 연구동향을 설명한다. 먼저 EGFR과 암발생의 연관성을 기술하고, tyrosine kinase 억제제를 포함한 EGFR 타깃 표적항암제에 대해 정리한다. 이어서 이러한 치료법과 병용되거나 단독으로 사용되고 있는 최신 표적 항암제의 원리와 상용화된 약제에 대해 기술하며 앞으로의 폐암 치료를 위한 표적항암제 개발 방향과 전략을 제시한다.

2. 본론

2.1. Epidermal growth factor receptor

정상적인 생리 환경에서 체내의 다양한 세포들은 상호간에 정보를 교환하며 증식과 세포사멸의 균형을 조절하여 항상성을 유지한다. 상피세포에서 기능하며 세포의 증식과 성장억제에 관여하는 단백질을 상피성장인자(epidermal growth factor, EGF)라고 하며, EGF에 대한 세포의 수용체를 상피성장인자수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)라 한다. EGFR은 EGF family를 리간드로 하여 작동하는 RTK로, EGFR (ErbB-1), HER2 (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3), Her 4 (ErbB-4)로 구성되는 ErbB family의 일종이다. EGFR은 상피계 세포뿐만 아니라 간엽계 세포, 신경계 세포 등의 세포막표면에 존재하며, 621개의 아미노산으로 구성된 세포 외 영역, 23개의 아미노산으로 구성된 막관통 영역, 542개의 아미노산으로 구성되는 세포 내 영역으로 이루어져 있다. EGFR은 암세포의 세포막을 통과하는 수용체 단백질로, 리간드 결합부위는 세포막 표면에 존재한다. EGF가 EGFR의 세포 외 영역에 결합하면, EGFR은 이량체를 형성한다. 이 이량체는 세포 내 영역에 존재하는 tyrosine을 인산화시킨다. Tyrosine 인산화에 의해 세포 내 신호 전달계의 단백질이 활성화되어 증식 신호가 핵에 전달되고, 이는 증식에 관여하는 유전자의 발현을 촉진시킨다. 즉, EGFR은 정상 세포의 분화, 발달, 증식, 지속을 조절하는데, 이때 EGFR에 유전자 변이, 유전자 증감, 구조 변화가 발생하면 암 증식, 세포자살 억제, 혈관 신생, 종양 전이, 종양 악성화로 연계된다. 실제로 비소세포폐암, 유방암, 위암, 신장암, 대장암, 난소암, 두경부암의 34-84%, 14-91%, 33-74%, 50-90%, 25-77%, 35-70%, 36-100%에서 EGFR이 과발현 됨이 확인되었다 [8-10].

2.1.1. Tyrosine kinase

단백질 인산화 효소(protein kinase)는 ATP의 말단에 존재하는 인산기를 단백질의 타이로신, 세린 또는 트레오닌의 곁사슬에 첨가하는 단백질인산화(protein phosphorylation)를 촉매 한다. 인산화된 단백질은 단백질탈인산화효소(protein phosphatase)에 의해 다시 탈인산화된다 (그림 2). 이러한 가역적인 인산화 반응을 통해 세포는 단백질의 활성을 조절하며, 활성화된 단백질은 세포 내 신호전달 단백질로써 작동하기 때문에 단백질 인산화효소는 단백질의 기능 조절과 세포 신호전달에서 중요한 역할을 수행한다.

그림 2. Protein kinase에 의한 단백질 인산화 과정

체내에 존재하는 단백질 인산화효소는 타이로신 인산화효소(tyrosine kinase)와 세린/트레오닌 인산화효소(serine/threonine kinase) 두 가지 종류가 있다. 이중 타이로신 인산화효소는 세포의 성장, 증식, 대사 및 사멸과 같은 생물학적 과정에서 신호전달을 통해 핵심 역할을 수행하며, 특히 타이로신 인산화효소는 암세포의 대사, 자가분비 신호전달, 혈관 신생과 같은 암세포 성장에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 이에 따라 암세포에서 타이로신 인산화효소의 돌연변이 발생 및 타이로신 인산화효소 억제제(tyrosine kinase inhibitor) 개발을 포함하여 타이로신 인산화효소에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다 [11].

2.1.2. Receptor tyrosine kinase

수용체 타이로신 인산화효소(receptor tyrosine kinase, RTK)는 타이로신 인산화효소의 일종으로, 세포 외 신호분자에 의해 활성화되어 세포 내 신호전달 경로를 활성화시키며, 세포 외 신호를 세포 내부의 표적 단백질로 전달한다. RTK는 세포 외부의 리간드 결합 도메인, 막 횡단 도메인, 세포 내부의 tyrosine kinase 도메인으로 구성된다. 세포 외 신호분자가 RTK의 리간드 결합 도메인과 결합하면 RTK의 구조가 변화되어 두 개의 RTK가 결합하여 이량체가 형성된다. 두개의 RTK가 이량체를 형성하면 세포 내부에 존재하는 tyrosine kinase 도메인이 활성화되고 거리가 가까워져 서로를 인산화시킨다. 이렇게 RTK의 세포 내부 도메인에 존재하는 tyrosine이 인산화되면 세포 내부의 신호전달 단백질이 결합할 수 있는 구조가 형성되고, 이들은 RTK에 결합한 후 인산화 되거나 다른 신호전달단백질을 연결하는 역할을 하여 세포 내 신호전달을 시작한다 (그림 3). 이러한 신호전달 메커니즘을 통해 RTK는 세포 성장, 증식, 생존에 중요한 역할을 하며, RTK의 비정상적인 활성화는 암 발생의 중요한 원인이 된다 [12].

그림 3. RTK 활성 및 신호전달 과정

2.1.3. MAPK/ERK signaling pathway 

성장인자에 의해 활성화된 EGFR은 세포 내부의 신호전달을 유도하고 MAPK/ERK signaling pathway 신호전달 경로를 시작하여 DNA 전사 및 세포 증식을 유도한다 [13]. EGFR이 활성화되어 세포 내부 도메인의 말단 부위가 인산화되면 해당 도메인에 growth factor receptor-bound protein 2 (Grb2)가 결합한다. EGFR에 결합된 Grb2는 Ras-GEF로 작동하는 son of sevenless homolog 1 (SOS1)과 결합하여 EGFR-Grb2-SOS1 복합체를 형성하고 SOS1이 활성을 나타내도록 한다. 활성화된 SOS1은 Ras 단백질의 GDP 제거를 촉진하며, GDP가 제거된 Ras 단백질은 GTP와 결합하여 활성화된다. 활성화된 Ras는 Raf kinase를 활성화시키고 Raf kinase는 mitogen-activated protein kinase (MEK)을 인산화한다. MEK은 mitogen-activated protein kinase (MAPK)을 인산화시키는 RAS-RAF-MEK-MAP 신호전달 경로를 통해 최종적으로 MAPK를 인산화시켜 활성화시킨다. 이 신호전달 시스템의 마지막 단계에서 활성화된 MAPK는 세포 활동을 조절하는 여러 기질을 활성화시켜 최종적으로 DNA 전사, 세포 대사, 증식, 성장을 유도한다 (그림 4).

EGFR로부터 시작되는 MAPK/ERK 신호전달 경로는 DNA 전사 및 세포 증식을 조절하기 때문에 암과 밀접한 관계가 있다. 암의 특성인 무한 분화 및 성장 신호의 자급자족을 위해, 암세포는 이 신호전달 경로에 있는 신호전달 단백질의 돌연변이를 유발한다 [13, 14]. Ras 단백질은 RAS-RAF-MEK-MAP 신호전달의 핵심 요소로 작용하며, 전체 암 중에서 약 20%에서 Ras 유전자 변이가 발견된다 [15]. EGFR을 암호화하는 ERBB1 유전자 변이가 폐암 환자에서 약 20% 발견되며, 비편평세포암의 경우 백인 환자의 10-15%와 아시아 환자의 50%가 EGFR 변이를 보유한다 [16, 17].

그림 4. EGFR 활성화로 유도되는 MAPK/ERK signaling pathway

2.2. EGFR 타깃 표적항암제

EGFR변이를 보유하는 폐암을 치료하기 위해 EGFR tyrosine kinase 저해제가 사용되고 있다. 하지만 EGFR tyrosine kinase 저해제에 저항성을 갖는 폐암 세포가 나타나고, EGFR에 변이가 생기면서 표적항암제에 내성을 가진 EGFR 변이가 발생함이 밝혀졌다. 따라서 최근에는 EGFR 유전자 변이를 타깃으로 한 표적치료제가 개발되고 있다. 예를 들어 최근 폐암에 대한 새로운 치료법으로 항 PD-1 항체 등을 이용한 암면역치료의 유효성이 제시되어 EGFR 유전자변이 양성 폐암에 대해 높은 치료효과가 보고되었다 [18, 19].

2.2.1. FDA 승인된 폐암 표적항암제

현재까지 FDA에서 폐암(비소세포폐암) 치료를 위해 34개의 표적항암제가 승인되어 시장에 출시되었다 (표 1). 이중 18개는 tyrosine kinase inhibitor (TKI)이며, tyrosine kinase에 의한 신호전달 경로와 관련된 신호분자 억제제를 포함하면 총 26개의 치료제가 TKI와 연관되어 있다. 이와 같은 표적 항암제는 2013년 이후 지속적으로 FDA 승인을 받아 시장에 출시되고 있으며, 신약 개발 및 연구도 증가하고 있다.

표 1. FDA 승인된 폐암 표적항암제([20]에서 발췌 정리)

2.2.2. EGFR 타깃 표적항암제

현재 FDA에서 승인된 폐암 치료 표적항암제 중에서 EGFR을 타깃으로 하는 약제로는 계열 5종류와 단클론 항체(monoclonal antibody, mAb) 계열 2종류가 있다. EGFR-TKI는 1세대, 2세대, 3세대로 구분된다 [21]. 1세대 EGFR-TKI인 Erlotinib와 Gefitinib는 EGFR만을 타깃으로 하며, EGFR kinase의 ATP 결합 부위에 가역적으로 결합하여 EGFR 이량체의 활성을 방해한다 [22]. 2세대 EGFR-TKI는 EGFR 도메인의 797번째 아미노산에 해당하는 cysteine에 공유결합을 통해 EGFR kinase를 비가역적으로 억제하며, 1세대 치료제와 달리 EGFR 뿐만 아니라 HER2와 HER4도 타깃 한다 [23, 24]. 2세대는 1세대에 비해 치료 효과가 높고 1세대에 내성이 있는 변이체에도 효과를 나타내었다. 하지만 1세대와 2세대 치료제 모두 장기간 복용 시 exon 20에서 발생하는 T790M 변이에 의해 내성이 발생하고, 결과적으로 치료 효과가 감소됨이 밝혀졌다 [25]. 3세대 EGFR-TKI인 Osimertinib은 1세대 및 2세대 치료제로는 효과가 나타나지 않는 EGFR T790M 변이를 표적으로 개발되었다. 2세대 치료제와 동일하게 797번 cysteine에 결합하여 EGFR 활성을 억제하지만, 기존 치료제와 달리 야생형 EGFR에는 낮은 결합성을 보이고 L858R mutation, exon 19 deletion, T790M mutation EGFR만을 특이적으로 공격하는 선택성을 보유하는 것이 특징이다 [26]. Osimertinib는 높은 선택성으로 기존 치료제에 내성이 생긴 T790M mutation EGFR 문제를 극복하고 부작용도 줄인 획기적인 신약이다.

TKI 치료제 외에 EGFR을 타깃으로 하는 항체 치료제로 Necitumumab과 Amivantamab가 있다. Necitumumab은 전이성 편평 비소세포폐암의 1차 치료제로 FDA 승인을 받았으며, EGFR의 receptor 도메인에 결합하여 EGF ligand 결합을 방해하여 EGFR의 활성을 억제한다 [27]. Amivantamab은 EGFR과 MET 도메인을 표적으로 하는 이중항체로 TKI 치료제에 내성을 보인 EGFR exon20ins mutation이 있는 비소세포폐암 환자를 대상으로 치료 효능과 안정성이 입증되어 2021년에 FDA 승인되었다 [28, 29].

2.3. 폐암 표적항암제 개발 전략

2.3.1. 4세대 EGFR-TKI

3세대 EGFR-TKI인 Osimertinib은 기존의 비소세포폐암 치료제에 저항성을 나타내는 점을 보완하였으나, 2세대 및 3세대 EGFR-TKI가 타깃으로 하는 797번째의 아미노산이 cysteine에서 serine으로 변화된 C797S 돌연변이를 가진 EGFR이 등장하면서 새로운 난관에 부딪혔다 [30]. 이에 따라 3세대 EGFR-TKI에 내성을 가진 C797S 변이를 타깃으로 하는 새로운 표적항암제 개발이 필요해졌고, 이는 현재 4세대 EGFR-TKI로써 주목받고 있다 [31]. 현재까지 4세대 EGFR-TKI와 관련한 신약개발 기업들의 주목할 만한 성과는 없지만, 여러 국내외 기업들이 4세대 EGFR-TKI 개발에 참여 및 투자하고 있다.

2.3.2. 병용요법

서로 다른 약제를 함께 사용하는 병용요법은 치료제의 효율과 환자의 생존율을 높이는 효과적인 방법이다. EGFR-TKI를 사용한 비소세포폐암의 치료는 효능을 나타내었지만 약물에 대한 내성을 갖는 돌연변이가 출현되었고, 이러한 암세포의 약물에 대한 내성 증가는 완벽한 치료를 어렵게 한다 [25]. 하지만 이러한 표적항암제를 다른 약제와 병용하면 약물 내성을 억제하고 치료 효과를 높일 수 있다 [29, 30, 32, 33]. 현재 많은 화학요법, 표적항암제, 면역항암제들이 병용요법으로 사용되고 있으며, 이를 이용한 치료와 새로운 병용요법 적용을 위한 개발 및 임상시험이 지속적으로 이루어지고 있다.

2.3.3. 신규 타깃 발굴

기존 치료제에 내성이 생긴 종양의 치료 효과를 높이기 위해 신규 타깃을 발굴하여 사용하는 것은, 내성인 생긴 변이를 우회하여 암을 치료하는 이상적인 방법이라 할 수 있다. 실제로 암은 한 종류의 변이에 의해 발생하는 것이 아니라 다양한 유전자의 변이가 축적되어 발생하기 때문에, 여러 종류의 바이오마커가 연관될 수 있다. 예를 들어, 비소세포폐암에서는 EGFR과 함께 HER3가 암세포 증식에 중요한 역할을 한다. EGFR 변이가 있는 비소세포폐암에서 HER3를 타깃으로 하는 항암제의 치료 효과가 보고되었다 [34, 35].

2.4. 국내외 EGFR-TKI 개발 동향

㈜유한양행은 비소세포폐암 치료 신약인 레이저티닙(Lazertinib)을 개발하여 제품명 렉라자(Leclaza)로 판매하고 있다. 레이저티닙은 정상 EGFR에는 낮은 활성을 보이며 Del19, L858R, Exon20ins와 같은 변이가 존재하는 EGFR에 대해서는 강한 억제력을 가진 3세대 EGFR-TKI 치료제이다. 레이저티닙은 현재 비소세포폐암의 1차 및 2차 치료제로 국내에서 출시되어 판매되고 있으며, 현재 글로벌 기업 얀센에 기술이전 되어 ㈜얀센의 Amivantamab과의 병용요법에 대해 미국에서 임상 3상을 진행 중이다 [36-38].

㈜HK이노엔은 알로스테릭 EGFR-TKI 저해제 후보물질인 IN-119873 개발을 진행 중이다. IN-119873은 EGFR tyrosine kinase에 존재하는 ATP 결합 부위를 타깃으로 하는 기존 치료제와 달리, 알로스테릭 결합부위를 타깃으로 한다. 2024년 L858R 변이를 포함하여 T790M 및 C797S에 대한 이중변이 또는 삼중변이를 보유하는 EGFR에 대해 높은 효능을 나타내는 긍정적인 비임상 연구결과가 발표되었다 [39, 40].

㈜브릿지바이오테라퓨틱스는 EGFR C797S 변이를 타깃으로 하는 4세대 EGFR-TKI 비소세포폐암 치료제인 BBT-207을 개발 중이다. 2023년 4월에 전임상 결과를 발표하였으며, FDA로부터 임상 1/2상 시험계획을 승인 받아 2023년 10월에 임상 1/2상 환자 투약을 개시하며 추후 계획을 발표하였다 [41, 42]. 글로벌 제약회사인 아스트라제네카에서 개발하여 2015년 최초로 FDA 승인을 받은 3세대 EGFR-TKI인 Osimertinib가 높은 치료 효과와 안전성으로 인해 판매량이 꾸준히 증가하고 있다. Osimertinib은 EGFR 변이를 보유하는 비소세포폐암에서 사망 위험을 84% 낮춘 결과를 발표하였으며, 2024년 2월에는 화학요법과의 병용요법이 FDA 승인을 받았다 [43, 44].

㈜블루프린트 메디슨은 4세대 EGFR-TKI 비소세포폐암 치료제 개발의 선두주자로, BLU-701과 BLU-945의 임상을 진행하고 있었으나, BLU-701이 임상 1/2상 효능 부족으로 인해 연구 개발이 종료되었다. 현재 BLU-945의 임상개발까지 중단되면서, EGFR-TKI 기반 비소세포폐암 치료제 개발이 중단되었다 [45].

Antibody drug conjugate (ADC) 신약의 선두주자인 ㈜다이이찌산쿄에서는 현재 개발 중인 ADC 항암제인 trastuzumab deruxtecan (T-DXd), datopotamab deruxtecan (dato-DXd), patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)을 비소세포폐암 치료를 목적으로 임상실험 중이다. 60-70%의 비소세포폐암 종양에서 발현되는 TROP2를 타깃으로 하는 dato-DXd는 2024년 2월 비편평 비소세포폐암의 2차 치료제로 FDA 승인을 받았으며, HER2를 타깃으로 하는 T-DXd는 HER2 변이를 가진 비소세포폐암의 치료제로 2022년 8월 FDA 승인을 받았다 [46-48]. 특히 HER3를 타깃으로 하는 HER3-DXd는 EGFR-TKI와 백금 기반 화학요법 치료를 받은 EGFR 변이를 보유한 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행한 임상 2상 연구에서 치료 효과를 입증하였다 [34]. 이 연구결과를 통해 HER3-DXd에 대해, ADC가 내성을 보유한 EGFR 변이 비소세포폐암을 치료할 수 있는 대안이 될 수 있음이 제시되었다.

3. 결론

암은 전 세계 주요 사망원인 중 하나이며, 그중 폐암은 가장 높은 사망률을 나타낸다. 전체 폐암 환자 중 85%를 차지하는 비소세포폐암 치료를 위해 화학요법, 표적항암제, 면역항암제가 개발되었으며, 특히 표적항암제는 폐암 환자에게 높은 치료 효과를 보여 폐암 치료제 시장에서 높은 비중을 차지하고 있다.

비소세포폐암의 주요 유전적 마커인 EGFR은 표적항암제의 타깃으로 높은 치료 효과를 나타내지만, 치료제를 장기간 복용하면 내성이 생겨 치료 효과가 낮아진다. 약물 내성을 가진 변이를 보유한 EGFR를 대상으로 한 치료법으로 1세대, 2세대, 3세대 EGFR-TKI 치료제가 개발되었다. 특히 3세대 EGFR-TKI인 Osimertinib은 특정 변이를 보유한 EGFR을 선택적으로 억제하여 높은 치료 효과와 적은 부작용을 나타냈다. 하지만 암세포의 항암제 내성 문제를 완전히 극복하지는 못하였다. 미래의 폐암 치료를 위한 전략으로는 3세대 EGFR-TKI에 내성을 가진 EGFR C797S 변이를 억제할 수 있는 4세대 EGFR-TKI의 개발과 더불어 약물 내성을 극복하는 전략으로 신규 타깃 발굴, 새로운 표적항암제와 면역항암제 개발 및 병용요법의 적용이 제시된다.

암세포는 지속적으로 성장하고 분화되면서 변이체를 형성하여 약물 내성을 얻는다. 약물 내성은 항암 치료의 가장 큰 걸림돌이자 중요한 문제이기 때문에 앞으로의 항암치료에서는 이러한 암세포의 약물 내성에 신속히 대응할 수 있는 방법이 요구된다.

4. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조