목 차 

1. 듀센 근이영양증(DMD)의 발병 기작
2. DMD의 표현형 및 진단
3. 한국인 또는 아시안인의 Duchenne Muscular Dystrophy, DMD 발병률 및 특징
4. DMD의 치료 현황
5. DMD의 연구 현황 및 다양한 치료 옵션들
6. 결론
7. 참고문헌


1. 듀센 근이영양증(DMD)의 발병 기작

듀센 근이영양증(DMD)은 돌연변이된 디스트로핀 유전자가 디스트로핀 단백질을 생성하지 못하게 되어 발생하는 근육 질환이다. 또는 디스트로핀의 기능에 영향을 주는 다른 유전자의 돌연변이에 의해서도 비슷한 표현형이 발견되지만 주로 디스트로핀 기능에 문제가 있는 경우가 대부분이다. Emery-Dreifuss형 근이영양증(EDMD-AD)의 경우, 디스트로핀 단백질과 상호작용을 하는 Lamin 단백질 돌연변이로 비슷한 표현형을 보인다. 디스트로핀 유전자는 성염색체 X-연관 유전 패턴을 따르기 때문에 남성에게 더 흔하게 발생한다. 이를 X 반성유전이라 한다. 남성은 X 염색체를 한 개만 가지고 있기 때문에 디스트로핀 유전자에 돌연변이가 있는 경우 DMD 증상이 나타날 확률이 높다. 반면, 여성은 X 염색체를 두 개 가지고 있어 한쪽에 돌연변이가 있더라도 다른 쪽에서 정상적인 디스트로핀 단백질을 생산하여 증상이 나타나지 않거나 덜 심하게 나타날 수 있다. 여성의 경우 돌연변이 디스트로핀 유전자 한 개를 가진 경우 보인자라고 하며 Whole Genome Sequencing과 가계도 조사를 통해 자신이 유전적 돌연변이를 가지고 있는지 확인할 수 있다. 아들의 경우 ½ 확률로 DMD가 발병하고, 딸의 경우에는 표현형적으로는 정상이다 (그림 1).

그림 1. DMD의 보편적인 유전 패턴을 나타낸 가계도. 
DMD를 유발하는 디스트로핀 유전자는 X 염색체에 존재하며 반성유전 형태를 띤다. 아버지의 경우 정상 X와 Y 염색체를 가지고 어머니가 만약 하나의 돌연변이 디스트로핀 유전자를 가진 보인자의 경우, 위와 같은 유전 형태를 따른다. 아들의 경우 1/2 확률로 DMD 표현형을 보이고, 딸의 경우 정상이지만, 1/2은 어머니와 마찬가지로 보인자가 된다. 디스트로핀 유전자의 경우 Xp21에 위치하지만, 편의상 염색체 전체를 보라색으로 하였다. Created with BioRender.com

하지만, 현재까지의 연구에 따르면 X 염색체 반성유전을 따르는 경우 이외에도 전체 환자의 약 20%의 경우, 부모 한쪽의 X 염색체의 디스트로핀 유전자에서 감수 분열 중 생긴 완전히 새로 생긴(de novo) 돌연변이로 발병된다는 사실이 알려져 있다. 추가적으로, 돌연변이된 디스트로핀 유전자가 DMD 외에도 다른 유전성 질환에서 중요한 역할을 하는 경우도 있다. 예를 들어, 디스트로핀 단백질의 결핍이 관련된 다른 형태의 근육병인 베커형 근이영양증(Becker's muscular dystrophy; BMD)이 있다. BMD의 경우 DMD에 비해 임상적 표현형이 약하게 나타난다 [1, 2].

디스트로핀의 경우, 79개의 엑손(실재 유전자 정보가 들어있는 유전자 부위)를 가진 현재까지 알려진 가장 긴 유전자이다. 따라서 작은 돌연변이의 경우에도 정확한 발현을 방해하여 돌연변이 형태의 디스트로핀을 형성한다. 현재까지 다양한 돌연변이들이 알려져 있는데, 전체 돌연변이 디스트로핀의 경우에서 약 65퍼센트가량은 절삭(deletion) 돌연변이로, 디스트로핀의 한 유전자 부분이 잘려 나간 경우이다. 10퍼센트의 경우 디스트로핀 유전자의 한 부분이 중복되어서 비정상 형태를 만들어 내는 경우이다. 그리고 10-15퍼센트의 경우 논센스 돌연변이로 유전자 정보에 잘못된 정보가 삽입 또는 절삭되어 발현 중간에 멈춰버리는 경우가 존재한다. 10퍼센트 나머지의 경우 다른 작은 돌연변이의 경우가 보고 되어 있다. 이러한 돌연변이에 따라 유전자 치료법과 기대되는 효과가 다르기 때문에 Whole genome sequencing 또는 Dystrophin유전자의 염기서열 분석을 통하여, 돌연변이 종류를 알아내는 것이 중요한 치료의 단계이다 [3].

디스트로핀은 근육 섬유의 구조적인 안정성과 기능을 유지하는 데 세포 수준에서 중요한 역할을 한다. DMD는 X-연쇄 급성 근육퇴화병(X-linked recessive muscular dystrophy)으로, 위에서 언급한 DNA의 돌연변이에 의해 부정확한 기능의 단백질이 형성되어 문제를 일으킨다. 근육은 수축과 이완을 통해 움츠리고 풀리는 움츠림-풀림 동작을 수행하는데, 디스트로핀은 근육 섬유 세포의 세포막과 근육 내부의 구조물이라 할 수 있는 액틴 필라멘트를 연결하고, 근육 수축 및 이완 과정에서 발생하는 응력을 분산, 완충하여 근육을 보호한다 (그림 2).

2. DMD의 표현형 및 진단

디스트로핀의 구조적 특징으로 인하여, 외부에서 유발되는 힘에 의한 스트레스와 내부 장력에 의한 스트레스를 완화 조절하는 역할을 하는데 있어 중요한 역할을 한다. 이러한 디스트로핀 단백질의 결핍은 근육 내부의 칼슘 조절이상을 유발할 수 있어, 근육 섬유에서 칼슘이 과도하게 증가하여 근육 섬유의 손상을 더욱 악화시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이와 관련하여, 디스트로핀 결핍으로 인해 근육 섬유의 손상이 발생하면, 염증과 면역 반응이 증가하여 근육 섬유에 더 많은 손상을 입힐 수 있다는 가설도 있다. 또한, 디스트로핀 결핍이 근육 섬유의 성장과 재생에도 영향을 미칠 수 있어, 이로 인해 근육의 적절한 재생이 어려워지고 근육이 더욱 쇠약해지는 것으로도 예상되고 있다. 또한, 디스트로핀 단백질의 결핍이 근육 섬유 외의 다른 조직과 기관에도 영향을 미치는 것이 DMD의 발병 기작에 관련된 다른 가설적인 이론 중 하나 있다. 예를 들어, 디스트로핀 단백질의 결핍이 심장, 폐, 중추신경계 등 다양한 조직과 기관의 정상적인 기능에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있어, DMD 환자의 다양한 장기의 기능적 이상을 설명하는 데에도 중요한 역할을 할 수 있다. DMD의 발병 기작은 여전히 더 많은 연구와 조사가 필요하다 [2]. 이러한 다양하며 복잡한 DMD의 원인과 증상을 병리학적, 기작, 증상, 그리고 복잡한 요소의 결과에 의한 표로 정리하였다 (그림 3).

3. 한국인 또는 아시안인의 Duchenne Muscular Dystrophy, DMD 발병률 및 특징

아시아와 한국에서 발견되는 DMD 역시 X 염색체 연관유전을 따르는 회귀성 근이영양증으로, 마찬가지로 남성 소아에게서 발생하며, 발병한 남성은 디스트로핀 단백질의 결합이 손상되어 근육의 구조와 기능에 심각한 이상을 초래하여 일상생활에 대한 기능적 제한을 겪게 된다. 한국을 비롯한 아시아지역에서의 DMD 발병률은 약 1/3,600에서 1/6,000 정도로 추정되며, 미국과 유럽에 비해 낮은 편에 속한다 [4, 5]. 또한 아시아인의 DMD 환자들은 대부분 디스트로핀 유전자의 대전위적 삭제(deletion)가 가장 흔하게 나타나며, 대전위적 삭제 외에도 더 나은 특정 돌연변이들이 일부 아시아인 환자들에서 발견되기도 한다. 또한, 아시아인의 DMD 환자들은 일반적으로 발병 연령이 전 세계 평균보다 낮고, 피부의 황갈색색소 침착 및 관절 구축의 발생률이 높은 특징이 보고된다. 그러나 특정한 디스트로핀 돌연변이 유전자를 가진 경우, 아시아인의 DMD 환자들은 상대적으로 경증한 증상을 나타낸다. 아시아인의 DMD 환자들은 대부분 상급자율신경 기능의 저하를 보이며, 콜레스테롤 및 크레아틴키나아제 수치가 급격히 상승하는 경향이 있다. 또한, 아시아인의 DMD 환자들은 일반적으로 초기 발달에 있어서 정확한 발음 및 언어 발달이 느리며, 인지 및 학습장애가 동반될 수 있다. 또한, 아시아인의 DMD 환자들은 관절구축이나 척추변형 등의 근골격 변형이 다른 인종보다 더 빈번하게 나타날 수 있다. 아시아인의 DMD 환자들의 치료 및 관리에는 도전적인 측면이 존재한다. 일부 연구에 따르면, 아시아인 환자들은 DMD에 대한 인식과 대처에 대한 지식이 부족하며, 의료 서비스의 접근성이나 환자 교육 및 지원 프로그램의 부족, 재원 비용의 부담 등이 문제로 제기되고 있다. 또한, 아시아인의 DMD 환자들의 유전자 변이와 임상 특징의 다양성으로 인해, 정확한 진단과 치료 계획 수립에 어려움을 겪고 있다.

4. DMD의 치료 현황

불행하게도, 현재까지 DMD의 완치를 위한 효과적인 치료법은 없다. 하지만, 증상의 완화와 생존 기간을 연장하기 위한 다양한 치료 옵션이 존재하며 지속적으로 개발 중이다. 스테로이드 약물은 직접적으로 DMD 환자의 근육 기능을 일부 개선시키고, 근육의 파괴를 감소시키는 효과가 있다. 신경학적 치료로는 근육이 약해진 DMD 환자들에게 근육 기능을 개선하기 위한 물리치료, 일상생활 치료를 포함한다. 현재 진행 중인 스테로이드 계열의 약물의 치료제, 주로 프레드니손이나 디플라전론은 DMD 환자의 근육 기능을 통계적으로 일부 개선시키고, 근육의 파괴를 감소시키는 효과가 있다고 알려져 있으나, 고질적인 스테로이드 계열 약품의 부작용이 심하여 전문가의 지도하에 세밀한 처방이 요구된다. 스테로이드 계열의 약제는 근육 사용에 따른 근육 섬유의 염증 반응을 억제함으로써 환자의 근육 파괴를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 스테로이드 치료는 DMD 환자들에게 가장 일반적으로 사용되는 치료 중 하나이며, 증상의 관리와 생존 기간의 연장에 도움을 준다. 이와 동시에 신경학적 치료는 근육이 약해진 DMD 환자들에게 근육 기능을 개선하기 위한 물리 치료, 작업 치료, 일상생활에서의 도움을 포함하는 개념이다. 이는 환자의 근육의 기능 개선, 근육 조절 능력 강화를 통해 근육의 기능을 잃어버리지 않고 일상생활의 독립성을 늘리는 것에 목적을 두고 있다. DMD 환자들을 위한 호흡 보조기, 심장 보조기, 운동 보조 기구, 수중 치료, 감각통합 치료, 보조기기 사용이 권장되며, 이를 통해 DMD 환자들의 삶의 질을 향상시키고, 증상을 완화하고자 한다 [6].

5. DMD의 연구 현황 및 다양한 치료 옵션들

유전자 전달 치료는 디스트로핀 단백질을 생산하는 유전자를 근육에 전달하여 디스트로핀 단백질의 결핍을 보완하는 방법으로 연구가 진행되고 있다. 또한, 유전자 편집 기술을 활용한 치료 연구도 많이 진행되고 있으며, 크리스퍼-카스9 등의 유전자 편집 도구를 사용하여 돌연변이된 유전자를 수정하거나 보완하는 연구가 진행되고 있다. 현재 개발 중인 치료로는 디스트로핀 유전자 전달 치료와 유전자 편집 기술에 대한 지속적인 연구가 진행되고 있다. 유전자 전달 치료는 디스트로핀 단백질을 생산하는 유전자를 발현하는 유전자를 바이러스를 매개로 하여 근육에 전달하여 디스트로핀 단백질의 결핍을 보완하는 방법이다. 이는 특정 유전자를 사용하여 근육 섬유에 정상형보다는 짧지만 기능을 수행할 수 있는 디스트로핀 단백질을 공급하는 것으로, 디스트로핀 단백질의 결핍을 보완하여 근육의 기능을 개선하고 근육의 손상을 예방하는 것을 목표로 한다. 유전자 전달 치료는 현재 임상시험 단계에서 연구되고 있으며, 앞으로의 연구와 개발이 기대된다. 유전자 편집 기술을 활용한 치료 연구도 많이 진행되고 있다. 크리스퍼-카스9 등의 유전자 편집 도구를 사용하여 환자가 가지고 있는 돌연변이된 유전자를 수정하거나 보완 또는 도입하는 연구가 진행되고 있다. 유전자 편집 기술은 DMD의 원인인 돌연변이된 유전자를 직접 수정하여 근육 섬유의 디스트로핀 단백질 생산을 증가시키고, 근육 기능을 개선하는 것을 목표로 한다. 유전자 수준에서의 치료는 매우 효과적인 치료법으로 각광받고 있으나 치료 가능 시기의 한정과 바이러스 매개체 전달로 인한 부작용에 대한 우려가 있어, 이를 줄이려는 연구가 지속적으로 진행 중이다 [2]. (그림 4).

유전적 치료에 대해 2023년 현재 진행되고 있는 대표적인 연구 기업으로는 사렙타 (SAREPTA)와 화이자(Pfizer)가 있다. 화이자의 유전자 요법 CIFFREO (Fordadistrogene movaparvove)와 사렙타의 Elevidys의 경우 DMD 환자의 근육에 기능적인 디스트로핀 유전자의 복사본을 전달하기 위해 바이러스 벡터를 사용하는 치료 방법이다. 이 바이러스는 환자의 혈류로 주사되며, 근육으로 이동하여 디스트로핀 유전자를 전달한다. 이 유전자는 기능적으로 정상적인 디스트로핀 단백질을 생성하여 근섬유를 강화하고 환자의 근육을 보호하는 데 도움을 준다. 이를 통하여 생활에 필요한 근육 강도와 기능을 향상시킬 수 있으면, 호흡 기능을 보조할 것으로 예상된다. 임상 시험에서는 이 마이크로 디스트로핀의 발현이 증가되었다고 보고 되었다. 이 유전자 요법은 주로 4세부터 8세까지의 걷는 능력을 아직 유지하는 어린아이들을 대상으로 시험되었으나, 최근 FDA (Food and Drug Administration)는 현재 이 치료를 4세와 5세 아이들에 대해서만 승인하였다. 하지만, 이러한 바이러스를 매개로 유전자 전달 치료의 겨우, 간 손상, 심장 염증, 그리고 근육 염증과 같은 합병증을 일으킬 수 있어, 이러한 위험을 관리하기 위해 치료 후 몇 주 동안 모니터링이 필요하며, 이에 대한 부작용을 줄이기 위한 임상 연구가 활발하게 진행 중이다. 또한 최근에 FDA의 심사를 통과한 사렙타 Elevidys의 경우, 한화 약 41억 원(US$3.2 million) 가량의 막대한 치료비가 커다란 문제로 작용한다.

다른 치료 방법의 경우, EXONDYS 51라는 회사에서 활발하게 진행되고 있는 EXONDYS 51 (eteplirsen) 투여하는 방법으로서, 최초로 FDA허가를 받은 DMD 치료제이다. 이는 엑손 스키핑(exon skipping)이라는 생물의 유전적 기전을 이용한 방법으로, 엑손 스키핑을 통해 단백질 생성 과정에서 돌연변이가 있는 디스트로핀 유전자의 특정 엑손(부분)을 건너뛰어 제거하는 것으로, 이로 인해 부분적으로 기능적인 디스트로핀 단백질이 생성되게 하는 유전자 치료 전략이다. EXONDYS 51의 경우 특정 엑손을 건너뛰어버림으로써 디스트로핀 단백질 발현을 복원하고, 남은 엑손들을 올바른 순서로 읽어 부분적으로 기능적인 디스트로핀 단백질을 생성하려는 것입니다. 이 전략의 경우 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotides, ASOs)를 사용하는데, 이러한 분자들은 돌연변이가 있는 엑손을 포함하는 RNA서열을 대상으로 설계되어, 돌연변이가 있는 엑손만을 효과적으로 선별적으로 결합하게 된다. 이 기작으로 최종 산물 RNA에서 돌연변이 엑손이 제외되고, 이로 인해 부분적으로 줄어든 디스트로핀 단백질이 생성되게 된다. 환자들에게서 디스트로핀 단백질의 발현양이 유의미하게 증가됨이 발표되었지만, 이 치료법의 경우 돌연변이 종류에 제한을 받게 된다. 현재까지 가장 효과적인 엑손 스키핑 지역은 51번 엑손에 문제가 있을 경우 스키핑 하는 것이 가장 잘 알려져 있어, 환자의 돌연변이에 따라 한계가 명확한 단점이 있다. DMD 환자의 돌연변이 타입은 WGS (whole genome sequencing)을 통해 확인할 수 있다.

또한, DMD의 치료를 위해 다양한 연구와 임상시험이 진행되고 있다. 새로운 약물, 치료법, 기술 등이 개발되고 검증되고 있으며, 이들은 DMD 환자들의 생존 기간을 연장하고 증상을 완화시키는 데에 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, 멜리사 및 안탈루스터신이라는 새로운 약물이 최근에 임상시험을 통해 DMD 환자들에게 효과를 보였다는 연구 결과가 보고되다. 최근에는 신기술과 치료법이 결합된 다양한 치료법이 개발되고 있다. 예를 들면, 유전자 치료와 조영제를 이용한 혈관 치료법의 경우, 근육의 혈액 공급을 개선하여 근육 손상을 최소화하고 근육 기능을 향상시키는 것이 기대되고 있다. 재생의학 분야에서는 근육의 세포와 조직을 재생하거나 대체하는 연구들이 진행되고 있다. 근육 줄기세포를 이용한 근육의 재생, 인공 근육의 개발, 3D 프린팅 기술을 활용한 근육 조직의 생성 등이 연구되고 있어, DMD 환자의 근육 손상을 최소화하고 근육의 기능을 회복하는 것이 가능해질 수도 있다.

6. 결론

DMD의 발병 기작에 대한 연구는 디스트로핀 단백질의 결여가 근육에 미치는 영향을 이해하는 데에 중점을 두고 있다. 디스트로핀은 근육 섬유의 구조적인 안정성을 유지하고 근육 수축에 필요한 신호를 전달하는 역할을 수행한다. 따라서, 디스트로핀 결여로 인해 근육 섬유의 안정성이 손상되고 근육이 파괴되는 과정에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 또한, 돌연변이된 디스트로핀 유전자의 역할과 기작에 대한 연구도 활발하게 진행되고 있다. DMD는 X-연관 유전 패턴을 따르므로, 돌연변이된 유전자에 따른 발현 강도가 DMD의 발병 정도에 어떤 역할을 하는지에 대한 연구 또한 진행되고 있다. 이를 통해 DMD의 유전적 원인을 더 깊이 이해하고, 예방 및 치료 방법에 대한 새로운 통로를 모색하고 있다.

DMD의 경우 환자의 나이에 따라 병의 진행과 증상이 심화됨에 따라, 조기 진단에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 앞서 설명하였듯이, 대부분의 DMD의 경우, 약 80%, 보인자 어머니에게서부터 유전된 디스트로핀 염색체가 아들로 유전이 되기 때문에, 어머니의 유전력이 중요한 요소이다. 현재 활발하게 진행되고 있는 유전체 분석 기술로 유전적 위험 인자를 조기에 식별하고 예방적인 접근법을 통해 DMD 발병을 예방하거나 늦추는 것이 중요하다. 현재 미국의 기업에서 DMD와 관련된 50여 개의 유전자의 돌연변이를 확인할 수 있는 서비스를 제공하고 있다.

2023년 현재, 현실적으로 DMD의 치료는 증상의 완화와 합병증의 관리에 초점을 맞추고 있다. 예를 들면, 물리치료와 작업치료를 통해 근육의 기능을 최대한 유지하고 보조기구나 보조호흡기를 이용하여 호흡과 심장 관리를 할 수 있다. 이와 동시에 항염증제나 스테로이드 등의 약물을 사용하여 근육의 염증을 억제하거나 증상을 완화하는 것이 일반적으로 시행되고 있다.

현대 의학의 발전에 따라 유전자 치료의 분야에서도 DMD의 치료에 대한 연구들이 활발히 이루어지고 있다. 유전자 치료는 DMD 유전자의 돌연변이를 수정하거나 보완하여 디스트로핀 단백질의 결핍을 보완하는 것을 목표로 한다. 이를 위해 유전자 편집 기술인 크리스퍼-카스9(CRISPR-Cas9)를 이용하여 DMD 유전자의 돌연변이를 수정하는 연구들이 진행되고 있다. 또한, 유전자 치료를 통해 DMD 환자의 근육에 디스트로핀 단백질을 보완하는 연구들도 진행되고 있다. 하지만, 현재까지 완전한 치유를 위한 치료법은 아직 개발되지 않았고 여러 동물 실험과 임상에 대한 부담이 남아있다. 아이러니하게도, 가장 많이 사용되는 쥐 동물 모델의 경우, 디스트로핀의 결여가 있더라도, 사람의 환자에서 보이는 것과 같은 표현형이 보이지 않음에 따라, 실험 약물이 유전자 치료에 적합한 모델에 대한 요구가 지속되고 있다. DMD는 유전질환 중에서도 가장 중증인 형태로 분류되며, 치료의 어려움과 복잡성이 큰 난점으로 남아있다. 따라서, 더 많은 연구와 개발이 필요하며, 임상시험을 통한 안전성과 효능의 검증이 더욱 진행되어야 한다.

이러한 치료법 개발과 동시에 DMD 환자들과 그 가족들을 위한 종합적인 지원 및 관리가 필요로 다. 정기적인 근육 강화 운동, 호흡 기능 및 심장 관리, 환자와 가족에 대한 심리적 지원, 사회적 지원 등이 중요한 부분으로 고려되어야 한다. 이를 통해 DMD 환자들의 삶의 질을 향상시키고, 그들과 그 가족들을 지원하는 것이 중요하다고 여겨진다. 이러한 관심들의 증가로, 국가 및 지역 단위에서의 정책 및 제도적 지원도 늘어나길 희망하고 있다. 특히나 한국의 경우, DMD와 같은 희귀 질환에 대한 인식과 이해를 높이고, 환자들의 치료와 관리를 위한 지원 체계를 구축하고 강화하는 것이 중요하다고 생각된다. 미국을 중심으로 현재 개발되고 있는 DMD 시판 치료제의 경우, 개인의 경제적 부담으로는 감당하기 어려운 부분이 있으므로, 정부, 의료 기관, 연구기관, 환자 단체 등의 협력을 통해 DMD 환자들을 위한 종합적인 치료 및 관리 체계를 구축에 노력이 필요하다.

이처럼, DMD의 발병 기작, 돌연변이된 유전자의 역할, 디스트로핀 단백질의 결여가 근육에 미치는 영향 등을 다루는 현재의 리뷰 논문은 DMD의 치료 현황과 연구 동향에 대한 정보를 제공하고 있다. DMD는 희귀하고 복잡한 질환으로써, 다양한 분야의 전문가들의 협업과 연구가 필요하며, 환자와 가족들의 지속적인 지원이 필요한 질환이다. 앞으로 더 많은 연구와 노력이 진행되어 DMD 환자와 가족들에게 더 나은 치료와 관리가 제공되며, DMD에 대한 인식과 이해가 높아지는 것을 기대한다 (그림 5).

7. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조