목 차

1. 서론
  1.1. Epithelial Stem Cells and Niches GRC 소개 및 참가 추천 분야
2. 본론
  2.1. Epithelial Stem Cell Biology Across Scales
    2.1.1. 장 발달 과정에서 단일세포의 변화가 조직 수준의 형태 형성으로 이어지는 과정
    2.1.2. Crypt 형성을 조절하는 물리적 힘과 대사적 특성
    2.1.3. 생식 상태와 장기의 성별 특이적 remodeling
  2.2. Immune–Microbe–Epithelial Connections
    2.2.1. 피부 미생물과 조직 재생의 상호작용
    2.2.2. 염증 경험을 기억하는 intestinal niche
    2.2.3. Tissue-resident macrophage에 의한 상피 발달 조절
  2.3. Interorgan Communication
    2.3.1. 영양 상태와 성별에 따른 장 상피의 적응
    2.3.2. 장기 표면을 넘어 능동적 niche로서의 mesothelium
  2.4. Regulators of Stemness and Plasticity
    2.4.1. 장 상피의 부위/영역별 정체성과 microbiome 유래 물질의 기여
    2.4.2. 식도 상피에서의 regional progenitor state
  2.5. Evo-Devo and Dev-Bio Perspectives on Stem Cell–Niche Interactions
    2.5.1. 폐포 상피의 lineage identity와 circadian regulation
  2.6. Technologies for Epithelial Stem Cell Biology
    2.6.1. Metastatic niche를 분석하기 위한 in vivo CRISPR와 assembloid
    2.6.2. mammalian lineage tree 구축을 위한 차세대 lineage tracing
  2.7. Stem Cells and Cancer Programs
    2.7.1. 암줄기세포의 강제 분화를 통한 전이 억제
  2.8. Re/Establishing the Functional Niche
    2.8.1. Glycocalyx와 ECM을 관찰하기 위한 새로운 molecular tools
    2.8.2. 폐포 niche를 결정하는 ECM
    2.8.3. ERK signaling dynamics와 stem cell fate
3. 총평
4. 참고문헌


1. 서론

1.1. Epithelial Stem Cells and Niches GRC 소개 및 참가 추천 분야

Epithelial Stem Cells and Niches Gordon Research Conference (GRC)는 피부, 장, 폐 등 다양한 상피조직의 줄기세포와 이를 조절하는 niche를 중심으로 조직 항상성, 발생 및 재생의 원리를 논의하는 국제학회이다. 최신 publish 논문과 진행 중인 연구 및 새로운 결과를 중심으로 발표와 토론이 이루어지며, 발표 이후의 토론과 포스터 세션, 공동 식사 등을 통해 다양한 경력 단계의 연구자들이 교류할 수 있도록 구성되어 있다.

2년 전 회차에는 epithelial stem cell이나 niche에 직접적으로 국한되지 않은 분야도 비교적 폭넓게 혼재하는 경향이 있었으나, 이번 학회에서는 특히 skin과 gut tube를 포함한 epithelial stem cell 및 niche biology에 더욱 특화된 방향성이 두드러졌다. 동시에 단일한 조직 내부의 stem cell–niche 관계를 넘어 면역세포, 미생물, 대사 상태, ECM 및 다른 장기와의 상호작용까지 niche의 범위를 확장하려는 연구들이 다수 소개되었다. 따라서 epithelial stem cell, intestinal or skin biology, tissue regeneration, organoid, developmental biology, tissue microenvironment 및 stem cell niche를 연구하는 연구자에게 특히 적합한 학회라 할 수 있다.

본 학회는 매번 Barcelona 시내 중심에서 떨어져 있는 castelldefels의 Hotel Rey Don Jaime 호텔에서 2년 주기로 8월에 개최되며, 이번 학회는 8월 23일 – 8월 28일까지 진행되었다. 유럽 및 미국의 주요 연구소(ETH zurich, Max Planck, UCSF, UCSD, Genetech 등) 및 기업 연구소가 다수 초청되었다. 

2. 본론

2.1. Epithelial Stem Cell Biology Across Scales

2.1.1. 장 발달 과정에서 단일세포의 변화가 조직 수준의 형태 형성으로 이어지는 과정

Prisca Liberali (ETH Zurich, Switzerland)는 “Scaling life: how single cells orchestrate tissue-level coordination”을 주제로, 하나의 세포에서 시작한 organoid가 어떻게 조직 수준의 구조를 스스로 만들어낼 수 있는지를 다루었다. Organoid는 외부에서 완성된 조직의 형태를 제공받지 않음에도 증식 과정에서 대칭성이 깨지고 budding structure를 형성하는데, 이러한 과정은 세포 내부의 molecular state 변화와 인접 세포 사이의 communication이 시간적으로 정교하게 연결된 결과로 설명되었다.

발표에서는 time-series perturbation screen과 multi-modal analysis를 이용하여 초기 organoid 형성 과정을 추적하였다. Single cell이 증식하여 구형 epithelium을 형성하는 초기 단계에서는 YAP1 activity가 지속적으로 증가하지만, 약 8–16 cell 단계에서 symmetry breaking과 morphogenesis가 시작되면서 YAP1이 급격히 감소하는 sigmoidal pattern이 나타났다 [1]. 특히 이러한 YAP1의 변화는 단순한 signaling activity의 변화에 그치지 않고 chromatin accessibility의 변화와 연결되어 있었다. 이후 FOXA1, DLL1 및 NOTCH를 포함하는 lateral inhibition network가 형성되면서 인접 세포 사이의 차이가 확대되고, 결과적으로 조직 수준의 비대칭성이 만들어지는 과정이 제시되었다 [1].

흥미로운 점은 organoid morphogenesis가 특정한 하나의 master regulator에 의해 일방적으로 결정되는 과정이 아니라는 것이었다. YAP1의 변화와 함께 neighbor density, cell–cell communication 및 주변 세포의 상태가 모두 고려되었으며, 초기에는 유사한 상태에 있던 세포들이 특정 시점부터 서로 다른 state로 분화하면서 조직 구조가 만들어졌다 [1]. 결국 single-cell level의 작은 차이가 cell population level의 symmetry breaking으로 증폭되고, 이것이 다시 tissue-level morphogenesis로 연결된다는 점이 발표의 핵심적인 내용이었다 [1].

이 연구는 organoid가 단순히 정해진 differentiation program을 수행하는 세포 집합이 아니라, 세포 수와 위치, 주변 세포와의 상호작용 및 시간에 따른 signaling dynamics를 스스로 통합하여 조직 구조를 형성하는 self-organizing system이라는 점을 잘 보여주었다.

2.1.2. Crypt 형성을 조절하는 물리적 힘과 대사적 특성

계속되는 Prisca Liberali의 발표에서, intestinal crypt의 형성을 조절하는 물리적 환경과 stem cell metabolism도 함께 다루어졌다. Mouse intestine에서는 출생 초기까지 세포 집단의 상태가 비교적 heterogeneous하지만, 본격적인 crypt formation이 시작되는 postnatal stage에서 조직의 구조와 세포 상태가 빠르게 정돈되는 현상이 관찰되었다. Villus swelling에 따라 cell volume과 tissue compression이 변화하고 crypt 주변의 tissue density가 높아지며, 이러한 변화는 organoid에서도 재현될 수 있었다.

특히 myosin-dependent mechanosensing을 방해했을 때 crypt formation이 저해되었다는 결과를 통해, epithelial cell이 주변에서 발생하는 mechanical force를 감지하는 과정 자체가 morphogenesis에 필요할 가능성이 제시되었다. 발표에서는 CPLA2를 포함하는 pathway와 SGLT1–swelling–myosin sensing axis가 이러한 과정과 연관되어 있었다. 즉 crypt formation을 transcriptional program만으로 이해하기보다 세포의 부피, 압력, 조직 밀도와 같은 물리적 변화가 molecular signaling과 결합하는 과정으로 해석할 수 있었다.

또 다른 연구에서는 intestinal stem cell의 lipid metabolism이 소개되었다. Intestinal stem cell은 일반적으로 lipid droplet을 많이 축적하지 않는 것으로 알려져 있지만, 발표에서는 이를 단순히 지방을 저장하지 않는 세포의 특성이라기보다 저장된 lipid를 빠르게 소비하고 있을 가능성으로 해석하였다. ATGL (Adipose triglyceride lipase) 을 억제했을 때 lipid droplet accumulation이 증가하였으며, lipid droplet에서 방출된 fatty acid가 CPT1A (Carnitine palmitoyltransferase I)를 거쳐 mitochondrial β-oxidation에 사용되는 metabolic axis가 intestinal stem cell에서 활발하다는 결과가 제시되었다.

두 연구가 사용하는 접근법은 서로 달랐지만 공통적으로 crypt와 stem cell을 둘러싼 환경을 단순한 biochemical signaling의 집합으로 보지 않았다는 점에서 연결된다. 하나는 cell volume과 mechanical force를, 다른 하나는 lipid utilization과 mitochondrial metabolism을 통해 stem cell behavior를 설명하였다. 이는 intestinal stem cell state가 WNT, NOTCH와 같은 전통적인 developmental pathway뿐 아니라 조직의 물리적 조건과 세포의 metabolic demand까지 통합하여 결정된다는 것을 보여주었다.

그림 1. Intracellular signaling, mechanical cues, and stem cell metabolism are integrated across scales to drive epithelial morphogenesis and stem cell regulation
출처: 저자 작성. Chat GPT 5.6 Sol(2026)을 활용하여 시각화 초안을 제작하고 저자가 수정보〮완함.

2.1.3. 생식 상태와 장기의 성별 특이적 remodeling

Irene Miguel-Aliaga (Francis Crick Institute, UK)의 발표에서는 이러한 scale의 개념을 개별 세포와 조직을 넘어 개체 수준으로 확장하였다. 특히 장의 구조가 고정되어 있는 것이 아니라 성별과 생식 상태에 따라 크게 변화할 수 있다는 점을 제시하였다. Female gut은 male gut과 비교해 높은 proliferative activity와 함께 더 긴 형태를 보였으며, 이러한 차이는 pregnancy와 lactation을 거치면서 더욱 증가하였다. 출산 이후 수유기에 장의 길이가 더욱 증가하고, 이후 생식 상태가 종료되면 다시 감소하는 등 장기의 geometry가 생리 상태에 따라 동적으로 조절되는 모습이 소개되었다.

이 과정에서는 SLC5A4/SGLT3a (Sodium-glucose transport proteins)와 같은 transporter의 활성화와 epithelial proliferation의 연관성이 다뤄졌으며, intestine 주변의 muscle과 enteric nervous system, glial cell 역시 함께 remodeling되는 현상이 소개되었다. 특히 reproductive state에서 단순한 neurogenesis보다는 neuronal projection과 gliogenesis의 변화가 두드러졌다는 점은 장의 확대가 epithelial compartment 하나만의 현상이 아니라 주변 조직 전체가 함께 변화하는 과정임을 보여주었다. 또한 실제 장은 2차원적인 직선 구조가 아니라 복강 내에서 복잡한 3차원 형태를 갖기 때문에 장이 길어지고 부피가 변화하면 gonad를 비롯한 다른 장기와의 물리적 관계도 달라질 수 있다는 점이 제시되었다.

따라서 첫 번째 세션은 한 세포 내부의 molecular signaling에서 시작해 세포 집단의 morphogenesis, 조직 구조 및 최종적으로 개체 수준의 organ geometry까지 연결하면서 epithelial stem cell biology를 여러 scale에서 바라볼 필요성을 강조하였다.

2.2. Immune-Microbe-Epithelial Connections

2.2.1. 피부 미생물과 조직 재생의 상호작용

두 번째 세션에서는 epithelial tissue를 둘러싼 microbiome과 immune cell이 줄기세포 및 조직 재생에 어떠한 영향을 미치는지를 다루었다. Shruti Naik (Mount Sinai Health System, US)은 피부에 존재하는 commensal microorganism이 손상 이후의 조직 회복에 적극적으로 참여할 가능성을 제시하였다. 피부는 외부 환경과 직접 맞닿아 있는 epithelial barrier이면서 동시에 매우 다양한 미생물이 지속적으로 존재하는 환경이다. 따라서 기존에는 주로 감염 또는 염증을 유발하는 대상으로 인식되던 microorganism이 정상적인 tissue repair에도 기능적인 역할을 수행하는지가 중요한 질문으로 제시되었다.

발표에서는 Staphylococcal species를 중심으로 피부 상처 부위의 microbial colonization과 healing의 관계를 분석하였다. 특정 Staphylococcus의 존재는 wound-edge epithelium을 단순한 proliferative state에서 migratory program으로 전환시키는 것과 관련되었고, 살아 있는 bacterial cell 자체뿐 아니라 bacterial supernatant만으로도 일부 pro-healing 효과가 나타날 수 있다는 결과가 제시되었다. 이를 통해 미생물이 생성하는 soluble factor가 상피세포에 직접적인 signaling input을 제공할 수 있음이 제안되었다. 발표에서는 microbial toxin과 MAMP (microbe-associated molecular pattern)가 이러한 반응을 유도할 후보로 제시되었으며, 특정 microbial factor가 조직 재생 반응을 촉진할 가능성이 논의되었다.

이는 일반적인 ‘미생물–면역–조직 손상’이라는 도식보다 한 단계 확장된 개념이다. 상피세포가 microbial signal을 단순한 위험 신호로만 받아들이는 것이 아니라 손상이 발생한 환경에서 이를 이용하여 migration과 repair program을 조절할 가능성을 보여주기 때문이다. 다만, 이러한 현상은 실험체의 나이, 건강, 노화, 염증 컨디션에 따라 다른 context를 보일 가능성이 높을 것이다.

2.2.2. 염증 경험을 기억하는 intestinal niche

Sara Viragova (UCSF, US)는 intestinal inflammatory memory가 stem cell 자체뿐 아니라 변화된 niche에 의해 저장될 수 있는가라는 질문을 제시하였다. 감염을 경험한 intestinal region에서는 일시적인 LGR5 (Leucine-rich repeat-containing G-protein-coupled receptor 5) 감소와 SCA1 (Spinocerebellar ataxia type 1) 증가 등 epithelial stem/progenitor state의 변화가 나타났으며, 감염이 종료된 이후에도 이전에 감염을 경험했던 부위는 주변의 정상 조직과 완전히 동일한 상태로 돌아가지 않았다.

특히 이전의 granuloma가 위치했던 영역에서는 Hmgcs2 (Mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA synthase) 발현 및 fatty-acid oxidation과 관련된 metabolic program이 증가하고 stem/TA cell compartment의 비율에도 변화가 관찰되었다. 더 흥미로운 점은 이러한 조직이 두 번째 손상을 받았을 때 상대적으로 빠른 regenerative response를 나타냈다는 것이다. 즉 과거의 염증 경험이 이후의 손상에 대한 조직 반응성을 변화시키는 일종의 mucosal adaptation으로 남을 가능성이 제시되었다.

이때 기억을 저장하는 주체가 반드시 epithelial stem cell만일 필요는 없다. 이전 granuloma가 존재하던 위치에 CD68-positive macrophage가 장기간 유지되는 현상과 함께 주변 niche 자체가 지속적으로 remodeling되어 있다는 결과가 제시되었다. 따라서 inflammatory memory는 stem cell에 고정된 cell-autonomous memory라기보다 resident immune cell, local metabolic environment 및 epithelial compartment가 함께 구성하는 spatial memory로 이해할 수 있었다.

2.2.3. Tissue-resident macrophage에 의한 상피 발달 조절

Henry Weith (Icahan School of Medicine at Mount Sinai, US)는 macrophage와 epithelial niche의 관계를 salivary gland development라는 발생학적 상황에서 접근하였다. 발생 중인 salivary gland에는 epithelial, mesenchymal, endothelial 및 neuronal lineage를 포함하여 다양한 세포들이 동시에 존재하며, macrophage 역시 매우 이른 시기부터 조직 내부에서 관찰된다.

Single-cell analysis에서는 적어도 서로 다른 기원을 가진 두 macrophage population이 확인되었다. 하나는 yolk-sac-derived macrophage이며, 다른 하나는 monocyte-derived macrophage였다. 흥미롭게도 두 population은 동일한 역할을 수행하지 않았다. Yolk-sac-derived macrophage는 endocytosis와 cellular clearance에 보다 특화된 반면, monocyte-derived macrophage는 developmental regulation에 보다 관련된 transcriptional program을 보였다. 또한 macrophage population을 조절한 ex vivo 실험에서는 salivary gland의 branching morphogenesis가 크게 저해되어 macrophage가 단순히 발생 과정에서 생긴 debris를 제거하는 세포가 아니라 epithelial morphogenesis 자체에 필요함을 보여주었다.

Macrophage와 epithelial cell 사이를 연결하는 후보 신호로는 TNF–TNFR1 pathway가 제시되었다. Ex vivo에서 TNF (Tumor Necrosis Factor)를 처리했을 때 ductal growth가 촉진되고 epithelial lineage marker의 분포에도 변화가 나타났다는 결과를 통해 immune-derived cytokine이 developmental cue로도 기능할 수 있음을 보여주었다.

결국 본 세션의 세 발표는 서로 다른 피부, 장 및 침샘을 대상으로 하였지만, 공통적으로 epithelium의 성질은 epithelial cell만으로 결정되지 않는다는 메시지를 공유하였다. Microbe가 wound healing을 조절하고, 과거의 inflammation이 macrophage-rich niche로 남아 이후의 regeneration을 변화시키며, developmental macrophage가 정상적인 epithelial morphogenesis를 직접 조절하였다.

그림 2. Microbiota and tissue-resident immune cells regulate epithelial repair, inflammatory memory, and developmental morphogenesis
출처: 저자 작성. Chat GPT 5.6 Sol(2026)을 활용하여 시각화 초안을 제작하고 저자가 수정보〮완함.

2.3. Interorgan Communication

2.3.1. 영양 상태와 성별에 따른 장 상피의 적응

세 번째 세션에서는 하나의 장기를 고립된 시스템으로 보는 대신, 전신의 생리 상태와 다른 조직의 영향을 받는 구조로 이해하고자 하였다. Lucas Rebiffé (Institute of functional genomics of Lyon, France)의 발표는 성장기 protein malnutrition이라는 생리적 stress에 대해 male과 female intestinal epithelium이 서로 다른 방식으로 적응할 수 있다는 점에 초점을 두었다.

성장기는 intestine 자체가 빠르게 성장하면서 충분한 영양을 흡수해야 하는 시기이므로 protein restriction은 epithelial tissue에 강한 metabolic challenge가 된다. 발표에서는 동일한 영양 부족 조건에서도 성별에 따라 intestinal stem cell의 proliferative behavior와 enterocyte 및 Paneth cell을 포함하는 differentiated cell composition, 그리고 villus와 intestinal barrier의 구조적 변화가 다르게 나타날 수 있음이 제시되었다.

이러한 sexual dimorphism을 설명하기 위한 후보로는 hormone signaling뿐 아니라 microbiome이 함께 고려되었다. Juvenile stage에서는 성체와 같은 완성된 reproductive physiology가 형성되기 전임에도 sex-associated signaling difference가 존재할 수 있으며, 동시에 protein restriction에 따라 microbiota가 변화하면서 생성되는 metabolite가 epithelial metabolism과 differentiation에 영향을 줄 가능성이 논의되었다.

앞선 Irene Miguel-Aliaga의 발표에서 reproduction에 따라 adult intestine의 geometry와 주변 조직이 remodeling되는 현상을 보여주었다면, 이 발표는 더욱 이른 developmental stage에서도 sex가 nutritional adaptation을 결정하는 하나의 biological variable이 될 수 있음을 보여주었다.

2.3.2. 장기 표면을 넘어 능동적 niche로서의 mesothelium

Xin Sun (UCSD, US)은 “Not just a wrap: the multiple talents of the mesothelium”이라는 제목 그대로 mesothelium을 단순히 장기의 표면을 덮는 보호막으로 보는 전통적인 관점에 문제를 제기하였다 [2]. Mesothelium은 장기를 둘러싸는 얇은 세포층이지만, 실제로는 주변 조직과 다양한 신호를 주고받으며 organ development와 repair를 조절하는 active signaling hub로 기능할 수 있다 [2].

특히 폐 발달 과정에서 mesothelial identity와 기능을 조절하는 transcription factor 및 주변 pulmonary cell에 대한 signaling이 소개되었다. Mesothelium은 성장 인자를 포함하는 다양한 signal을 제공함으로써 정상적인 lung architecture가 형성되는 데 기여하며, 그 자체도 고정된 cell state가 아니라 발달과 손상에 따라 변화할 수 있는 plasticity를 가지고 있다는 점이 강조되었다.

이러한 plasticity는 조직 손상 시에는 회복에 유용하지만 지나치게 지속될 경우 fibrosis와 같은 병적 상태로 연결될 수도 있다. 즉 같은 세포가 정상 발생, 손상 회복 및 질병 상황에서 서로 다른 기능을 수행할 수 있으며, niche의 기능을 이해하기 위해서는 특정한 ligand–receptor interaction뿐 아니라 해당 세포가 어떤 physiological context에 놓여 있는지를 함께 고려해야 한다.

본 세션은 ‘interorgan communication’을 단순히 endocrine signal이 한 장기에서 다른 장기로 전달되는 현상으로 한정하지 않았다. 영양 상태, sex, microbiome 및 장기를 감싸는 mesothelium과 같이 기존에는 주변적 요소로 생각했던 요인도 epithelial stem cell의 behavior를 결정하는 systemic niche의 일부가 될 수 있음을 보여주었다.

특히 mesothelium은 내장지방이나 평활근 세포 등의 전구체 등의 역할을 하고 있음이 잘 밝혀진 바 있다.

2.4. Regulators of Stemness and Plasticity

2.4.1. 장 상피의 부위/영역별 정체성과 microbiome 유래 물질의 기여

Ophir Klein (Cedars-Sinai Health Sciences University, US)의 발표는 epithelial plasticity를 논의하면서 intestine을 하나의 균일한 조직으로 가정하는 것 자체가 지나친 단순화일 수 있다는 점을 보여주었다. Small intestine과 colon은 proximal–distal axis를 따라 서로 다른 환경에 노출되고 epithelial cell 역시 이에 맞는 지역적 정체성을 갖는다. 발표에서는 특히 microbiome이 colonocyte의 proximal identity를 유지하는 데 기여할 가능성이 제시되었다. Microbiome을 제거했을 때 이러한 regional identity가 약화되었으며, nicotinic acid (Vitamin B3)와 같은 metabolic factor가 proximal transcriptional program을 유도할 수 있다는 결과가 소개되었다.

손상 상태에서는 이러한 regionality가 더욱 복잡해졌다. Spatial transcriptomics를 이용해 injured mouse colon을 분석했을 때 여러 종류의 damage-associated epithelial population이 서로 다른 위치에 존재하고 손상 이후 선택적으로 확장되는 현상이 관찰되었다. 즉 ‘damage-associated epithelial cell’이라는 하나의 cell state가 존재한다기보다 spatial niche에 따라 서로 다른 damage response state가 형성될 가능성이 있다.

또한 microbiome depletion은 이들 damage-associated population의 정상적인 zonation을 방해하였다. 이는 microbiome의 기능을 단순히 homeostatic epithelial metabolism을 조절하는 것으로 한정할 수 없으며, injury 후 어느 위치에서 어떤 regenerative cell state가 만들어질지를 결정하는 공간적 조직화에도 관여할 가능성을 보여준다. DSS와 5-FU처럼 서로 다른 방식의 injury에서도 SCA1-associated damage program이 관찰되지만 그 시간적 변화는 서로 달랐다는 점 역시 injury type과 timing이 epithelial plasticity를 이해하는 데 중요함을 시사하였다.

다만, microbiome 환경이 극도로 제한된 실험실 mouse에서 이러한 영향이 충분히 general 한지에 대해서는 다소 일반화하기 어려운 점이 있어 보인다.

2.4.2. 식도 상피에서의 regional progenitor state

Maria Genander (Karolinska Institutet, Sweden)는 이러한 regional heterogeneity의 개념을 esophageal epithelium으로 확장하였다. Regionally resolved single-cell transcriptomics를 이용해 식도를 분석한 결과, epithelial progenitor와 이를 둘러싼 stromal population이 해부학적 위치에 따라 균일하게 분포하지 않는다는 점이 소개되었다.

특히 proximal region에는 Troy-positive periepithelial fibroblast가 상대적으로 풍부하게 존재하였고, 이들 fibroblast가 epithelial growth를 억제하는 방향으로 작용할 가능성이 제시되었다. 실제로 Troy-positive fibroblast를 제거했을 때 epithelial growth가 증가하는 결과가 나타났다. 반대로 distal epithelium에서는 특정 progenitor state가 국소적으로 풍부하게 나타나면서, 동일한 esophagus 내부에서도 서로 다른 regenerative potential을 가진 영역이 존재할 수 있음을 보여주었다.

이 두 발표를 함께 보면 epithelial stemness와 plasticity는 특정 stem cell marker의 유무만으로 설명하기 어렵다. 동일한 cell lineage라도 어느 위치에 존재하는가, 주변에 어떤 fibroblast와 microbiome이 존재하는가, 정상 상태인지 injury 상태인지에 따라 서로 다른 potential을 가질 수 있다. 최근 single-cell sequencing에서 spatial transcriptomics로 연구가 확장되는 이유 역시 이러한 위치 정보를 잃지 않은 상태에서 cell state를 이해해야 하기 때문이라고 볼 수 있었다.

2.5. Evo-Devo and Dev-Bio Perspectives on Stem Cell-Niche Interactions

2.5.1. 폐포 상피의 lineage identity와 circadian regulation

Lindsay LaFave (Centre for Craniofacial & Regenerative Biology/King’s College, UK)의 발표는 lung alveolar epithelium에서 lineage identity가 유지되고 손상 후 regeneration으로 전환되는 과정에 circadian regulation이 어떠한 영향을 미치는지를 다루었다 [3]. Distal alveolar epithelium에서 AT2 cell은 장기간 조직을 유지하는 동시에 손상 시 AT1 lineage로 전환될 수 있는 regenerative potential을 갖는다. 따라서 AT2의 identity를 안정적으로 유지하면서도 필요한 순간에는 plasticity를 허용하는 조절 기전이 중요하다 [3].

발표에서는 lineage-specifying transcription factor인 CEBPA (CCAAT enhancer binding protein alpha)의 기능을 저해했을 때 정상적인 AT2 identity가 흔들리고 MHC II가 증가하는 regenerative state가 나타나는 현상이 소개되었다. 동시에 circadian transcription factor인 DBP를 포함하는 rhythmic program에도 변화가 나타났다. 정상 primary AT2 cell에서는 여러 transcription factor와 MHC II-related program이 시간에 따라 oscillation을 나타내지만 CEBPA가 소실되면 이러한 정상적인 rhythmicity가 교란되었다.

이 결과는 circadian clock이 전신적인 sleep–wake cycle만을 조절하는 것이 아니라 조직 줄기세포의 lineage fidelity에도 연결될 수 있음을 시사하였다. 또한 AT2 cell의 MHC II expression은 주변 immune cell과의 communication에도 영향을 줄 수 있으므로 epithelial identity와 immune niche가 circadian rhythm을 매개로 결합되어 있을 가능성이 제시되었다. 메모에는 cigarette smoke exposure에서도 MHC II와 DBP가 높은 상태가 관찰되었다고 기록되어 있어, 정상적인 시간적 regulation의 붕괴가 chronic injury 또는 disease-associated state와 연결될 가능성도 흥미로운 부분이었다.

기존의 stem cell 연구에서는 흔히 특정 pathway의 활성 여부 또는 transcription factor의 발현량에 집중하지만, 본 발표는 동일한 분자도 언제 활성화되는지가 중요할 수 있음을 보여주었다. 이는 마지막 세션에서 다뤄진 ERK oscillation과도 연결되는 개념으로, stem cell state를 정적인 molecular profile이 아니라 시간에 따라 변화하는 dynamic state로 이해해야 할 필요성을 보여주었다.

2.6. Technologies for Epithelial Stem Cell Biology

2.6.1. Metastatic niche를 분석하기 위한 in vivo CRISPR와 assembloid

Andreas Moor (ETH Zurich, switzerland)는 metastatic niche에서 서로 다른 세포 간 interaction을 단순히 관찰하는 것을 넘어 기능적으로 perturbation하기 위한 기술적 접근을 소개하였다. Colorectal cancer가 liver로 이동한 이후 실제 metastasis로 성장할 것인지 또는 제거될 것인지는 cancer cell의 intrinsic property만이 아니라 liver microenvironment와의 interaction에 크게 좌우된다.

이를 검증하기 위해 liver cell 자체를 유전적으로 조절하고 그 결과 incoming cancer cell의 metastatic potential이 어떻게 달라지는지를 보는 ‘outside-in’ 방식의 in vivo  CRISPR screening이 사용되었다. CRISPRa를 활용해 liver 내부에 서로 다른 genetic perturbation을 가진 mosaic environment를 만든 뒤 어떤 변화가 metastasis를 허용하거나 억제하는지를 비교하는 방식이다. 이 과정에서 hepatocyte의 Plexin B2가 하나의 candidate interaction target으로 제시되었고, 이를 조절함으로써 metastasis 과정에 개입할 가능성이 논의되었다.

그러나 in vivo screening은 실험 규모와 비용, throughput 측면에서 분명한 한계를 갖는다. 이를 보완하기 위해 발표에서는 colorectal cancer–liver metastasis를 재현하는 assembloid-based model인 ABMet가 소개되었다. Matrix-free 조건에서 비교적 안정적으로 형성되는 hepatocyte 3D structure와 cancer cell을 결합함으로써 live imaging이 가능하면서도 기존 동물실험보다 scalability가 높은 reductionist model을 구축한 것이다. 이러한 시스템에서는 여러 candidate cell-interaction target을 동시에 검증할 수 있어 in vivo screen에서 발견된 interaction을 기전적으로 분석하는 데 활용할 수 있었다.

특히 흥미로운 점은 organoid와 assembloid가 단순히 실제 장기를 작게 흉내 내는 모델을 넘어 복잡한 niche를 필요한 요소만 남기고 재구성하여 특정 interaction의 causal relationship을 시험하는 실험 시스템으로 진화하고 있다는 점이었다.

2.6.2. mammalian lineage tree 구축을 위한 차세대 lineage tracing

Emma Andersson (Karolinska Institute, Sweden)의 발표에서는 세포 간 interaction보다 세포가 시간에 따라 어떠한 lineage branch를 거치는가를 추적하는 기술이 소개되었다. 궁극적인 목표는 mammalian development에서 가능한 한 완전한 lineage tree를 만들고, 각각의 branch point를 결정하는 molecular program을 규명하는 것이다.

이를 위해 embryonic stage에서 특정 조직을 선택적으로 targeting하는 방법과 함께 lentiviral DNA barcode 기반의 next-generation single-cell lineage tracing이 소개되었다. Single-cell RNA sequencing은 특정 시점에서 세포가 어떤 상태에 있는지는 매우 잘 보여주지만, 두 세포가 실제로 동일한 ancestor에서 유래했는지를 직접 알려주지는 못한다. 반대로 lineage barcode를 transcriptomic information과 결합하면 현재의 cell state와 과거의 developmental history를 동시에 추적할 수 있다.

이러한 기술은 epithelial stem cell biology에서도 중요한 의미를 갖는다. Injury 이후 나타나는 새로운 cell state가 기존 stem cell에서 직접 유래한 것인지, differentiated cell의 dedifferentiation을 통해 형성된 것인지, 또는 여러 lineage가 동일한 상태로 convergence한 것인지를 구분하기 위해서는 cell state 분석만으로는 부족하기 때문이다.

본 세션에서 제시된 CRISPR screening, assembloid 및 lineage tracing은 서로 상당히 다른 기술처럼 보이지만 공통된 목적을 가지고 있었다. 최근 epithelial stem cell 연구의 질문이 ‘어떤 세포가 존재하는가’를 넘어 어떤 세포가 어떤 세포에 영향을 주는가, 그리고 그 영향을 실제로 변화시켰을 때 조직의 운명이 달라지는가라는 causal biology로 이동하고 있다는 점이다.

2.7. Stem Cells and Cancer Programs

2.7.1. 암줄기세포의 강제 분화를 통한 전이 억제

Frederic de Sauvage (Genetech, US)는 colorectal cancer cell의 differentiation potential을 치료적으로 이용할 수 있는지를 다루었다. 일반적인 anticancer strategy는 cancer cell의 proliferation을 직접 억제하거나 세포 사멸을 유도하는 것을 목표로 하지만, 이 발표에서는 cancer stem cell을 정상적인 differentiated epithelial lineage 방향으로 강제 이동시켜 더 이상 종양을 유지하지 못하도록 하는 접근법이 제시되었다 [4].

Colorectal cancer가 liver에 전이된 이후에도 일부 cancer cell은 LGR5-positive stem-like state를 유지하면서 metastatic colony를 형성할 수 있다 [4]. 이에 연구진은 특정 transcription factor를 이용해 cancer cell을 goblet, tuft 또는 enteroendocrine-like lineage로 differentiation시키고 tumor growth가 어떻게 변화하는지를 비교하였다. 메모에 따르면 모든 differentiation lineage가 동일한 효과를 나타낸 것은 아니며, 특히 tuft와 enteroendocrine 방향으로의 강제 분화가 tumor burden을 감소시키는 데 보다 효과적이었다.

중요한 점은 단순히 proliferation을 일시적으로 막는 것이 아니라 cancer cell의 state 자체를 변경한다는 전략이다. Stemness를 유지하는 cancer cell은 지속적으로 self-renewal하면서 tumor population을 재생할 수 있지만, 기능적으로 terminal 또는 non-proliferative differentiation에 가까운 상태로 이동시키면 이러한 regenerative capacity를 잃을 수 있다.

또한 이는 앞선 metastatic niche 발표와도 자연스럽게 연결된다. Liver metastasis가 형성되는 과정은 cancer cell만의 문제가 아니라 cancer cell과 liver niche의 적응 과정이기 때문에, 한쪽에서는 liver niche의 interaction target을 perturb하고 다른 한쪽에서는 cancer cell 자체의 plasticity를 제한하는 방식으로 동일한 현상에 서로 다른 방향에서 접근할 수 있다.

Stem cell biology에서 plasticity는 일반적으로 손상 후 조직을 재생시키는 긍정적인 능력으로 설명되지만, cancer에서는 바로 그 plasticity와 self-renewal이 disease progression의 원동력이 될 수 있다. 따라서 정상 조직에서 stemness를 어떻게 유지하는가와 cancer에서 stemness를 어떻게 제거할 것인가는 서로 반대되는 질문처럼 보이면서도 동일한 biological principle을 공유한다는 점이 인상적이었다.

2.8. Re/Establishing the Functional Niche

2.8.1. Glycocalyx와 ECM을 관찰하기 위한 새로운 molecular tools

마지막 세션에서는 지금까지 다뤄온 cellular niche뿐 아니라 세포 표면의 glycocalyx와 extracellular matrix라는 물리적·분자적 환경에 초점을 맞췄다. Kayvon Pedram (UCSD, US)은 살아 있는 tissue에서 glycocalyx와 ECM을 가능한 한 원래 상태를 유지하면서 관찰하기 위한 새로운 labeling tool을 소개하였다.

Glycocalyx는 세포막 바깥에 존재하는 glycan-rich structure로 ECM, basement membrane 및 surrounding connective tissue와 직접 상호작용한다. 그러나 기존의 staining technique은 molecular size, toxicity 또는 sample processing 과정에서 구조가 변형될 수 있다는 문제가 있다. 발표에서는 boronic acid의 glycan-binding property와 cell-impermeable fluorophore design을 이용해 살아 있는 sample에서 extracellular glycan을 선택적으로 labeling하는 접근이 소개되었다.

Electron microscopy를 이용한 glycocalyx visualization에서도 새로운 staining strategy가 제시되었다. Ruthenium hexamine trichloride를 이용해 glycan과 결합하는 매우 작은 Ru–Os particle을 형성함으로써 conventional staining보다 미세한 glycocalyx structure를 관찰할 수 있었으며, MUC1 (Mucin-1)-rich glycocalyx를 포함한 다양한 조직에 적용할 수 있음을 보여주었다.

이러한 기술은 niche 연구에서 중요하다. ECM이나 glycocalyx를 구성하는 molecule을 sequencing으로 확인하는 것만으로는 실제로 세포 주변에 어떤 3차원 구조를 만들고 있는지를 알 수 없기 때문이다. Functional niche를 이해하려면 molecular composition과 spatial architecture를 동시에 분석해야 한다.

2.8.2. 폐포 niche를 결정하는 ECM

Mei Lan Li (University of Pennsylvania, US)는 ECM의 기능적 의미를 lung alveolar niche에서 분석하였다. Alveolar epithelium은 주로 AT1과 AT2 cell로 구성되며 이들은 복잡한 basement membrane과 interstitial ECM 안에 위치한다. 분석 결과 AT1 cell은 고유한 ECM gene-expression profile을 가지고 있었으며 collagen IV, laminin family 및 fibronectin을 포함하는 ECM composition이 alveolar epithelial organization과 밀접하게 연결되어 있었다.

특정 ECM molecule은 단순한 structural support 역할에 그치지 않고 AT1과 AT2의 spreading 및 morphology에 영향을 미쳤다. 이는 epithelial cell morphology가 내부 cytoskeleton에 의해서만 결정되는 것이 아니라 세포가 부착한 extracellular environment의 조성과 물성에 의해 적극적으로 조절될 수 있음을 의미한다.

H1N1 infection 이후 lung injury와 repair를 장기간 추적한 연구에서는 ECM 역시 손상 직후부터 회복기에 걸쳐 지속적으로 remodeling되었다. Acute repair phase에서 나타나는 ECM 변화와 AT1 morphology의 변화가 서로 연관되어 있었으며, 조직이 정상 상태로 회복되는 과정에서도 ECM architecture가 함께 재조직되는 것이 관찰되었다.

이는 regeneration의 endpoint를 epithelial cell number가 원상복구되는 것으로만 정의하기 어렵다는 것을 보여준다. 정상 기능을 가진 niche를 다시 만들기 위해서는 epithelial lineage와 vascular component뿐 아니라 이를 지지하는 ECM의 molecular composition과 architecture도 함께 회복되어야 한다.

2.8.3. ERK signaling dynamics와 stem cell fate

Leah Biggs (Max Planck Institute for Molecular Biomedicine, Germany)의 발표에서는 niche에서 전달된 biochemical signal을 세포가 어떻게 해석하는가라는 보다 근본적인 문제가 다뤄졌다. 전통적으로 signaling pathway는 ‘활성화 또는 비활성화’의 이분법으로 설명되는 경우가 많다. 그러나 ERK와 같은 pathway는 실제 세포에서 일정한 수준으로 유지되기보다 시간에 따라 반복적으로 증가하고 감소하는 oscillatory dynamics를 보일 수 있다 [5].

발표에서는 ERK signaling의 absolute activity 자체뿐 아니라 oscillation의 frequency와 temporal pattern이 stem cell fate를 결정하는 정보가 될 수 있음이 강조되었다. 빠른 signaling dynamics는 특정 differentiation program으로의 이동과 관련될 수 있는 반면, 상대적으로 낮거나 느린 dynamics는 stem-like state 유지와 연결될 수 있다는 결과가 소개되었다.

이는 이번 학회에서 반복적으로 등장한 ‘시간’이라는 요소를 다시 보여주었다. 첫 세션에서는 YAP1 activity가 morphogenesis 과정에서 특정 시점에 변화하였고, lung에서는 circadian rhythm이 lineage identity와 연결되었으며, 마지막에는 ERK의 oscillation frequency 자체가 cell fate information을 encoding할 가능성이 제시되었다 [6].

따라서 signaling pathway를 이해하기 위해서는 어떤 molecule이 켜졌는지만 보는 것이 아니라 그 신호가 얼마나 강하게, 얼마나 오래, 얼마나 자주 반복되어 전달되는가까지 분석해야 한다. 이러한 signaling dynamics가 실시간 imaging 및 single-cell technology와 결합되면서 stem cell fate를 보다 연속적이고 동적인 현상으로 이해할 수 있을 것으로 보인다.

그림 3. Extracellular architecture, ECM remodeling, and signaling dynamics collectively define a functional epithelial niche
출처: 저자 작성. Chat GPT 5.6 Sol(2026)을 활용하여 시각화 초안을 제작하고 저자가 수정보〮완함.

3. 총평

Single cell sequencing, spatial-omics 및 이러한 최신 기술들에 기반한 새로운 분석법들에 의해, 고전적인 방법이나 편견에서 벗어나 Stem cell 특성에 대한 새로운 정보들을 밝혀낼 수 있게 되었다. 그만큼 다른 분야의 연구에 대한 이해도 어려워진 것도 사실이다. 분야를 관통하는 패턴을 어느 정도 이해하고 있어도, 구체적인 방법론이나 결과들에 대해 AI의 도움 없이는 이해하기 어려운 측면도 있었다. 그럼에도, 이번 Epithelial Stem Cells and Niches GRC에서 가장 반복적으로 등장한 개념은 stem cell을 더 이상 독립적이고 특이적인 특정 한 종류의 세포로 이해하기 어렵다는 것이었다. 고전적인 stem cell biology에서는 특정 marker를 발현하는 세포를 정의하고, 해당 세포의 self-renewal과 differentiation을 조절하는 signaling pathway를 찾는 것이 중요한 연구 방향이었다. 그러나 이번 학회에서 소개된 연구들은 stem cell의 identity와 function이 주변 fibroblast, macrophage, microbiome, ECM, metabolism 및 systemic physiology와 끊임없이 상호작용한 결과라는 점을 보다 직접적으로 보여주었다.

Niche의 개념 역시 크게 확장되고 있었다. 기존에는 stem cell 주변에 위치하면서 WNT, BMP, NOTCH와 같은 local factor를 제공하는 세포들을 niche로 이해하는 경우가 많았다. 아니, 정확히는 그 정도로 ‘느낄 수밖에’ 없었던 것에 가까웠다. 그러나 최근 학계 및 해당 학회에서는 microbial metabolite와 toxin, inflammatory history, resident immune population, nutrition, sex, reproductive state, mesothelium 및 circadian rhythm까지 epithelial cell의 state를 결정하는 요소로 등장하였다. 즉 niche는 단순한 물리적 ‘장소’라기보다 특정한 공간과 시간 속에서 유동적/역동적으로 상호작용하는 전체적인 biological information의 집합에 가까워지고 있었다.

Spatial information의 중요성도 여러 세션에서 공통적으로 나타났다. Colon과 esophagus에서는 같은 조직 내부에서도 proximal–distal axis에 따라 epithelial state와 fibroblast composition이 달랐으며, 과거에 infection이 있었던 국소적인 영역에서는 macrophage와 metabolic state가 장기간 유지되면서 이후의 regenerative potential까지 변화하였다. 이러한 결과들은 whole-tissue RNA sequencing이나 dissociated single-cell analysis만으로는 충분히 설명하기 어려우며, spatial transcriptomics와 lineage tracing, live imaging이 epithelial stem cell biology에서 점점 중요해지는 이유를 잘 보여주었다.

동시에 time dimension에 대한 관심도 두드러졌다. YAP1과 NOTCH가 morphogenesis 과정에서 변화하는 순서, injury 이후 niche가 remodeling되는 시간, AT2 cell에서의 circadian rhythmicity 및 ERK signaling oscillation과 같이 동일한 pathway라도 시간에 따른 dynamics에 따라 전혀 다른 biological outcome으로 이어질 수 있었다. 따라서 향후 stem cell biology는 단일 시점에서 측정한 gene-expression profile을 넘어 세포의 과거와 현재, 그리고 변화하는 signaling state를 연속적으로 추적하는 방향으로 발전할 가능성이 높아 보였다. 특히 circadian dynamicity of transcription factor activity는 이러한 시간 축의 중요성을 더더욱 강조하였다.

기술적으로도 이러한 변화가 반영되고 있었다. Single-cell sequencing은 이미 기본적인 분석 기술로 자리 잡았고, 이를 spatial information, lineage barcode 및 genetic perturbation과 결합하는 연구가 확대되고 있었다. 또한 organoid와 assembloid는 단순히 in vivo tissue를 모사하는 모델에서 벗어나 특정 cell–cell interaction을 선택적으로 재구성하고 직접 조작할 수 있는 실험 플랫폼으로 활용되고 있었다. In vivo CRISPR screen에서 발견된 candidate interaction을 scalable assembloid에서 재현하는 접근은 이러한 변화의 대표적인 예라고 생각한다.

개인적으로는 이번 학회가 기존의 포괄적인 stem cell conference와 상당히 구별된다는 점도 확인할 수 있었다. 발표 주제가 stem cell 전반에 광범위하게 분산되기보다 skin, intestine, lung, esophagus와 같은 epithelial tissue와 실제 niche interaction에 집중되어 있었으며, 특히 gut 및 skin 관련 발표의 비중이 높았다. 따라서 pluripotent stem cell 자체의 특성이나 differentiation protocol을 주로 연구하는 연구자보다는 epithelial tissue homeostasis, organoid, regenerative biology, tissue microenvironment 및 cell–cell interaction을 주요 연구 주제로 하는 연구자에게 더욱 직접적인 도움이 될 것으로 생각한다.

또한 GRC 특유의 비교적 작은 규모와 긴 discussion time은 연구 결과 자체만큼이나 유익하였다. 서로 다른 장기를 연구하는 연구자들이 같은 biological principle을 각자의 시스템에서 어떻게 바라보는지 비교할 수 있었기 때문이다. Intestine에서 발견된 inflammatory memory나 metabolic regulation의 개념이 skin 또는 lung의 regeneration과 연결되고, developmental macrophage나 mesothelium에서 발견된 원리가 다른 epithelial niche에서도 적용될 가능성을 논의할 수 있다는 점이 이 학회의 가장 큰 장점 중 하나였다.

종합하면 이번 학회는 epithelial stem cell을 특정 marker를 가진 고정된 세포 집단으로 정의하기보다, 공간적 위치, 주변 세포, metabolism, microbiome, ECM, systemic physiology 및 시간적 signaling dynamics에 따라 지속적으로 변화하는 상태로 이해하는 최근 연구의 방향을 잘 보여주었다. 또한 이러한 복잡성을 분석하기 위해 spatial omics, lineage tracing, live imaging, CRISPR perturbation 및 organoid/assembloid technology가 빠르게 결합되고 있었다. 향후 epithelial stem cell 연구에서는 ‘어떤 stem cell이 존재하는가’보다 ‘어떤 환경에서 어떤 상태가 만들어지고, 그 상태가 시간에 따라 어떻게 변화하며, 이를 직접 조절했을 때 조직의 기능이 어떻게 달라지는가’가 더욱 중요한 질문이 될 것으로 생각한다.

[AI 도구 활용 내역] 본 참관기는 CHAT GPT 5.6 Sol(2026)를 활용하여 정리된 학회 내용들을 1차 초안으로 작성하였으며, 이후 작성자가 수정 및 검토하며 작성되었습니다. 각 세션을 정리하는 통합 그림 또한 ChatGPT 5.6 Sol(2026)을 활용하여 시각화 초안을 제작하고 저자가 수정·보완하였습니다.

4. 참고문헌

 ==>첨부파일(PDF) 참조