목 차 

1. 서론
1.1. TIL 개요
2. 본론
2.1. 종양 미세 환경 내 T 세포
2.1.1. 면역관문억제제 (Immune checkpoint inhibitors)
2.1.2. Chimeric Antigen Receptor T 세포 (CAR-T 세포)
2.2. 종양 미세 환경 내 NK 세포
2.2.1. NK 세포 기반의 세포 치료제 동향
2.3. 종양 미세 환경 내 B 세포
2.3.1. B 세포 기반의 세포 치료제 동향
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

2.1. TIL 개요

Tumor infiltrating lymphocytes (TIL)는 문자 그대로 종양 조직 내부에 침투해 있는 림프구들을 뜻한다. TIL은 주로 T 세포 (T lymphocytes; T cells), 선천성 림프구 (Innate lymphoid cells; ILCs)의 일종인 자연살해 세포 (Natural killer cells; NK cells) 및 B 세포 (B lymphocytes; B cells)로 구성된다 [1-3].

1980년도 말, 종양 미세 환경(tumor microenvironment; TME) 내부에 존재하는 T 세포가 종양의 발달을 억제할 수 있다는 사실이 최초로 밝혀지면서 TIL과 종양의 연관성은 많은 관심을 받기 시작하였다 [4]. 이 연구를 통해 Interleukin-2 (IL-2)에 의해 활성화된 T 세포가 metastatic melanoma 환자의 종양 발달을 억제할 수 있다는 사실이 널리 알려졌고, 이를 기점으로 암 치료에 있어 기존에 사용되던 방사선 치료(radiotherapy) 및 항암화학요법(chemotherapy) 외 세포 기반의 치료법에 대한 중요성과 가능성이 제기되었다 [5].

TIL 중에서도 T 세포의 일종인 세포독성 T 세포(Cytotoxic T cells; CD8⁺T cells)와 NK 세포는 뛰어난 종양세포 사멸 유도 능력 덕분에 면역치료법(immunotherapy)의 주요 표적이 되고 있다. 따라서, 현존하는 TIL 기반의 치료법 및 개발되고 있는 치료법들도 대부분 CD8⁺T 세포 또는 NK 세포를 기반으로 한다. B 세포 또한 타 면역세포들의 기능 조절에 용이하다는 점에서 새로운 세포 치료제로서의 후보로 부상하고 있다.

2. 본론 

2.1 종양 미세 환경 내 T 세포

T 세포는 현재 TIL 기반의 세포 치료제의 중추 역할을 수행하고 있는 세포이다 [6]. T 세포는 후천면역계(adaptive immune system)를 구성하는 핵심 면역세포로, T 세포 고유의 수용체인 T cell receptor (TCR)를 통해 종양 항원(antigen)을 인지하며, 이를 통해 면역 반응 전반을 조절한다. 특히 반복적으로 노출되는 항원에 대한 T 세포의 효율적인 면역학적 반응(memory response)에 의지하여 인체는 외부 항원에 효율적으로 대응한다 [7].

종양 미세 환경 내에는 T 세포를 자극할 수 있는 다수의 항원들이 존재한다. 따라서, 종양 미세 환경 내 T 세포는 아주 활발한 면역학적 기능을 수행할 것이라고 추측할 수 있으나 이러한 예상과는 달리 대부분의 종양 미세 환경 내에 존재하는 T 세포는 T 세포 본연의 면역학적 기능을 상실하고 분화나 확산 또한 일어나는 않는 ‘exhausted T 세포’의 형태로 존재한다 [8]. T 세포 중에서도 종양세포 사멸 기능에 특화되어 있는 CD8⁺T 세포의 다수가 종양 미세 환경에서는 exhausted T 세포의 성격을 나타냄이 잘 알려지면서 exhausted T 세포의 형성 기전들에 대한 연구들이 많이 진행되었다.

종양 미세 환경의 exhausted T 세포의 형성은 크게 두 가지 기전을 통해 일어남이 알려져 있다. 첫째, T 세포 자체에 내재되어 있는 면역 억제 기전이 과하게 나타나 exhausted T 세포로 분화될 수 있다 [9]. T 세포는 종양 미세 환경처럼 지속적인 항원 노출이 일어나는 환경에 처하게 되면 과도한 면역 반응이 유도되는 것을 사전에 방지하기위해 스스로 세포 표면에 여러 면역 억제인자들을 발현하게 된다. Programmed cell death protein 1 (PD-1), Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4) 및 T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3 (TIM-3) 등의 대표적 면역 억제 단백들이 exhausted T 세포에서 모두 높게 발현되게 되고 이에 의해 T 세포의 기능이 자체적으로 억제될 수 있다. 둘째, 종양 미세 환경 내의 타세포들의 면역 억제 기전에 의해 exhausted T 세포가 형성될 수 있다 [10]. 종양 미세 환경 내에는 종양 세포 외에도 여러 종류의 기질세포들(stromal cells) 및 면역세포들(Myeloid derived suppressor cells, regulatory T cells; Tregs, tumor-associated macrophages 등)이 다양한 면역 억제 기전을 통해 T 세포의 기능을 억제할 수 있다.

따라서, 현재 T 세포를 표적으로 한 항암치료제는 exhausted T 세포들의 기능을 원래 상태로 돌리는 T 세포 ‘re-programming’ 방법에 초점이 맞춰져 있다.

2.1.1. 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitors)

면역관문억제제는 위 언급한 PD-1, CTLA-4 등의 T 세포 기능 억제 단백들을 표적 한 T 세포 기반의 세포 치료제를 일컫는다. PD-1과 CTLA-4를 표적 하는 약물들을 통칭하며, 현재 metastatic melanoma, renal cell carcinoma, head and neck cancers, non-small cell lung cancer 등 다양한 암 종에서 세포 치료제로 널리 이용되고 있다.

PD-1은 T 세포 전반의 기능 및 분화를 매우 강력하게 억제하는 단백이다. 아직 항원에 노출되지 않은 naïve T 세포는 낮은 정도의 PD-1 단백을 발현하지만, TCR 자극을 받은 T 세포의 PD-1 발현은 점진적으로 증가하게 된다. 따라서, 다수의 항원들에 의한 반복적인 TCR 자극이 주어지는 종양 미세 환경과 같은 경우, 매우 높은 수준의 PD-1 단백이 T 세포 표면에 발현되게 된다.

PD-1 활성은 T 세포의 사이토카인 (IL-2, Interferon-gamma (IFN-γ), Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)) 분비 능력을 억제하며, T 세포 활성에 있어 가장 중요한 단백인 Cluster of differentiation 28 (CD28)의 신호전달체계 또한 억제되어 T 세포 분화 및 확산 전반이 정체되게 된다. 따라서, 많은 제약회사들은 PD-1을 표적으로 한 단클론 항체(monoclonal antibody; mAb)를 개발하여 종양 미세 환경 내 T 세포 재활성화를 도모하였고, 항체 엔지니어링(antibody engineering)을 통해 항체의 half-life, tissue-specificity 등 효능성을 증진시킬 수 있는 방법들을 동원하여 anti-PD-1 mAb (Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab 등)들을 개발하였다 [10].

PD-1의 핵심 리간드인 PD-L1을 표적 하는 mAb 또한 면역관문억제제(Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab 등)로 개발되어 PD-1을 표적 한 mAb와 함께 사용되고 있다. PD-L1은 다양한 면역세포와 종양세포에서 발현되며, 특히 종양세포의 PD-L1 발현은 주변 T 세포의 기능 억제와 밀접하게 연관된다. 따라서 종양 미세 환경 내 PD-L1 발현 정도는 PD-1 또는 PD-L1을 표적으로 한 면역관문억제제의 성공 가능성을 결정짓는 주요 요소로도 여겨진다 [11].

CTLA-4 또한 PD-1 단백처럼 T 세포 기능을 억제하는 핵심 단백으로 종양 미세 환경 내 T 세포에서 높게 발현된다. 특히, PD-1 단백과는 달리 CTLA-4 단백은 CD8⁺T 세포보다는 CD4⁺T 세포에서 높게 발현되며, PD-1 단백과 마찬가지로 CD28 단백의 신호체계를 억제함으로써 T 세포의 기능과 분화 그리고 증식을 억제한다. CTLA-4 발현은 CD4⁺T 세포 중에서도 Treg 세포에서 특히 높은 것으로 확인되며, CTLA-4 억제제에 의한 항암 효과는 Treg 세포의 면역 억제 기능 상실에 의한 것으로 여겨지고 있다. PD-1/PD-L1을 표적으로 한 억제제만큼 다양한 종류가 존재하는 것은 아니지만 CTLA-4를 표적으로 한 mAb로 Ipilimumab과 Tremelimumab 등이 존재하며, 면역관문억제제로서 종양 치료에 사용되고 있다 [12].

안타깝게도, 한 종류만의 면역관문억제제 투여로는 효과적인 항암효과가 나타나지 않는 경우들이 존재한다. 실제로 한 종류의 면역관문억제제는 20~40% 정도의 환자에서만 그 효능이 나타나기 때문에 좀 더 효과적인 치료법이 필요하다. 이를 위해 2가지 이상의 면역관문억제제를 동시에 투여하는 combination therapy가 흔하게 진행된다. 또한, 외과적 수술, chemotherapy 그리고 radiotherapy를 동반했을 때 면역관문억제제의 효과가 더욱 잘 나타남이 알려지면서, 현재 종양 치료는 combination therapy가 주류를 이루고 있다 [13].

2.1.2. Chimeric Antigen Receptor T 세포(CAR-T 세포)

CAR-T 세포는 면역관문억제제와 함께 T 세포를 토대로 제작된 세포 치료제의 일종이다. CAR는 정상 T 세포에 비해 종양 세포를 인식하는 능력이 월등히 뛰어나고 또 인식 시 폭발적인 면역반응이 나타나도록 유도하는 단백들의 집합체로, CAR-T 세포는 CAR을 발현하도록 인위적으로 제작된 T 세포를 일컫는다 [14].

CAR-T 세포의 제작 과정은 다음과 같다. 암 환자의 말초혈액에서 T 세포를 분리한 뒤, 분리한 T 세포가 CAR를 발현되도록 유전자 변형을 유도한다. CAR가 발현되는 CAR-T 세포의 수를 in-vitro 배양을 통해 증폭시킨 뒤, 증폭된 CAR-T 세포를 다시 환자에게 주입하게 된다. 보통 마지막 단계인 CAR-T 세포를 다시 환자에게 주입하는 과정에서는 chemotherapy가 병행되게 되는데, 이는 chemotherapy가 종양 미세 환경 내의 강력한 면역 억제 기전들을 일시적으로 방해함으로써 CAR-T 세포가 더욱 활발히 활동할 수 있는 환경을 제공하여 주기 때문이다 [15].

CAR-T 세포의 CAR는 크게 4가지 부분으로 구성되며, 각 부분이 CAR-T 세포의 기능 확진에 초점이 맞추어져 있다. 첫째, CAR의 extracellular domain은 종양 환경 내 발현되는 항원들에 높은 affinity로 결합할 수 있다. 둘째, extracellular domain 아래에는 extracellular domain과 세포막을 연결해 주는 hinge region이 존재하는데, 이 hinge region은 extracellular domain이 세포 표면에서 휠 수 있도록 유연성을 제공하는 역할을 수행한다. 셋째, CAR의 transmembrane region은 CAR 전체가 T 세포의 세포막에 잘 고정되도록 닻 역할을 수행하며, 마지막으로 CAR의 intracellular domain은 TCR 신호전달체계의 핵심 단백인 CD3ζ를 포함한 T 세포 활성화에 연관된 단백들의 집합체로 구성되어진다. 여러 부분 중에서도 CAR의 intracellular domain에 대한 연구가 가장 활발히 이루어지고 있으며, 이를 바탕으로 현재는 5세대 CAR-T 세포까지 개발된 상황이다 [16].

최초의 CAR는 종양 내 항원을 잘 인지할 수 있는 extracellular domain과 TCR 신호전달체계의 핵심 단백인 CD3ζ가 포함된 intracellular domain으로만 구성되었다. 그 뒤, 2세대와 3세대 CAR에서는 1세대 CAR의 intracellular domain에 좀 더 강력한 면역 반응을 이끌어 내는 인자들인 CD28, OX40, 4-1BB 등을 추가로 부착하여, 1세대 CAR 보다 더욱 강력한 면역반응이 유도되도록 제작하였다. 4세대 CAR의 경우에는 2-3세대 CAR의 intracellular domain에 사이토카인 분비가 유도될 수 있는 단백들을 추가하여, 항원 인식 시 CAR-T 세포 주변의 다른 면역세포들도 CAR-T 세포가 분비하는 사이토카인들에 의해 함께 활성화될 수 있도록 제작되었다. 마지막으로 5세대 CAR의 경우에는 2-3세대 CAR의 intracellular domain에 T 세포의 memory 형성에 관여하는 전사 인자들이 발현될 수 있도록 제작하여, 환자에게 투여 시, CAR-T 세포가 지속적으로 종양을 제거할 수 있도록 제작되었다 [16].

현재까지 CAR-T 세포는 다른 암 종에 비해 악성 혈액암 종(hematological malignancy)에서 아주 뛰어난 항암 효과를 보여주고 있다. 이러한 현상에는 크게 두 가지 이유가 존재한다. 첫째, 악성 혈액암 치료를 위해 개발된 CAR-T 세포의 대부분은 B-cell lymphoma, B-cell acute lymphoblastic leukemia 및 diffuse large B-cell lymphoma 등의 악성 혈액암 종의 종양 세포에서 높게 발현되고 있는 CD19 항원을 잘 인지하는 extracellular domain을 발현하고 있기 때문이다. 즉, 악성 혈액암의 종양 세포의 항원들 중 CD19이라고 하는 높게 발현되는 항원을 잘 표적 하였고, CD19을 아주 쉽게 인지할 수 있는 extracellular domain이 부착된 CAR를 제작하였기 때문이다. 둘째, CAR-T 세포는 환자의 말초혈액에 주입해 주게 되는데 악성 혈액 종양 세포는 주로 혈액에 머물고 있기 때문에 아주 높은 확률로 주입된 CAR-T 세포가 악성 혈액 종양 세포와 만나게 된다. 악성 혈액암 종을 대상으로 거둔 CAR-T 세포의 성공을 토대로 현재는 다른 암 종을 대상으로 한 CAR-T 세포 개발이 진행되고 있으며, 이를 위해서는 두 가지 조건을 만족해야 한다. 첫째, 악성 혈액암의 CD19 항원처럼 암 종 특이적으로 높게 발현되는 항원을 잘 모색한 뒤 그 항원을 잘 인지하는 extracellular domain을 제작해야 한다. 둘째로는 장기 내에 발생한 암의 경우(예: 고형암), CAR-T 세포가 그 특정 장기로 이동할 수 있도록 유도해야 한다. 이 두 번째 조건을 달성하는 것이 쉽지 않아 악성 혈액암 종 외 다른 암 종에서는 아직까지 CAR-T 세포가 뛰어난 항암 효과를 보여주고 있지 못하다. 하지만, 이런 부분을 충족하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있는 만큼 언젠가는 다양한 암 종을 대상으로 CAR-T 세포가 높은 항암 효과를 보일 수 있을 것으로 추정된다 [17].

CAR-T 세포는 정상 T 세포에 비해 종양 세포를 인식하는 능력, 인식 후 종양 세포 사멸을 유도하는 능력, 종양 미세 환경 내 생존 능력 등 항암 치료에 있어 여러 측면에서 월등히 뛰어난 면모를 보인다. 하지만 이러한 CAR-T 세포 또한 피할 수 없는 부작용과 약점을 보유하고 있다. 높은 항암 기능을 보여주는 CAR-T 세포들의 경우 환자들의 종양 조직만 파괴하는 것이 아니라 다른 정상 조직 및 세포에도 손상을 입힐 확률이 있기에 안전성 면에서 큰 문제를 안고 있다. 때에 따라서는 CAR-T 세포의 과도한 면역 기능 때문에 사이토카인 폭풍(Cytokine storm)에 의한 쇼크와 같은 치명적인 부작용이 나타나기도 한다. CAR-T 세포는 경제적으로도 부담스러운 세포 치료제이다. CAR-T 세포의 제작에는 막대한 비용이 들어가기에 CAR-T 세포는 아직까지 대중적으로 사용되고 있지 못하다. 따라서, CAR-T 세포를 기반으로 한 치료법이 좀 더 널리 이용되기 위해서는 여러 암 종에 대한 더 깊은 이해와 더불어 많은 양의 CAR-T 세포를 효과적으로 얻을 수 있는 방법들이 구축될 필요가 있다 [18].

2.2 종양 미세 환경 내 NK 세포

NK 세포는 현재 종양 미세 환경 내에 존재하는 TIL 중 T 세포 다음으로 가장 많은 관심을 받고 있는 세포이다. NK 세포의 뛰어난 종양 세포 사멸 능력 덕분에 T 세포 다음으로 많은 관심을 받고 있으며 이를 활용한 세포 치료제들이 개발되고 있다. 특히, T 세포 중심의 세포 치료제들의 효과가 미비하게 나타나는 고형암(Solid tumor)종 등에서 NK 세포 기반의 세포 치료제가 새로운 돌파구가 되어줄 것이라 기대되고 있다 [19].

NK 세포는 선천면역체계를 구성하는 면역 세포의 일종으로 T 세포처럼 항원을 인식하는 능력은 없지만 종양 세포나 감염된 세포 등을 인지한 뒤 인지한 세포의 사멸을 유도하는 능력이 뛰어난 세포로 알려져 있다. 인체의 백혈구 중 1% 정도의 비중을 차지하며, 세포 사멸을 유도하는 능력 외에 다양한 염증성 사이토카인 (IFN-γ, FLT-3L, GM-CSF, XCL1, CCL5 등) 또한 분비할 수 있다는 것이 최근 밝혀지며 면역 반응 활성화에 아주 중요한 세포로 여겨진다 [20]. 최근 NK 세포를 대상으로 한 single-cell RNA-sequencing 연구에 의하면 NK 세포는 크게 두 종류로 나뉠 수 있음이 밝혀졌다 [21]. 이 두 종류의 NK 세포들은 각각 세포 사멸과 염증성 사이토카인 분비에 특화되어 있을 수 있는 가능성이 제기되면서, 현재는 각 암 종에서 두 종류의 NK 세포에 어떤 변화가 일어나는지 또 각 암 종에서 어떤 면역학적 기능을 수행하고 있는지 확인하는 연구가 요구되고 있다.

NK 세포는 주변 세포의 낮아진 MHC-I 단백을 인지하여 활성화되는 것으로 보고되어 진다. 종양 세포나 감염된 세포들은 T 세포의 인지를 피하기 위해 세포 표면의 MHC-I 발현을 낮추는데, NK 세포는 그렇게 T 세포의 인지를 피한 세포들을 오히려 잘 인지하는 능력을 보유하고 있는 것이다. 인체 NK 세포는 Killer cell immunoglobulin-like receptors (KIRs), CD94-NKG2A 등의 단백을 이용하여, 마우스 NK 세포는 Ly49 단백을 이용해 주변 세포들의 MHC-I 발현 정도를 인지할 수 있다 [22]. 이와 더불어, NK 세포는 종양 세포나 감염된 세포에서 자주 발현되는 인자들인 MHC class I chain-related protein A and B (MICA/B), UL16-binding proteins (ULBPs), Ec-to-calreticulin 및 B7-H6 등을 natural killer group 2, member D (NKG2D), natural cytotoxicity receptors group 46 및 30 (NKp46, NKp30) 등을 세포 표면에 발현하여 주변의 비정상적인 세포들을 인지할 수 있다. 특히 NKG2D 단백의 경우, DNA 손상, 과도한 세포 분열, p53 단백의 변화 등 종양 세포 내 흔히 일어나는 현상들을 인지하기에 NK 세포의 뛰어난 종양 세포 인지 능력과 밀접히 연관되어진다 [23].

2.2.1. NK 세포 기반의 세포 치료제 동향 

NK 세포가 세포 치료제로써 가지는 장점들은 다음과 같다. T 세포 활성화는 반드시 TCR을 통한 항원 인지를 통해서만 일어나는 반면, NK 세포의 활성화는 항원 인지가 아닌 위 언급한 다양한 기전들을 통해 일어날 수 있다. 또한, 낮아진 MHC-I 단백의 발현에 의해 T 세포의 인지를 피한 종양세포들도 NK 세포는 보다 쉽게 인지하기에 이 점에서 T 세포 기반의 세포 치료제와 차별성을 가질 수 있다 [24].

NK 세포 기반의 세포치료는 크게 두 가지 방식으로 나뉜다. 타인의 NK 세포를 주입하는 allogeneic NK 세포 주입 방식과 환자 본인의 NK 세포를 말초혈액에서 분리한 뒤 NK 세포의 항암 효과를 극대화할 수 있는 몇 가지 유전적 조작을 거친 NK 세포를 다시 환자에게 주입하는 autologous NK 세포 주입 방식이 존재한다. 첫 번째 방식은 NK 세포를 쉽게 얻을 수 있지만 환자의 면역체계에 의해 거부되기도 하고, 또 충분한 숫자가 항상 보장되지 않는다 [25]. 따라서, 현재 연구되고 있는 NK 세포 기반의 세포치료제는 대부분 autologous NK 세포 주입 방식에 초점이 맞춰져 있으며 분리한 NK 세포의 기능을 어떤 방식을 통해 극대화할 수 있을지가 주된 요점이다.

기존의 NK 세포는 주로 인체 말초혈액에서만 얻었으나, 최근에는 NK 세포의 전구체가 되는 조혈모세포나 줄기세포 등을 NK 세포로 분화 시키는 기법들이 개발됨에 따라 보다 손쉽게 많은 양의 NK 세포를 얻을 수 있게 되었다. 또한 NK 세포의 기능을 항진 시킬 수 있는 요인들이 몇 가지 밝혀지면서 NK 세포 치료제의 좋은 표적 또한 제시되고 있다. 대표적으로, NK 세포 활성화에 IL-15 및 IL-21 사이토카인 등이 주요하게 관여한다는 사실이 알려졌다. IL-15은 NK 세포의 대사를 활발하게 하여 세포 기능 전반을 항진 시키는 것으로 보고되어지며, IL-21은 NK 세포의 여러 활성 단백의 발현을 증가시키고 INF-γ와 TNF-α 같은 사이토카인의 분비를 증가시킴이 알려졌다. 따라서, IL-15 또는 IL-21에 대한 반응도가 높은 NK 세포 또는 스스로 IL-15이나 IL-21을 분비하는 NK 세포 등이 세포 치료제 후보로서 떠오르고 있다. 또한 최근 각광받고 있는 방법 중 하나로는 TGF-β에 높은 저항성을 띄는 NK 세포를 제작하는 것이다. TGF-β는 종양 미세 환경 내에 존재하는 대표 면역 억제 인자로, NK 세포의 기능을 억제한다. 따라서, TGF-β 수용체의 발현을 결핍시킨 NK 세포가 하나의 좋은 세포 치료제로 부상하고 있다. 다른 면으로는, 종양의 저산소 환경이 NK 세포의 기능을 억제함이 알려짐에 따라, NK 세포가 CD16a 단백이나 IL-2등을 분비하여 저산소 환경에 대응할 수 있도록 제작하는 방식 또한 하나의 후보로 제시되고 있다 [26].

다만, CAR-T 세포가 가지고 있는 경제적 문제점과 동일하게, 배양을 통해 NK 세포를 새롭게 제작한 뒤, 환자에게 다시 주입하는 치료방식은 경제적인 부담이 크다. NK 세포 배양 시 사용되는 여러 인자들 및 NK 세포의 증식을 위해 사용되는 지지세포(feeder cell)의 비용이 만만치 않다. 또한, 이 모든 과정을 거쳐 끝에 얻어낸 NK 세포의 수가 충분치 않은 경우도 존재하기에 좀 더 확실한 NK 세포 배양 기법이 구축될 필요가 있다. 기능적인 한계점으로는 위 언급한 방식들을 통해 제작된 NK 세포 치료제가 실제로 종양 환경에서 얼마나 효과적일지 검증된 바가 적으며, 이렇게 새롭게 제작된 NK 세포들을 주입한 환자들에게서 나타날 수 있는 부작용에 대한 연구도 미흡하다 [27]. 이러한 한계점에도 불구하고 NK 세포는 분명 하나의 매력적인 세포 치료제의 후보로 부상하고 있으며, 특히 T 세포 기반의 세포 치료제와 함께 사용될 시 좋은 항암 효과를 불러올 수 있을 것으로 추정된다.

2.3. 종양 미세 환경 내 B 세포

종양 미세 환경 내 B 세포의 역할은 T 세포나 NK 세포에 비해 알려진 바가 적다. 그럼에도 불구하고, 현재까지 진행된 연구 결과들은 B 세포 또한 분명히 종양의 발병과 연관된다고 평가하고 있다. 다만, B 세포와 종양에 관한 연구들이 서로 상충되는 면들이 있어 기초적인 개념이 정확히 정립될 필요성이 있다. 특히, 암종마다 B 세포가 어떤 영향을 미치는지 정확히 규명할 필요가 있으며, 이러한 사실들이 점차 정확히 규명됨에 따라, B 세포 기반의 세포 치료제 개발 또한 좀 더 효과적인 전략을 세울 수 있으리라 추정된다 [28].

현재까지 보고된 종양 미세 환경 내 B 세포들의 역할을 정리해 보면 다음과 같다. 종양 내에서 발현되는 항원들은 B 세포를 자극할 수 있고, 이를 통해 B 세포에서 종양 특이적인 IgG 항체들이 분비되게 되고, 이를 통해 면역체계는 종양에서 유래한 항원들에 대한 memory 면역 반응을 나타낼 수 있다. 이와 더불어, B 세포의 경우 CD4⁺T 세포의 IFN-γ 분비를 촉진하거나, CD8⁺T 세포의 종양세포 사멸 능력을 항진시키는 등, 주변 T 세포의 기능 활성화에도 영향을 미치는 것으로 파악되고 있다. 하지만 또 한편으로는 B 세포에서 유래한 IgG 항체들이 Circulating immune complex (CIC)라는 것으로 만들어져서 종양의 발달을 오히려 촉진시킬 수 있다는 보고도 존재한다. 그리고 종양 미세 환경 내의 B 세포들은 IL-10, IL-35, TGF-β와 같이 높은 양의 항염증성 사이토카인을 분비하여 면역 반응 전반을 억제한다고 보고된다 [29].

2.3.1. B 세포 기반의 세포 치료제 동향 

T 세포 및 NK 세포와 달리 아직까지 B 세포를 성공적으로 조절하는 세포 치료제는 존재하지 않는다. 하지만 아래 언급된 접근방식들을 통해 B 세포 기반의 세포 치료제들이 개발되고 있다.

종양 미세 환경 내 B 세포를 최대한 없애기 위해 CD20에 대한 mAb 또는 IL-10 depleting Ab 등이 제시되고 있다. B 세포를 최대한 제거함으로써 종양 미세 환경 전반을 변화시키겠다는 전략이다. 또 한편으로는 종양 미세 환경 내 B 세포 활성화를 위해 CD40, TLR9 단백을 자극할 수 있는 약제들이 제시되고 있다. 마지막으로, B 세포 또한 항원 제시 능력을 보유하고 있기 때문에 항원 발현에 유용한 chimeric antigen receptor를 B 세포가 발현하도록 엔지니어링 한 ‘B 세포 백신’ 또한 개발 중에 있다. 특히 HER-1, HER-2, HER-3 등 유방암, 대장암, 췌장암 등에서 높게 발현되는 종양 항원을 잘 발현할 수 있는 B 세포 백신이 효과 좋은 세포 치료제 후보로 부상하고 있다. 마지막으로, 위 언급되는 여러 B 세포 기반의 치료 방식들을 combination으로 수행했을 시, 어떤 효과를 나타내는지 확인이 필요하다 [1].

3. 결론

현재 우리 사회는 여러 환경적 요인들에 의해 암 환자의 수가 꾸준히 증가하는 추세를 보이고 있다. 현재 면역치료법은 radiotherapy 그리고 chemotherapy를 넘어 암 치료에 있어 새로운 가능성으로 많은 관심을 받고 있다. 특히, 종양 미세 환경에 침투해 있는 TIL을 기반한 세포 치료제들은 무궁무진한 가능성을 내재하고 있다고 여겨진다 (그림 1). 여전히 완벽하지 못한 종양 발병 기전에 대한 이해와 생명공학 기술의 한계점 등이 TIL 기반 세포 치료제의 허들로서 존재하고 있다. 따라서, 종양에 대한 포괄적이면서도 깊은 이해와 기술적인 발전이 이루어지고, 또 이 두 요소들의 성공적인 융합이 이뤄질 때 뛰어난 항암 효과를 보이는 TIL 기반의 세포 치료제가 만들어질 수 있을 것이라 생각된다. 우리 사회의 발전과 더불어 계속해서 제시되는 종양에 대한 새로운 이해와 관점 그리고 하루가 다르게 발전하는 생명공학 기술들이 언젠가는 TIL 기반의 세포 치료제의 효능을 극대화할 수 있으리라 기대해 본다.

그림 1. TIL 기반의 세포 치료제 동향

4. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조

저자 우연덕(서울대학교 의과대학 SNU 의생명과학단) 저자 우연덕은 서울대학교 의과학/면역학 연구로 박사학위를 받았다. 현재 서울대학교 의과대학 SNU 의생명과학단에서 연구교수로서 면역학 연구를 3년째 진행 중이다.