목 차

1. 주요 발표 내용
  1.1. Neuroimmune Interaction in the Central Nervous System
    1.1.1. Neural-immune interactions in Cognitive Impairment Associated with Cancer Therapy and Long COIVD
    1.1.2. Modulation of Microglia with Nasal Anti-CD3 for the Treatment of Progressive MS and Neurodegenerative Diseases
  1.2. Human Cytokine Deficiencies and Cytokinopathies
    1.2.1. Loss of Epigenetic Reader SP140 as a Driver of Crohn’s Disease
    1.1.2. Cytokine Dysregulation in Autoinflammatory Disease from ELF4 deficiency
  1.3. Immunogenetics/Immuno-engineering and Cellular Therapies
    1.3.1. Altered Innate and Adaptive Immune Landscape in Pediatric Patients with Glycogen Storage
    1.3.2. Gain of Function Mutation in SKAP2 Leading to Autoimmune Diabetes
    1.3.3. Genome-wide Prioritization of Autoimmune Disease-associated Genetic Variants in T Cells Identifies a Risk Variant that Elicits Effector T Cell Differentiation
  1.4. Immunoinfectious / COVID
    1.4.1. B Cell Subsets as Severity-associated Signatures in COVID-19 Patients
    1.4.2. Fc Structure and Function of Antibodies Elicited by COVID-19 mRNA Vaccine and Infection
  1.5. Humoral Immunity
    1.5.1. B Cell Cytokine Expression as a Biomarker for Immunological Reactivity and Clinical Outcomes in Kidney Transplantation
    1.5.2. Childhood Idiopathic Nephrotic Syndrome is Characterized by Antigen-Experienced
B-Cell Responses and Diminished Immunoregulation that are Differentially Targeted by Distinct Immunosuppressive Treatments
  1.6. New Themes in Autoimmunity
    1.6.1. From the laboratory to the Clinic: Anti-TNF and Anti-IL-23 Combination Therapy in Inflammatory Bowel Disease
  1.7. Cell Therapy
     1.7.1. Programming T Cell Therapies with CRISPR
2. Keynote address
  2.1. Applications of PhIP-Seq for Autoimmune Profiling (Joseph DeRisi, PhD, University of California, San Francisco)
  2.2. Co-opting Immune Cells to Support Cancer Progression Through Metabolic Reprogramming (Susan Kaech, PhD, Salk Institute for Biological Studies)
3. 총평
 

1. 주된 발표 내용

1.1. Neuroimmune Interaction in the Central Nervous System

1.1.1. Neural-immune interactions in Cognitive Impairment Associated with Cancer Therapy and Long COIVD

코비드 생존자들은 종종 암 치료와 관련된 인지 장애와 유사한 신경학적 증상을 경험하는데, 이 증후군은 white matter microglial reactivity와 그에 따른 neural dysregulation가 중심적이다. Monje 연구팀은 mice와 human에서 호흡기의 SARS-CoV-2 감염의 신경생물학적 효과를 조사하고 white-matter-selective microglial reactivity를 발견하였다. 호흡기 SARS-CoV-2 감염의 마우스에서 impaired hippocampal neurogenesis, oligodendrocytes loss, impaired myelin과 함께 CSF에서 cy-tokines과 chemokines이 증가하였다. 특히 CSF에서 CCL11이 유의미하게 증가하였고, CCL11을 마우스에 administration 하였을 때, hippocampal microglial reactivity와 neurogenesis 손상이 유도되었다. 또한, COVID 감염 후에, 인지 증상이 지속되는 사람에서 CCL11 수치가 상승된 점이 특징적으로 나타났다. SARS-CoV-2와 비교하여, 마우스에서 mild respiratory influenza는 white-matter-selective microglial reactivity, oligodendrocyte loss, impaired neurogenesis의 비슷한 배턴을 일으켰고 초기에 CCL11도 증가시켰다. 그러나 influenza 감염 이후에는 오직 증가한 CCL11과 hippocampal pathology만 지속되었다. 이러한 연구 결과는 암 치료 후와 호흡기의 SARS-CoV-2 감염이 인지 장애에 기여하는 점에서 비슷한 neuropathophysiology를 나타내는 점을 보여준다.

1.1.2. Modulation of Microglia with Nasal Anti-CD3 for the Treatment of Progressive MS and Neurodegenerative Diseases

자가면역 질병과 이식의 면역 치료에서 주요 목표는 면역학적 내성을 매개하는 Treg 세포의 유도이다. 점막 면역 시스템은 항원에 노출된 후에 tolerance가 우선적으로 유도되며, Treg 세포의 유도는 oral tolerance의 주요 메커니즘이다. 구강에 투여한 anti-CD3는 in vivo 실험에서 CD4+CD25−LAP+ regulatory T cells을 유도하여 autoimmune encephalomyelitis (EAE)를 효과적으로 억제하였으나, 임상 시험에서 실패했다. 이후 Nasal anti-CD3에 대한 연구를 시작하였고, nasal an-ti-CD3 투여는 동물모델에서 효과적으로 EAE progression을 억제하였다. Nasal anti-CD3 치료 효과는 IL-10 signaling 의존적이었고, in vivo에서 nasal anti-CD3는 microglial cell의 inflammatory phenotype을 조절하였고, astrocyte에서 altered immune phenotype을 보였다. 또한 CNS에서는 감소된 면역학적 milieu를 나타냈고 microglia 활성 감소, peripheral monocytes recruitment 감소, blood-brain barrier의 안정화, neurodegeneration less 등을 유도했다. 이러한 발견은 multiple sclerosis와 다른 CNS 만성 염증 질환의 치료의 치료적 접근에 대한 새로운 가능성을 제시하였다. 현재 anti-CD3 Foralumab은 크론병, neurodegenerative disease 적응증에 대한 치료제로 임상 1상까지 진행되었다.

1.2. Human Cytokine Deficiencies and Cytokinopathies

1.2.1. Loss of Epigenetic Reader SP140 as a Driver of Crohn’s Disease

Speckled Protein 140 (SP140)은 면역 억제 크로마틴 “readers”이며 자가면역 조절자(AIRE)와 높은 상동성을 가지며 성숙한 면역 세포에서 heterochromatin 상태를 유지해준다. SP140은 면역세포에서 우선적으로 발현이 되며 SP140의 loss-of-function은 Crohn’s disease, multiple sclerosis 등 면역 질환과 연관이 있다. 대식세포에서 SP140의 결핍은 세균을 죽이는 기능을 손상시켰고, in vivo에서 심각한 colitis를 동반하는 Inflammatory Bowel Disease (IBD)를 유도하였다. 그리고 SP140 loss-of-function은 TOP inhibitor (TPT+ETO)에 의해 rescue 되는 것을 확인하였다.

1.2.2. Cytokine Dysregulation in Autoinflammatory Disease from ELF4 deficiency

이 연구에서는 초기 발병 점막 자가염증 및 Inflammatory Bowel Disease (IBD) 특성을 가진 다수의 남성 환자에서 X-linked ETS 전사 인자 유전자 ELF4의 loss-of-function 변이를 발견했다. 환자의 세포와 새로 생성된 마우스 모델을 사용하여 다양한 선천적 자극에 대해 고염증 반응을 가지는 ELF4 변이 대식세포를 발견했다. 마우스의 대식세포에서 ELF4는 Il1rn 등의 항염증 유전자 발현을 유지하며, S100A8, Lcn2, Trem1 그리고 호중구 chemoattractants 등의 염증 증폭기의 상향 조절을 제한한다. Trem1의 차단은 in vivo에서 ELF4에서 환자 유래 변이를 가지는 마우스에 LPS 투여 후에 염증과 장 병리학을 완화시켰다. 그러므로 ELF4는 염증을 억제하고 점막 질환을 보호하며 이는 IBD 같은 염증 질환과 광범위한 translational 관련성을 갖는 유전자임을 보여준다.

1.3. Immunogenetics/Immuno-engineering and Cellular Therapies

1.3.1. Altered Innate and Adaptive Immune Landscape in Pediatric Patients with Glycogen Storage

Glycogen storage disease 1b (GSD1b) 환자는 재발성의 저혈당증, 간비장비대, 재발성 감염에 기인한 만성 백혈구 감소증으로 고통받는다. 그러나 비정상적 neutrophil development를 제외하고 이 질병과 관련한 면역 결함에 대해 알려진 바가 거의 없다. 이 연구에서는 0.7~13.8 세의 소아 GSD1b 환자의 혈액 샘플에서 적응 면역 세포, 선천 면역 세포의 population이 보고된 백혈구 감소증과 어떠한 차이가 있는지 조사하였다. CyTOF 결과에서 감소한 macrophage, monocytes 그리고 NK cell와 함께 T cell의 effector에서 central memory로의 변화가 특징적인 차이점으로 나타났다. 이러한 연구 결과는 GSD1b에 수반되는 면역체계의 복잡한 조절 장애와 관찰된 임상 증상에 대한 추가적인 설명을 제시한다.

1.3.2. Gain of Function Mutation in SKAP2 Leading to Autoimmune Diabetes

Monogenic diabetes에 등록된 type 1 diabetes (T1D) 개인의 whole exome sequencing을 사용해서 SKAP2 유전자의 gain-of-function mutation인 환자를 확인하였다. 이 환자는 여러 자가면역 징후를 가지고 있었다. Multiple genome-wide association studies GWAS 연구를 통해 SKAP2 polymorphisms이 T1D와 유전적으로 강하게 연결되어 있는 것을 발견하였으나, SKAP2의 변화가 자가면역 T1D를 유도한 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 없다. SKAP2는 myeloid cells에 주로 발현이 되며, integrin signaling pathway의 adapter 단백질로써 기능하여 leukocyte adhesion에 관여한다. SKAP2 G153R mutation은 환자의 대식세포에서 hyper adhesive phenotype을 유도하였다. NOD.SKAP2 Knock-In (KI) mice에서는 당뇨가 가속화되었고 tissue antigen에 대한 자가 항체의 수치가 높았다. G153R KI mice의 neutrophils은 증가된 integrin signaling을 보였고, 이 동물의 수지상세포에서는 islet-specific transgenic T-cells에 대해 증가한 항원제시능력을 보였다. 이 연구는 myeloid cell의 hyperactive integrin signaling이 T1D를 포함한 자가면역질환을 유도할 수 있다는 점을 제시한다.

1.3.3. Genome-wide Prioritization of Autoimmune Disease-associated Genetic Variants in T Cells Identifies a Risk Variant that Elicits Effector T Cell Differentiation

Genome-wide association studies (GWAS)를 활용하여 수백 개의 자가면역 질환 연관 loci를 알아냈다. 대부분은 non-coding regions이었으며, 이 연구에서는 5개의 자가면역 질환에 대한 18,000개 이상의 자가면역 질환 관련 non-coding variants를 테스트하였다. 그 결과로 T cell 기능을 바꾸는데 중요한 역할을 할 것이라고 추정되는 60개의 disease-causal variants를 확인하였다. Human T cell line에서 target gene BACH2의 발현 감소를 확인하기 위해 base editing을 사용했고 마우스의 orthologous non-coding sequence의 작은 deletion을 도입하여 naïve CD8 T cells에서 BACH2 유전자 발현을 감소시켰다. 이 마우스의 T cell은 BACH2의 핵심 기능인 T cell 줄기성을 유지하고 활성화를 억제하는 유전자 발현을 감소시켰고 급성 바이러스 감염 시 variant-deleted naïve T cell이 effector cells로 분화할 가능성이 더 높았다. 이 결과는 disease-causal variants를 정의하고 면역학적으로 관련된 영향을 연구하여 질병 위험 메커니즘을 발견하는 예를 나타낸다.

1.4. Immunoinfectious / COVID

1.4.1. B Cell Subsets as Severity-associated Signatures in COVID-19 Patients

SARS-CoV-2 감염에 대한 면역 반응과 질병의 연관성에 대한 관점에서 circulating B cell subsets를 분석하여 COVID-19 심각성과의 연관성에 대해 연구하였다. 이 연구에서는 52명의 COVID-19 환자에서 B cell subsets 비율을 조사하였다. Mild cases 보다 severe COVID-19 환자에서 CD19⁺ B cells의 비율이 더 증가했으며 mild/moderate cases에서 transitional B cell subsets은 severe cases보다 증가했다. Sever/critical cases에서 Memory B cell compartment는 감소하였고 질병의 심각성에 따라 antibody-secreting cells은 증가하였다. Double-Negative B cells도 질병의 심각성에 따라 증가하였다. 이러한 차이는 COVID-19의 심각성이 B cell subsets의 변화와 함께 동반되는 점을 보여준다.

1.4.2. Fc Structure and Function of Antibodies Elicited by COVID-19 mRNA Vaccine and Infection

COVID-19에 대한 mRNA 백신은 바이러스를 중화시키는 능력과 함께 강력한 anti-SARS-CoV-2 항체 반응을 유도한다. 항체의 작동 기능은 항체의 constant region subclasses와 당화 패턴에 따라 결정되지만 이것의 백신 효능에 대한 역할은 불분명하다. 연구에서는 BNT162b2 백신 접종 후 2 주 후의 혈장 샘플과 COVID-19 감염 후 상응하는 기간 동안 mild/severe 증상을 나타내는 환자의 혈장 샘플을 사용하였다. 혈장 샘플에서 BNT162b2 백신이 유도하는 IgG subclass 분포와 Fc 당화 패턴을 분석하고 이것이 유도할 수 있는 Fcγ 수용체와 보체 경로를 통한 작용 기능에 대한 가능성을 분석했다. 연구 결과에서 COVID-19 환자에서 구별되는 독특하고 역동적인 pro-inflammatory Fc composition을 확인하였다. 백신이 유도한 anti-Spike IgG는 연령에 따라 역동성이 컸으며 자연 바이러스 감염 시 생성된 항체와 비교했을 때, 다른 연령층 그룹 사이에서 구별되는 Fab-, Fc- 매개 기능이 특징이었다. 이 연구 결과는 SARS-CoV-2 감염과 백신에 대한 Fc 반응의 이질성을 강조하며 장기간의 보호를 다르게 지원함을 시사한다.

1.5. Humoral Immunity

1.5.1. B Cell Cytokine Expression as a Biomarker for Immunological Reactivity and Clinical Outcomes in Kidney Transplantation

B cell은 regulatory 및 effector로써의 역할을 한다. B cell의 기능을 조절함으로써 질병의 면역 반응이 조절되는 것을 다양한 면역 질병 연구에서 발견하였다. 그러나 regulatory B (Breg) 세포와 effector B (Beff) 세포의 구체적인 형질이 알려진 바가 없어서 이를 구별하여 연구하는 데에 어려움이 있었다. 마우스 B 세포의 경우 Breg 세포는 IL-10⁺ B 세포로 구별하였는데, IL-10⁺ B cell은 Breg 뿐만 아니라 다른 subsets까지 포함하는 한계점이 있다. TIM-1은 이식 마우스 모델에서 처음 Breg의 마커로 제시되었고 Breg의 유지와 유도에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. TIM-1의 역할을 알아보기 위해 B 세포에 TIM-1이 특이적으로 Knock-out 된 마우스를 만들었고, 이 마우스에서 systemic autoimmunity가 유도되었다. 마우스의 TIM-1^- B 세포에서 TIM-4가 구별되게 발현된다는 점을 발견했고, TIM-1⁺ B 세포는 IL-10 발현이 높았으나, TIM-4⁺ B 세포는 IFNγ 발현이 높았다. TIM-4⁺ B 세포가 마우스 모델에서 T helper 세포의 분화를 촉진하고 CD4⁺ T 세포의 IFNγ 생산을 증가시키는 점에서 TIM-4⁺ B 세포를 Beff 세포로 구별 지을 수 있다. 사람의 신장 이식의 경우 초기 면역학적 바이오마커는 치료 후 장기간 예후를 예측하는데 도움이 된다. 사람 B 세포에서는 IL-10/TNFα 비율로 pro-, anti-inflammatory polarization이 다른데, transitional-1 B (T1B) 세포의 IL-10/TNFα 비율이 신장 이식 후 면역학적 바이오마커로 사용될 수 있다. 신장 이식 후, 초기 IL-10/TNFα 비율이 낮은 환자에서 1년 내의 acute rejection과의 연관성이 높았고 높은 IL-10/TNFα 비율은 낮은 acute rejection과의 강한 상관관계를 보였다. 이 연구에서는 T1B의 IL-10/TNFα 비율이 신장 이식 후 동종 이식 결과를 예측할 수 있는 바이오마커로 사용될 수 있다고 제시한다.

1.5.2. Childhood Idiopathic Nephrotic Syndrome is Characterized by Antigen-Experienced B-Cell Responses and Diminished Immunoregulation that are Differentially Targeted by Distinct Immunosuppressive Treatments

특발성콩팥증후군 (INS)는 어린이들에게서 과도한 단백뇨의 잦은 재발성을 특징으로 하는 가장 흔한 만성 사구체 질환이다. 최근 glucocorticoid (GC) 스패어링 치료의 대안을 찾기 위한 연구는 B cell 고갈 생물학적 rituximab (RTX)를 장기 remission의 잠재적 인자로 확인했다. Podocyte의 감소로 이어지는 면역 과정과 GC와 RTX가 감소를 매개하는 메커니즘이 알려져 있지 않기 때문에, single cell RNA-sequencing (scRNAseq)과 high parameter 유세포 분석법을 사용해서 소아 INS의 T 세포와 B 세포를 분석하고자 하였다. scRNAseq 방법과 유세포 분석법으로 환자와 건강한 사람의 PBMC를 비교하였고, INS 발병 및 재발 동안 감소한 조절 T 세포의 빈도와 함께 T 세포 의존적 항원 경험 B 세포 표현형과 광범위하게 활성화된 T 세포 표현형이 밝혀졌다. GC 치료는 특히 혈장 세포의 증식을 감소시키고 조절 T 세포의 abundance를 구조한 반면, RTX 치료는 장기적, 단면 흐름 기반 연구에서 대부분의 항원 경험 기억 B 세포의 장기 제거가 이루어졌다. 따라서 RTX 치료 후 기억 B 세포의 궁극적인 재증식은 단백뇨의 재발과 관련이 있었다. 전반적으로, 이 연구에서는 소아 INS가 T 세포 의존적 항원 구동 B 세포 반응과 GC와 RTX에 의해 차등적으로 표적이 되는 조절 T 세포 결함을 특징으로 한다는 것을 입증하여, INS에서 적응 면역의 중요성을 강조한다.

1.6. New Themes in Autoimmunity

1.6.1. From the laboratory to the Clinic: Anti-TNF and Anti-IL-23 Combination Therapy in Inflammatory Bowel Disease

Inflammatory Bowel Disease (IBD)의 치료법들은 효과가 지속적이지 못하며 낮은 한계점이 있다. 또한 치료에 대한 반응이 시간이 지날수록 감소하기 때문에 IBD는 병용요법을 필요로 한다. 병용요법을 사용하면 효과를 증가시킬 수 있다는 가정으로 IBD의 병용 요법에 적용할 수 있는 생물학적 타깃에 대한 연구들을 진행하였다. IL-23는 IBD의 발병에 중요한 역할을 하며, 임상에서 IL-23를 타깃으로 한 치료가 이미 효과가 있음이 증명되었다. Anti-CD40-induced colitis 마우스 모델에서 TNFα와 IL-23 억제제가 효과가 있었고 두 가지 억제제의 mechanism of action (MOA)가 같은 경로 또는 다른 경로로 효과를 주는지 연구가 필요했다. 환자의 biopsy에서 얻은 유전학 데이터는 anti-TNFα, anti-IL-23가 공통된 MOA 및 독특한 MOA에 영향을 준다는 것을 제시하였다. 다양한 colitis 마우스 모델에서도 일관된 결과를 얻을 수 있었다. 이러한 in vivo 결과를 토대로 두 약물의 병용요법이 단독요법보다 더 좋을 것이라고 가정하였다. 마우스 모델에서 anti-TNFα, anti-IL-23를 병용투여했을 때, 단독 투여보다 장 염증이 더 많이 좋아지고 임상학적 수치가 개선되었다. 다음으로 임상에 적용하여 약물 투여 후, 12주 후에서 단독요법과 병용요법의 효과를 비교하였다. 병용요법에서 rectal bleeding score가 감소하였고 mayo score에 반응이 있었던 환자의 비율이 증가하였다. 그리고 안전성과 관련해서는 플라세보 그룹과 비교하여 특별한 문제는 없었다. 다음으로는 12주째의 혈액 및 조직에서 유전자 분석하였고, 병용요법 환자의 혈액 및, 조직에서 differentially expressed genes (DEG)가 많았다. 이 연구에서는 전임상 단계 동물 모델에서 anti-TNFα, anti-IL-23의 병용요법이 효과가 있음을 보여주고, 임상 단계에서도 병용요법 후 12주 후 단독요법보다 임상적 수치가 많이 개선되었음을 보여주고 있다.

1.7. Cell Therapy

1.7.1. Programming T Cell Therapies with CRISPR

환자의 혈액에서 면역 세포를 얻어서 유전적 변형을 유도한 뒤 다시 환자에게 주입하는 치료 방법은 효과가 좋으며 FDA에 승인된 방법이다. CRISPR 유전 공학 방법은 타깃 유전자의 변이, 제거, 그리고 DNA 추가를 가능하게 하며, 최근에 개발된 방법은 높은 효율로 유전자 knock-In이 가능하며 다양한 질병 치료에 도입이 될 수 있다. CRISPR는 널리 사용되는 레트로바이러스 벡터에 비해 몇 가지 이점을 가지고 있는데, homology directed repair (HDR)을 통한 site-specific transgene insertion이 가능하고 유전자 변형의 비용 및 복잡성을 줄여줄 수 있다. Marson은 CRISPR의 도입으로 T 세포 치료에 적용되는 연구들을 소개하였다. 1) Primary human T 세포에 Cas9과 single guide RNA 렌티바이러스 감염으로 증식한 edited T cell에서 genome-wide target discovery로 T cell의 기능적인 유전자 타깃을 스크리닝하였다. 이 연구 결과에서 다양한 negative regulator인 TCEB2, SOCS1, RASA2를 찾았고 CRISPR로 이 조절 유전자를 제거했을 때, 종양 제거가 더 효과적이었다. 이 후보 조절자 중에서 RASA2에 초점을 맞추어 in vivo 실험을 하였고 RASA2 knock-out 마우스 모델에서 CAR-T 세포 치료의 기능이 향상되고 생존율도 높았다. 2) T 세포에서 사이토카인 반응을 매개하는 경로는 자가면역, 면역결핍, 암에서 망가져 있다. 사이토카인 조절자의 발견은 loss-of-function, gain-of-function 연구를 필요로 하는데, primary human T 세포에서는 어려운 과제였다. Schmidet와 Steinhart는 primary human T 세포에서 IL-2와 IFNγ 생산을 조절하는 유전자 네트워크 맵에서 CRISPR activation (CRISPRa)와 CRISPR interference (CRISPRi)를 스크리닝 하였다. Arrayed CRISPRa 결과에는 multiplexed T 세포 secretome 특성화를 가능하게 하여 개별 조절자에 의해 구동되는 재구성된 사이토카인 반응을 보여주었다. CRISPRa는 Th2 사이토카인을 선택적으로 감쇠시키면서 대부분의 사이토카인 발현을 촉진하는 전사인자인 FOXQ1을 포함하여, T 세포에서 표준적으로 발현되지 않는 유전자를 발견했다. CRISPRa와 CRISPRi 스크린 쌍은 중요한 면역 세포 기능을 조정하는 신호 구성 요소를 보여주며, 이는 향후 면역 치료의 설계에 정보를 제공할 수 있다.
 

2. Keynote address

2.1. Applications of PhIP-Seq for Autoimmune Profiling (Joseph DeRisi, PhD, University of Cali-fornia, San Francisco)

Phage Immunoprecipitation-sequencing (PhIP-Seq)은 phage가 다양한 human protein fragment를 발현하도록 재조합하여 만든 phage library를 환자 혈청과 반응시켜 혈청이 결합하는 자가 항원을 발견하는 실험 기법이다. 이 PhIP-Seq 방법은 자가면역 질환 환자들에게서 새로운 자가항원을 발견하여 자가면역 질환의 치료 및 진단 마커 연구에 기여하고 있다. DeRisi는 PhIP-Seq 방법이 임상에 적용이 질병을 진단하고 새로운 자가항원을 발견한 연구 사례들을 소개하였다. 첫 번째 37세의 환자는 뇌졸중, 바이러스성 뇌염, 다발성 경화증 등으로 진단을 받았으나, 앞의 진단에 대한 치료에는 반응이 없었다. 이 환자는 종양은 없었고, IgG 수치와 독특한 oligoclonal bands가 많았다. 단백질, 혈청 분석에도 유의미한 결과를 얻지 못해서 PhIP-Seq 방법으로 자가항원을 스크리닝 하였고 이 방법으로 발견한 자가항체를 타깃으로 치료해서 예후가 좋아졌다. 그러나 안타깝게도 보험 문제로 다른 병원으로 옮겨졌고 치료가 중단되었다. 두 번째 환자도 병원의 진단과 치료에 예후가 없었고 PhIP-Seq 분석을 하게 되었다. PhIP-Seq 분석 결과에서 KLHL-11 자가 항체가 많았다. 이 KLHL-11은 testis, 뇌의 dentate gyrus에서 발현이 된다고 알려져 있다. 환자의 혈청을 KLHL-11이 과발현 된 HEK 세포에도 반응시켜 자가항체를 확인하였다. 이 KLHL-11 자가항체를 가진 환자는 어지러움증, 운동실조증, 복시증의 증상을 보였고 다수의 환자에서 발견이 되었으며 KLHL-11 증후군이라고 명명하였다. 다음으로는 Autoimmune Polyglandular syndrome type 1 (APS1) 환자의 혈청에서 자가항체를 조사한 연구를 소개하였다. APS1 환자와 건강한 사람의 혈청으로 PhIP-Seq를 진행하였고, 환자의 혈청에서 anti-RFX6 항체 수준이 높은 것을 발견하였다. RFX6는 췌장에서 발현이 되며 anti-RFX6 항체는 장내 질환과 연관이 높았다. APS1 환자이면서 지방 이상증이 동반되는 환자 두 명에게서 PhIP-Seq 분석을 하였고 새로운 자가항원인 Perilipin-1 (PLIN1)을 발견하였다. APS1 마우스 모델에서 PLIN1에 대한 자가항체가 높은 것을 발견하였고, APS1 환자에서도 30%가 PLIN1에 반응하였다. 이 발견은 지방 이상증 자가면역 질환에서 PLIN1이 마커로 사용될 수 있는 점을 제시한다.

2.2. Co-opting Immune Cells to Support Cancer Progression Through Metabolic Reprogramming (Susan Kaech, PhD, Salk Institute for Biological Studies)

폐암 조직에서 종양이 진행될수록 alveolar macrophage (AM)은 증가하고 CD4 T 세포, CD8 T 세포는 감소하는 것을 관찰하였다. 종양이 있는 부위에서는 GM-CSF의 수준도 높았으며 이 GM-CSF가 AM의 증식과 종양의 진행을 촉진시켰다. 또한 폐암 환자의 AM은 PD-L1 발현은 증가하고 TNFα는 감소하며 pro-inflammatory 유전자 발현도 감소하였다. 이 연구팀은 폐암 조직과 기관지폐포세척액에서 Surfactant protein C도 증가하는 것을 관찰했으며 종양 조직에서 지질 대사에 초점에 맞춰 연구하였다. AM은 긴사슬 지방산, 콜레스테롤, 인지질 흡수 시, AM이 증가하였고 AM은 지방을 저장하지는 않았다. 지방 대사와 관련해서는 TCA cycle 대사체의 축적이 증가했고 지방산의 합성이 증가하였다. AM의 경우, 지방산의 흡수가 대사의 reprogramming을 유도되었다. PPARγ는 in vitro 연구 결과에서 대식세포의 활성화를 유도하며, PPARγ가 높은 대식세포에서 PD-L1도 높았다. AM에서 PPARγ를 차단했을 때, 지질의 흡수가 감소하고, 종양의 진행이 감소하며 AM의 증식도 감소하였다. 이 연구팀은 폐종양이 발달하는 동안 AM이 암세포에 의해 더 항염증이 되도록 대사적으로 재프로그램이 되는 것을 보여준다. 이 상태의 AM은 종양 미세 환경에서 지질에 더 의존적이게 되는데, 결과적으로 AM이 더 많은 지질을 흡수할수록 T 세포의 지질 대사가 감소하여 T 세포의 활동에 부정적으로 영향을 미치게 되고, AM은 더 증식하게 되었다. 다행히도, PPARγ 경로를 차단했을 때 AM이 지질 대사가 아닌 지질을 흡수하였고, 그 결과 종양 진행이 지연되었다.
 

3. 총평

FOCIS 2022는 임상연구자들과 기초연구자들이 모여 다양한 면역 질환에 대한 연구와 치료법에 대한 최신 연구들을 발표하고 논의하는 자리였다. 임상과학자가 많이 참여하는 학회인 만큼 면역 질환 치료법의 기술적 개발과 임상적 적용에 대한 연구와 면역 질환 환자로부터 얻은 새로운 유전학적, 면역학적 발견들에 대한 발표가 주를 이루었다. 특히 치료에 대한 반응성이 떨어지는 환자들의 면역 세포 및 유전학 분석으로 새로운 표적을 발견하여 검증하는 연구들이 인상 깊었다. 임상에서 발견한 새로운 표적을 실험실 수준으로 가져와 in vitro 및 in vivo에서 메커니즘과 효능을 검증하고, 이를 다시 임상에 적용하는 연구들을 보면서 임상연구자와 기초연구자가 각자의 자리에서 맡은 바를 다할 뿐만 아니라 경계 없는 활발한 학문적 교류가 필수적임을 느꼈다.