목 차

1. 배경: CAR-T/NK 세포 치료제의 등장
2. CAR-T/NK 세포 치료제의 원리와 최근 성과: CAR-T중 Autologous와 Allogenic 및 CAR-NK 치료제
3. CAR-T/NK 세포 치료제의 개발 방향
  3.1. Autologous와 Allogenic
  3.2. Multi-target과 Armored
  3.3. 산업적 방향
4. 국내외 임상 적용 사례: 글로벌 제약기업과 국내외 중소형 기업간의 임상단계 및 실제 사례
  4.1. AB-201 (GCC2003) (GC셀)
  4.2. Breyanzi® (Bristol Myers Squibb)
  4.3. Carteyva® (JW Therapeutics)
  4.4. Descartes-08 (Cartesian Therapeutics)
  4.5. Kymriah® (Novartis)
  4.6. Miv-cel (Kyverna Therapeutics)
  4.7. NexCAR19TM (ImmunoACT)
  4.8. Rap-cel (Novartis)
  4.9. Yescarta® (Kite Pharma)
  4.10. 림카토주(큐로셀)
5. 향후 개발 방향


1. 배경: CAR-T/NK 세포 치료제의 등장

1.1. CRISPR-Cas9 기반 유전자 교정 기술의 발전

세포 치료제는 살아있는 자가(Autologous), 동종(Allogeneic), 또는 이종(Xenogeneic) 세포를 통해서 세포가 갖고 있는 생물학적 특성을 변화시키는 등의 행위를 통해 치료 및 진단, 예방 목적으로는 사용되는 의약품을 말한다. ‘첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률’에 따르면, 세포치료제는 “사람 또는 동물의 살아있는 세포를 체외에서 배양ㆍ증식하거나 선별하는 등 물리적, 화학적 또는 생물학적 방법으로 조작하여 제조한 의약품”으로 정의하고 있다. 기존의 화학합성의약품이나 단백질을 기반으로 하는 바이오의약품과는 달리 세포를 활용한 치료제이기 때문에, living drug이라고 불리기도 한다 [1, 2].

ㆍ자가(Autologous): 환자에게서 채취한 세포를 통해서 치료제를 만드는 것으로 환자의 세포를 이용한다는 점에서 면역 거부 반응을 최소화할 수 있고 높은 생체 적합성을 기대할 수 있지만, 환자의 건강 상태 및 면역이 다르기 때문에 많은 시간과 비용이 클 수 있다.

ㆍ동종(Allogenic): 건강한 성인의 세포를 통해서 치료제를 만드는 것으로 ‘자가세포’를 사용하는 방식에 비해서 환자별 면역반응이 다르게 발생할 수 있는 이상반응이 있을 수 있지만, 대량으로 Off-the-shelf 형태로 생산이 가능하다는 장점이 있어서, 비용을 절감할 수 있고, 치료시기도 조절이 가능하다. 하지만, 동종세포를 활용한 세포 치료제에서는 GVHD (Graft-versus-host disease)와 host-versus-graft rejection을 제어하는 것이 중요하다. 이를 위해서 공여자의 세포에서 TCR 및 HLA관련 유전자를 제어하거나 조절하는 전략이 활발히 연구되고 있다. 일례로, Li 등은 CRISPR/Cas9을 이용해서 TCR (T-cell receptor), HLA-Ⅰ 및 HLA-Ⅱ를 편집한 범용 CAR-T 세포를 제작하고, 여기에 HLA-E를 발현시킨 모델을 통해서 면역반응에 저항할 수 있음을 제시한 바 있다. 즉, 동종 CAR-T세포 치료제의 개발에서는 면역회피와 세포의 치료능력 지속사이의 최대 균형이 중요한 요소가 될 수 있다 [3].
 - HLA (Human Leukocyte Antigen) Class Ⅰ: CD8+ T 세포의(세포독성 T세포로 항원을 인식하는데 관여) 면역 인식에 관여.
 - HLA (Human Leukocyte Antigen) Class Ⅱ: 항원제시세포에서 주로 발현되어 있고, CD4+ T세포(항원을 인식해서 면역반응을 조절하거나, B세포 활성에 관여) 활성화에 관여.

ㆍ이종(Xenogeneic): CAR-T 치료제의 시작을 알린 Kymriah의 경우 암세포 표면의 CD19을 표적으로 개발되었는데, 이중 scFv에 마우스유래 FMC63 (Mouse monoclonal antibody)가 높은 affinity, 안정적인 binding가능 및 혈액암의 일종인 B-cell malignancy에서 좋은 결과를 보여주었기 때문이다 [4]. 하지만, 마우스유래 scFv를 환자의 면역반응이 외부물질로 인식할 수 있기 때문에, 완전한 인간 항체 기반으로(Fully human antibody library) scFv을 재설계하는 방식이 활용되고 있다 [5].

Nature Medicine에서는 매년마다 의학 발전에 큰 영향을 미칠 것으로 기대되는 임상시험을 정리해서 발표하는데, 2025년에 진행 중인 임상시험들 중에서 2026년에 해당 임상시험이 완료되었을 경우에 의학발전에 큰 영향을 미칠 것으로 기대되는 11개의 임상시험을 정리해서 발표한 바 있다. 해당 보고서에서는 11개의 주목할만한 임상시험들이 열거되었는데, 이중 하나로 Cartesian Therapeutics사의 Descartes-08 치료제가 있었다 [6].

CAR-T/NK 세포 치료제 시장을 포함한 세포 및 유전자 치료제 시장은 2025년 전 세계적으로 122.1억 달러(한화 기준 약 16.5조)였고, 2034년까지 1,435.5 억 달러로 연평균 CAGR 31.1%로 높은 성장률을 보여줄 것으로 전망되고있다. 아직까지는 모든 매출의 50% 이상이 미국을 중심으로 하는 북미지역에서 발생하고 있으나, 유럽 및 아시아 시장의 미충족 수요(Unmet Needs)의 지속적인 증가와 치료제에 대한 기대감으로 인해서, 시장 확대가 예상되고 있다 [7].

앞에서 언급한 내용처럼 세포 치료제에서는 사용되는 세포의 제공원에 따라서, 자가 세포 치료제, 동종 세포 치료제 및 이종 세포 치료제로 나뉘고, 사용목적에 따라서 줄기세포, 면역세포, 체세포 등으로 나눌 수 있다. 이중 면역세포에는 T세포, 자연살해세포(Natural Killer Cell, NK Cell), 수지상세포(Dendritic Cell, DC)등으로 구분할 수 있다. 세포 치료제 중에서 T세포를 기반으로 한 치료제는 우수한 세포독성 능력을 갖고 있어서, 특정 암의 항원에만 반응하도록 유전자를 조작한 CAR-T 세포 치료제가 있으며, 비정상 세포나 암세포를 비특이적으로 인식해서 사멸시키는 NK 세포 치료제는 면역거부반응(GvHD) 위험이 낮아서 Off-the-shelf형태의 CAR-NK로 활용되고 있다. 다음 표에서는 CRR-T와 CAR-NK 세포 치료제의 큰 특징을 알기 쉽게 정리한 표이다 [8].

표 1. CAR-T Vs CAR-NK

특히, 2026년 4월 29일은 한국의 CAR-T/NK 세포 치료제 개발 역사에 있어서 중요한 이정표가 만들어진 날이었다. 식품의약품안전처에서 한국에서 개발한 키메라 항원 수용체(CAR)-T 치료제인 ‘림카토주(안발캅타젠오토류셀)’을 두 가지 이상의 전신 치료 후 재발하거나 반응이 없는(불응성) 미만성 거대 B세포 림프종 및 원발성 종격동 B세포 림프종 성인 환자를 치료하는 희귀의약품으로 허가한 것이다 [12].

세포 및 유전자 치료제는 향후 의약품 개발의 중요한 패러다임 전환을 이끌 잠재력을 지니고 있으며, 이를 성공적으로 개발하고 상용화하기 위해서는 과학적 근거에 기반한 CMC 전략과 글로벌 규제 환경에 대한 체계적인 이해가 필수적이다. 따라서 산업계와 규제기관 간의 지속적인 협력과 조기 소통을 통해 규제과학 기반의 개발 전략을 구축하는 것이 치료제 산업의 지속 가능한 발전을 위한 핵심 요소가 될 것으로 생각한다.

‘그림 1’에는 지금까지 개발된 CAR-T 세포 치료제의 개발 정보를 바탕으로 향후에는 어떤 모습으로 CAR-T/NK 세포 치료제가 개발될 것인지를 정리하였다. 기존에는 단일 항원을 인식하는 CAR-T 세포 치료제가 성공적인 임상시험자료를 바탕으로 각 국가의 규제기관의 승인을 득하고, 치료영역을 확대해가고 있지만, 종양 간의 이질성, 항원이 소실되는 암세포의 특징으로 인해서 발생하는 치료효과의 부족, 독성, 고형암에서 뚜렷하게 확인할 수 있는 조직의 한계, 세포 치료제 자체의 제조 복잡성이라는 한계를 극복하기위한 시도가 단계적으로 진행되고 있다. 초기 CAR-T 세포 치료제가 CD19 또는 BCMA와 같은 단일 항원을 표적으로 해서 성공적인 임상데이터를 축적하고 있지만, 단일 항원을 타깃으로 하는 치료제는 그 한계를 갖고 있다. 이에 dual CAR, multi-target CAR와 같은 두 개 이상의 항원을 표적으로 하는 치료제가 개발되고 있다. 여기에, IL-12, IL-15와 같은 면역활성 사이토카인이나 면역조절 인자를 발현하도록 설계한 세포 치료제의 연구가 진행되고 있다. 여기에 외부 약물이 추가로 Load 되어 있거나, on/off기능을 추가해서, 선택적으로 치료기능을 활성화시키는 복합기능이 추가된 세포 치료제의 연구도 활발히 진행되고 있다 [13].

그림 1. CAR-T/NK 세포 치료제의 개발 방향

2. CAR-T/NK 세포 치료제의 원리와 최근 성과: CAR-T중 Autologous와 Allogenic 및 CAR-NK 세포 치료제

CAR-T 세포 치료제는 암세포를 항원으로 인식하는 수용체 유전자의 도입을 통해서 암세포만 공격하도록 개발한 치료제라고 할 수 있다. 현재까지 FDA의 승인을 득한 주요 치료제를 ‘표 2’에 정리하였다. 해당표에는 포함되어 있지는 않지만, 한국에서는 큐로셀에서 림카토주가 최근에 승인을 받았다. ‘표 2’에는 미국 내에서 승인 받은 CAR-T세포 치료제의 특성을 성분명, 제조사, FDA승인일, 항원결합도메인, 공동도메인, 활성화 도메인 및 주요 적응증을 기준으로 정리하였다 [14].

Kymriah가 첫 CAR-T세포 치료제로 승인된 이후에 다양한 기술과 유전자 편집기술이 적용된 CAR-T가 개발되고 있고, 치료분야도 혈액암을 넘어서 다양한 고형암으로까지 치료분야가 확장되고 있다. 하지만, CAR-T세포 치료제는 동일한 타깃 항원을 인식하더라도, 구조 및 암세포의 표면의 구조 및 세포 내로의 통과기전, 공동으로 활성화되는 도메인 등의 조합에 따라서 세포 치료제의 지속성, 활성화되는 정도, 독성의 양상이 달라질 수 있기 때문에 지금까지 미국에서 승인받은 CAR-T세포 치료제의 활성화 도메인은 모두 CD3ζ 이지만 제품별로 각 구성 요소의 조합은 다양하다 [15].

일례로 Yescarta와 Tecartus는 CD28을 Co-stimulatory domain으로 사용해서 다른 CAR-T세포 치료제보다 빠르고 강한 독성작용을 유도하고자 한 것으로 보이지만, Kymriah, Breyanzi, Abecma, Carvykti 등은 이와 달리 4-1BB을 Co-stimulatory domain으로 활용해서 장기 지속성과 Memory T 세포의 특성에 중점을 둔 것으로 보인다 [16].

Zhao와 그의 동료가 발표한 논문에 따르면, CD19을 타깃으로 하는 CAR-T에서 CD28 또는 4-1BB으로 co-stimulatory domain만 달리한 CAR-T를 전임상 마우스 모델 및 일부의 임상자료를 탐색적으로 분석하였는데, 4-1BB의 CAR-T 세포 치료제군은 CD28 CAR-T세포 치료제군에 비해서 높은 MRD complete remission rate, 낮은 재발률, 개선된 생존율을 보였음을 확인할 수 있었다고 하였다. 그리고 높은 등급인 Grade III ~ IV의 CRS 및 ICANS와 같은 중증 이상반응도 상대적으로 낮았다고 설명하였는데, 해당 논문에서는 CD28 기반 CAR-T세포 치료제가 빠르고 강한 effector activation에 적합한 반면, 4-1BB 기반 CAR-T세포 치료제는 장기 지속성, memory phenotype, 낮은 독성 프로파일 측면에서 유리할 것으로 설명하기도 하였다 [17].

그럼에도 아직까지는 CD19 또는 BCMA을 주요 타깃으로 하는 CAR-T세포 치료제가 미국 내 승인을 득하였다는 현황을 통해서는 B세포성 혈액암 및 다발성골수종과 같은 혈액암 영역에서 치료분야가 집중되어 있음을 이해할 수 있다.

최근에는 CAR-T 세포 치료제의 단점을 극복하기 위해서 off-the-shelf형태로 치료가 필요한 시점에 바로 치료가 가능하도록 CAR-NK 세포 치료제가 개발되고 있다. 이 치료제는 건강한 성인의 혈액에서 추출한 면역세포의 하나인 자연살해 세포를 유전자 조작을 통해서 특정 암세포와 결합하도록 만든 뒤 환자에게 투여하는 방식의 치료제이다. 기존의 CAR-T 세포 치료제의 생산방식과 비교할 때, 대량생산이 가능하고, 이를 통해서 약가의 부담을 낮출 수 있다는 기대를 받고 있다. 또한, CAR-T 세포 치료제의 주요 이상반응에 해당하는 GvHD 등의 면역 거부반응이 보이지 않아서 이상반응 관리에도 장점을 가질 것으로 기대를 모으고 있다. 단, CAR-NK 세포 치료제는 체내에서 환자의 면역반응에 의해서 세포가 빠르게 제거될 수 있고, 고형암의 종양미세환경으로 인해서 세포의 자연살해가 촉진될 수 있어서, CAR-T 세포 치료제에 비해서 치료효과가 상대적으로 부족할 수 있으나, 최근에는 이를 극복하기 위해서 IL-15 기능 도입, Memory-like NK 도입 등을 통해서 사용이 활발해지고 있다 [18].

표 2. 미국내 CAR-T 세포 치료제 승인 현황

3. CAR-T/NK 세포 치료제의 개발 방향

CAR-T/NK 세포 치료제의 개발 방향을 정리하기 위해서, 본 보고서에서는 기존에 개발된 주요 치료제의 특성을 바탕으로 치료제에 사용되는 세포의 출처에 따라서 Autologous와 Allogeneic으로 구분하고, 추가적으로 치료제가 타깃 하는 형태와 제조 방법을 큰 카테고리로 구분해서 정리해 보았다. 최근에 다양한 연구가 집중되면서, 연구자들마다 다양한 접근이 가능하다고 생각했기 때문에, 가장 범용적으로 구분 지을 수 있는 항목을 주요 카테고리로 정리를 해보고자 하였다.

즉, 세포 치료제의 원료인 세포가 어디서 제공되었는지에 따라서, Autologous와 Allogenic으로 구분하고, 어떠한 부가기능이 추가되는지에 따라서, 타깃 기능을 부여한 multi-target과 사이토카인 조절 및 분비능을 부가한 Armored형태로 구분하였다. 여기에, 산업적인 측면으로 고려할 수 있는 생산프로세스의 획기적인 단축을 할 수 있는 최신 연구 트렌드로 구분해 보았다.

3.1. Autologous와 Allogenic

환자가 기존에 갖고 있던 세포를 활용해서 치료제를 만드는 방법에 따라서, Autologous(자가)와 Allogenic(동종)으로 구분한다. CAR-T에 있어서는 환자의 T세포를 이용해서 치료제를 만드는 방식으로 환자의 면역세포(예, T 세포)를 채취해서 유전자 조작 후에 다시 환자의 체내로 주입해서 환자의 면역기전을 활용한 치료에서 큰 위험으로 알려져 있는 이식편대숙주질환(GvHD) 위험이 Allogenic에 비해서 낮다는 장점을 갖고 있으면서, 환자의 면역체계를 최대한 활용한 맞춤치료가 가능하다는 장점을 갖고 있다. 하지만, 치료제의 생산 특성상 환자의 세포 채취부터 생산까지 시간이 걸리고, 생산시설이 외국에 있는 경우에는 치료제의 운송에서 엄격한 조건이 요구되기 때문에, 비용증가의 원인이 된다.

반면, Allogenic CAR-T/NK는 건강한 일반인 또는 공여자를 통해서 확보한 세포원를 통해서 생산된다. 특히, CAR-T/NK 세포 치료제의 특성상 HLA 불일치 상황에서는 GvHD와 같은 이상반응 발생의 위험이 증가하는데, NK 세포 치료제는 이러한 HLA불일치 상황에서도 이러한 위험이 상대적으로 낮은 것으로 알려져 있다. 또한, T세포뿐만 아니라, 공여자의(또는 일반인) 말초 혈액, 제대혈, 특정 세포주(예, iPSC 유래 등)등을 포함해서 다양한 공급원을 통해서 치료제를 개발하는 방법들이 활발히 연구되고 있다 [19].

3.2. Multi-target과 Armored

암세포 표면의 항원을 직접 타깃으로 해서 치료하는 CAR-T/NK 세포의 특성상 단일 항원만을 타깃으로 하는 경우 암세포의 면역회피에 대한 우려 때문에, 이를 역으로 이용하기 위해서 두 개 이상의 다양한 표적을 활용하는 치료법이 개발되고 있다. 대표적으로는 GPCR (G protein-coupled receptors; 암세포에서 광범위하게 발현되어 있는 것으로 알려져 있고, 그 종류가 수백 종에 이르기 때문에 목적에 맞는 타깃으로 활용할 수 있는 기회가 될 수 있다. 특히, 세포의 이동, 생존 및 면역세포의 신호전달에 관여하는 것으로 알려져 있다.), CDXX(예, CD38, CD70등)을 타깃으로 하고 있는 치료제가 개발되고 있다 [20].

개발 초기에는 단일 항원을 타깃으로 하는 전략을 기반으로 개발이 되었으나, 최근에는 임상에 대한 활용성을 반영한 다양한 부가기능이 추가되는 방향도 강구되고 있다. 즉, 암세포를 주 타깃으로 하는 기존 방식에서 다양한 기능을 부가하는 치료법도 개발되고 있다. 이러한 부가 기능에는 종양의 미세환경을 고려해서 오래도록 체류할 수 있는 기능을 추가하거나, 특정한 사이토카인의 분비를 촉진시키는 기능을 추가해서 치료효과를 극대화하는 치료제도 개발되고 있다 [21].

혈액암을 넘어서 고형암에 대한 치료제 개발로 확대/시도되면서, 종양 이질성이 높은 고형암의 특성을 고려한 치료전략도 제시되고 있다. 즉, 치료 가능성을 높이기 위해서 HER2/MUC1, Claudin 18.2/EpCAM 등의 복수항원을 타깃으로 가는 Multi-target전략이 시도되고 있는 것이다. 이를 통해서 암세포의 치료 저항성과 재발 가능성을 감소시킬 수 있을 것으로 기대를 받고 있다 [22].

Prasad와 동료들은 리뷰논문에서 Armored CAR-T에 대해서 상세하게 설명하였는데, 이는 단순히 암세포를 인식하는 전통적인 CAR-T를 넘어서, 사이토카인을 분비하도록 설계한 CAR-T가 종양미세환경을 어떻게 변화시키는지를 제안하였다. 일부의 CAR-T는 기존의 CAR-T 세포 치료제와 비교해서 혈액암에서 우수한 치료 효과를 보여주고 있으며, 일부 고형암에서도 유망한 결과가 보고되고 있기도 하다. 그러나 대부분의 고형암에서는 면역억제성 종양미세환경에 의해 면역세포의 활성 저하, 종양 침윤 감소 등이 발생해서 효능이 제한된다는 한계가 지속적으로 보고되고 있다고 하였다 [23]. 이러한 한계를 극복하기 위한 전략 중의 하나로, 최근에는 IL-12, IL-15, IL-18, IL-33등의 면역활성 사이토카인을 분비하도록 설계된 Armored CAR-T 세포 치료제를 예시로 들기도 하였다. 일례로 IL-15이나 IL-18을 분비하는 CAR-T세포 치료제는 면역세포의 하나인 수지상세포의 MHC-Ⅱ 및 CD86 발현을 증가시켜서 항원제시 능력이 향상되게 되는데, 이렇게 되면 종양세포를 더 잘 인식하게 되어서(면역세포가 인식할 수 있도록), T세포의 활성이 유도된다 [24].

또한, 종양미세환경하에서는 종양세포가 IL-10, TGF- β 등의 인자를 분비해서 대식세포를 M2 대식세포(Macrophage)로 유도하는데, 이렇게 형성된 M2 대식세포는 면역을 억제하고 종양을 촉진하는 방식으로 CAR-T 세포 치료제의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 하지만, IL-2, IL-18, IL-33과 같은 사이토카인을 분비하는 Armored CAR-T세포 치료제는 M1 대식세포로 전환시키는 효과를 나타내고, 이를 통해서 염증성 사이토카인의 분비가 촉진되고, 이를 통해서 종양세포의 제거가 촉진될 수 있다고 설명하였다 [25].

3.3. 산업적 방향

Pulice 및 그의 동료들은 FDA에 승인 받은 6가지의 Kymriah(킴리아), Yescarta(예스카타), Tecartus(테카투스), Breyanzi(브레얀지), Abecma(아벡마), Carvykti(카빅티)의 치료제를 대상으로, 2022년부터 2025년까지의 Wholesale Acquisition Cost (WAC)을 분석한 바 있다. 해당 자료에 따르면, CAR-T 세포 치료제는 2025년 기준으로 평균적으로 50 ~ 60만 USD수준의 높은 치료비용이 필요함에도 지속적으로 시장이 커지고 있음을 설명하고 있다(한국의 경우 일보 보험상품에서 CAR-T 치료비 보장을 상품별 약관이나 특약을 통해서 환자의 접근성을 보완하는 시도도 진행되고 있다). 하지만, Autologous CAR-T 세포 치료제의 한계로, 긴 생산 기간, 복잡한 생산 및 투여방법, 고비용의 제조 시설, 및 재현성 부족으로 인한 비용상승의 문제가 지속적으로 제기되고 있으며, 이러한 이유로 인해서 Allogenic CAR-T, 및 off-the-shelf CAR-NK세포 치료제로의 산업이동이 감지되고 있음을 설명하였다 [26].

CAR-T세포 치료제의 중요성은 고형암에서 특히 두드러지는데, 그러한 주요 원인으로 면역억제성 종양미세환경, 암세포마다 서로 다른 항원발현의 차이 등이 거론되고 있다. 고형암의 경우에는 혈액암과는 달리, 종양조직이 갖는 물리적이고 구조적인 한계로 인해서 외부에서 치료제가 쉽게 암조직으로 침투되거나, 암조직 안에서 오랜 시간 지속되기 어려운 구조이다.

Gwadera 등 연구진은 이러한 한계를 극복하기 위한 제안으로 Cytokine을 분비하거나, 분비를 촉진할 수 있는 Armored CAR-T 세포 치료제를 제안하거나, 암조직으로 침투가 용이하도록 국소 전달 및 나노기술을 활용한 세포 치료제 도입을 제안하였다. 다음 그림에는 CAR-T/NK 세포 치료제가 갖는 한계와 이를 극복하기 위한 다양한 전략을 정리하였다. 표적항원이 소실되거나 저발현되면, 항원을 감작할 수 없게 되어서 암의 재발이 발생할 수 있으며, 이에 대한 대응으로 2개 이상의 표적을 갖는 전략이 제안되고 있다. 또한 종양 이질성으로 인한 불균일한 항원 발현도 다양한(복합) 항원을 인식하는 전략이 필요함을 설명해주고 있다 [27].

앞에서 고향암에서 두드러지는 종양미세환경은 면역억제와 세포탈진을 유발하여 CAR-T/NK 세포 치료제의 기능을 약화시키므로, 이를 극복하기 위한 Armored CAR 플랫폼이 제안되고 있는 부분을 설명하였다. 고형암에서는 암조직의 특성상 암조직 내의 암세포로의 침투가 제한되므로 침투력을 높인 CAR-T/NK 세포 치료제의 설계가 필요하며, 체내 생존과 기능 유지를 강화하기 위해서 Drug Delivery 기술을 도입한 치료제 설계가 제안되고 있다. 이처럼, 차세대 CAR-T/NK 세포 치료제는 단순한 항원을 인식하는 1세대를 넘어, 다중표적화, 종양미세환경 조절, 조직 침투성 향상 및 장기 지속성 확보를 통합적으로 고려하는 방향으로 발전할 것으로 생각된다. 이를 ‘그림 2’에 표현하였다 [28, 29].

그림 2. CAR-T/NK 세포 치료제의 한계와 대응 전략

4. 국내외 임상 적용 사례: 글로벌 제약기업과 국내외 중소형 기업 간의 임상단계 및 실제 사례

앞에서 언급한 내용과 같이, CAR-T/NK 세포 치료제는 혈액암을 넘어서 고형암으로 치료 가능성을 확장하고 있다. 혈액암에 비해서 고형암은 종양의 분포와 미세환경이 달라서, 어려움에 직면하고 있으나, CAR의 도입과 함께 Chemokine receptor을 추가하거나, Cytokine의 부가, Signaling optimization 등의 기술을 통해서 치료제를 고도화하는 방식으로 발전하고 있다. 다음은 Technavio 및 BRIC의 과거 분석보고서에 언급된 회사들 중에서 분석자의 시각에서 중요하다고 생각하는 기업들의 개발 현황을 회사의 영문이름 순으로 정리해 보았다. CAR-T/NK세포 치료제는 고도의 기술과 노하우가 필요한 연구분야이기 때문에, 회사가 갖고 있는 원천기술 및 정보에 대해서 노출을 꺼려하거나, 어떤 원천기술을 갖고 있는지를 대중에게는 알리지 않는 경우가 많다. 그렇기 때문에, 회사가 공식적으로 발표한 주주발표 보고서나, 회사 홈페이지 및 신문기사로 노출된 정보를 우선적으로 선별해서 정리하였다 [30-32].

표 3. 국내외 주요 개발 기업

4.1. AB-201(GCC2003) (GC셀)

AB-201은 HER2가(다양한 암세포의 세포 표면에 과발현 되어 있는 것으로 알려진 세포표면 성장인자(epidermal growth factor receptor)로 ErbB-2라고도 한다.) 과발현 되어 있는 유방암, 위암 등의 고형암을 표적으로 개발되고 있는 제대혈 유래 CAR-NK 세포 치료제로 알려져 있다. 환자 본인의 면역 세포를 이용한 기존의 CAR-T세포 치료제의 한계를 극복하기 위해서 Off-the-shelf 형태로 범용적으로 사용이 가능하고, 세포 치료제의 제조에 소요되는 시간과 비용을 절감하기 위한 대응전략으로 개발되고 있다 [33].

특히, HER2을 타깃으로 하면서, NKG2D, NKp30등 NK 활성화 수용체의 발현을 유지하고 있어서, 유방암과 위암과 같이 HER2가 과발현 되어 있는 고형암 모델에서 우수한 종양 억제 효과를 보이는 것으로 확인되고 있다. 최근에는 혈액암에 집중되어 있던 CAR-NK 개발이 위암 및 위식도접합부암과 같이 HER2가 과발현 되어 있는 고형암으로 적응증을 확대하고 있고, 이에 대한 근거로 지난 2026년 5월 19일 연세대학교 세브란스병원 연구진 주도의 첨단재생의료 임상연구의 일환으로 첫 환자모집이 진행되었다 [34].

4.2. Breyanzi® (Bristol Myers Squibb)

재발성 또는 불응성 거대 B세포 림프종 치료제로 승인받은 이후에 재발성 또는 불응성 백혈병 또는 소림프구성 림프종 성인 환자의 치료에도 승인을 받아서 CAR-T 세포 치료제 중에서는 유일하게 만성 림프구성 백혈병의 치료제로 사용되고 있다. 이는 CAR-T 세포 치료제의 새로운 적응증을 추가한 사례로 CAR-T 세포 치료제가 다양한 암종의 미충족 수요를 해결해 줄 수 있는 가능성을 열어준 사례로 의미가 있다 [35].

4.3. Carteyva® (JW Therapeutics) 

중국의 JW Therapeutics에서 개발한 Carteyva (Relmacabtagene autoleucel)는 환자의 T세포를 활용한 CAR-T 세포 치료제로 중국 내 제약회사에서 개발한 첫 사례로 알려져 있다. CD19을 타깃으로 하는 세포 치료제로 불응성 및 재발성 LBCL (r/r Large B-cell lymphoma), 불응성 및 재발성 FL (refractory or relapsed Follicular lymphoma), 불응성 및 재발성 MCL (Mantle cell lymphoma) 등 3개 적응증에 대해서 승인을 받은 것으로 알려져 있다. 특히, 중국 내에서는 최초로 r/r MCL에서 승인 받은 CAR-T 세포 치료제이다. 중국 내 다기관 임상시험에서 ORR (Objective Response Rate) 81.36%, CRR (Complete Response Rate) 67.8%가 보고되었고, 낮은 이상반응 발생률(예로, Grade 3 이상 CRS (Cytokine Release Syndrome) 및 신경독성(Neurotoxicity) 발생률은 각각 6.8% 미만으로 보고됨)로 나타났다고 한다 [36].

4.4. Descartes-08 (Cartesian Therapeutics)

기존의 CAR-T 치료제는 암세포를 주요 타깃으로 개발되었다. 특히, 암세포 중에서 혈액암을 주요 타깃으로 하였고, 세계 최초의 CAR-T 치료제인 Kymriah®도 혈액암을 타깃으로 하고 있다. 하지만, Descartes-08은 자가면역질환인 Myasthenia Gravis(중증 근무력증)을 타깃으로 하고 있어서, 암치료를 넘어서 만성 질환에 대한 가능성을 제시하고 있다. 아울러, DNA 방식의 편집이 아닌, mRNA 전달 방식을 통해서 일시적으로 키메라 항원 수용체를 발현시키기 때문에, 기존 DNA 방식으로 CAR-T를 생산하는 방식에 비해서 체내에 오래 남을 수 있는 위험을 방지할 수 있다. 특히, mRNA 방식은 약효가 일정 기간 유지된 이후에 사라진다는 장점을 갖기 때문에, 사이토카인 폭풍이나 신경독성 같은 치명적인 부작용의 가능성을 낮춰줄 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다 [37]. 관련 임상시험은 NCT04146051로 Cliniclatrials.gov에서 최근 임상시험 관련 정보를 확인할 수 있다.

표 4. Deccartes-08으로 진행 중인 대표적인 임상시험

4.5. Kymriah® (Novartis)

첫 CAR-T 치료제로서 2021년 3월부터 4년 동안, 약 2,066억 원의 매출을 기록한 것으로 알려져 있다 [38]. 특히, 중복투여나 병용투여로 허가되지 않은 상황에서 재투여가 현실적으로 허용되지 않는 단회투여라는 특성을 활용해서 현재까지 가장 많은 임상 및 치료 데이터를 바탕으로 검증을 강화하고 있다 [39]. 승인에 사용된 임상시험 데이터에 따르면, 객관적 반응률(ORR)은 약 52%, 완전관해율(CR)은 40%로 보고되었다 [1].

4.6. Miv-cel (Kyverna Therapeutics) 

앞에 열거한 사례들 대다수는 ‘항암치료제’로서의 CAR-T/NK 세포 치료제였다. 그러나, 혈액암 또는 고형암에만 머무르지 않고, B세포가 매개한 자가면역질환 및 희귀 신경면역질환으로의 확장가능성도 시도되고 있다. Kyverna의 miv-cel (Mivocabtagene autoleucel, KYV-101)은 Stiff Person Syndrome (SPS) 환자를 대상으로 연구개발이 진행되고 있다. 지난 2026년 4월에 발표한 회사의 보도자료에 따르면, Phase 2 임상시험에서 보행 기능, 장애 정도, 근강직 및 과민성 지표에서 대조군에 비해서 통계적으로 유의한 결과를 확인할 수 있었다고 보고하였다 [40, 41].

아울러, Faissner가 보고한 최근 Case report에 따르면 SPS를 겪고 있는 환자에게 KYV-101의 치료 후에 환자의 보행속도가 100% 이상 증가하였고 하루에 걸을 수 있는 보행거리가 기존 50미터 이내에서 최대 6킬로미터까지 증가하였음이 보고되었다. 특히, CRA-T세포 치료제에서 우려되는 중등 CRS 및 ICANS은 관찰되지 않은 것으로 보고되었다.

4.7. NexCAR19TM (ImmunoACT) 

인도에서는 ImmunoACT가 개발한 자국 내 회사에서 개발한 CAR-T세포 치료제인 NexCAR19TM가 2023년 인도에서 승인을 받아서, 최근까지 600명이 넘는 환자에게 사용된 것으로 확인되고 있다(초기 임상시험에서는 재발 또는 불응성 B세포 림프종 및 백혈병 환자에서 약 67%의 객관적 반응률과 약 절반 수준의 완전 관해가 보고된 바 있음) [42]. 글로벌 제약회사에서 개발한 기존의 CAR-T세포 치료제가 높은 제조비용과 긴 생산기간이라는 한계를 갖고 있었던 것에 비해서 NexCAR19TM는 자체 개발한 인간화 기반(Humanized CD19 CAR)을 통해서 Vein to vein(환자의 T세포 채혈에서 생산후에 치료를 위해서 세포 치료제를 투여하기까지 걸리는 시간)을 20일 수준으로 단축하고, 저비용 및 고효율 기반의 CAR-T 세포 치료제를 제안한 것으로 알려져 있다. 이를 통해서 CAR-T세포 치료제의 효능과 낮은 이상반응에 대한 관심을 고효율, 저비용 및 최적화의 개념으로 까지 확장시킨 사례로 들 수 있다. 비용적인 측면에 있어서도, 높은 생산효율과 생산기간의 단축을 통해서 기존에 보고된 CAR-T세포 치료제의 비용이 약 37 ~ 53만 달러 수준인 반면에, NexCAR19TM는 Lentiviral vector을 자체 생산하고, plasmid 및 전체 제조공정을 자체 개발을 통한 내재화를 통해서 생산비용을 절감할 수 있었고, 이를 바탕으로 치료비용을 10분의 1 수준인 약 3 ~ 4만 달러 수준으로 경쟁 치료제에 비해서 낮은 비용으로 낮출 수 있었다고 한다 [43].

4.8. Rap-cel (Novartis)

전신 홍반성 루푸스(SLE), 루푸스 신염(LN)등의 자가면역질환과 같은 자가면역질환에 대한 연구를 임상시험을 진행 중이다(NCT06581198, NCT06655896). 두 연구를 통해서 Active Refractory SLE, Lupus Nephritis, Severe Refractory Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis 등을 갖고 있는 환자에서 Rap-cel의 유효성과 안전성을 평가하는 것으로 연구가 진행 중이다. 특히, 질환의 특성상 자가항체 생성과 면역복합체 형성에 관여하는 B세포를 CD19 CAR-T 세포 치료제를 통해 질병의 조절이 가능할 것으로 보고, 연구가 진행 중이다. 아래 표에는 Rap-cel로 진행되는 대표적인 임상시험을 Clinicaltrials.gov에 있는 정보를 바탕으로 정리하였다.

표 5. Rap-cel으로 진행중인 대표적인 연구

4.9. Yescarta® (Kite Pharma)

Kite Pharma에서 개발한 Yescarta (axicabtagene ciloleucel)는 암세포의 CD19을 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료제이다. Yescarta의 임상시험 중 하나인 ZUMA-1 임상시험의 중간분석결과를 분석한 보고서에 따르면, 재발성 DLBCL (Diffuse Large B-cell Lymphoma) 환자에서 높은 객관적 반응률과(약 83%) 완전관해율이(약 58%) 확인되었고, 장기간 지속되는 반응과(추적기관 63.1개월 시점의 데이터에서 31%의 환자에서 반응이 지속됨) 개선된 생존율이(5년 생존율로 약 42.6%) 확인되었다 [44].

4.10. 림카토주 (큐로셀) 

큐로셀에서 개발한 ‘림카토주(안발캅타젠오토류셀)’는 T세포에 B세포 표면 항원 단백질인 CD19을 인지할 수 있는 유전정보를 갖고 있어서, 이 세포 치료제를 주입받은 환자는 CD19을 갖고 있는 암세포만을 특이적으로 인식해서 사멸시키는 항암작용을 하는 것으로 알려져 있다. 특히, T세포의 면역활성을 저해하는 PD-1이나 TIGIT의 발현을 막는 암세포와의 면역 반응을 강화하고 지속성을 유도하는 것으로 알려져 있다. 임상 2상에서 객관적 반응률(ORR)은 75.3%, 완전관해율(CR)은 67.1%으로 보고되었다(해당 수치는 제품 라벨에 표시되어 있음) [45].

특히, 해당 치료제는 환자의 세포에서 채취해서 치료제를 생산하는 시간을 단축하고, 생산시설에서 치료제 생산후에 환자에게 투여되는 전 과정을 국내에서 진행된다는 장점을 바탕으로 Vein to Vein 시간(환자의 세포를 채취하는 시간부터 생산후에 치료제로 투입되는 시간까지 걸린 시간)을 17일 정도로 단축한 것으로 알려지고 있다 [46].

그림 3. CAR-T 세포 치료제의 Vein-to-Vein 개념. Created with BioRender.com

‘그림 3’에서는 CAR-T세포 치료제에서 Vein-to-vein 과정을 설명하고 있다. CAR-T 세포 치료제는 환자에게서 자가 T세포를 채집한 뒤 이를 유전적으로 조작 및 증식시켜서 다시 환자에게 투여하는 맞춤형 치료제이다. 이 과정에서 Vein-to-Vein은 세포 채집부터 최종 재주입까지 걸리는 전체 시간을 의미한다. 그렇기 때문에, Vein-to-Vein은 제조 효율성뿐 아니라 치료제 생산에 소요되는 전 과정에 대한 물류, 품질시험, 환자 준비과정을 모두 포괄한다. 특히 재발 및 불응성 환자에서는 Vein-to-Vein 시간이 길어질수록 환자의 질병이 진행될 수 있는 위험이 증가할 수 있기 때문에, 이를 최소화할 수 있는 제조 및 생산과정 단축과 제조시설의 환자에 대한 치료 접근성과 임상적 성과를 좌우하는 중요한 요소가 될 수 있다 [47].

5. 향후 개발 방향

CAR-T/NK 세포 치료제는 기존 치료의 한계를 넘어서, 환자의 면역세포를 바탕으로 치료제를 제조한다는 새로운 패러다임이 적용된 치료제이다. 현재까지 승인된 CAR-T 세포 치료제는 주로 CD19 또는 BCMA를 표적으로 하는 항암치료제 분야에 집중되어 있으나, 지금까지의 한계를 넘어서, 두 개 이상의 다중표적 CAR, 사이토카인을 분비하거나, 촉진시킬 수 있는 Armored CAR, Vein-to-Vein의 시간을 획기적으로 줄이고, 제조에 들어가는 고비용 구조를 개선할 수 있을 것으로 고려되는 차세대 플랫폼의 제안이 활발히 진행되고 있다. 아울러, 암 치료 영역에만 머무르지 않고, 다양한 세포형태를 비롯해서(예, CAR-M, macrophage활용), 희귀 자가면역질환, 신경면역질환, 및 난치성 염증성 질환과 같은 질병으로도 확장될 가능성을 보여주고 있다 [48].

최근에는 CAR-M(Macrophage)를 이용해서 뇌질환의 원인이 될 수 있는 아밀로이드-베타 플라크를 표적으로 제거하는 연구들이 진행되고 있으며, 기존의 한계로 언급되던 체내 지속성을 개선한 self-sustaining CAR-M을 통해서 뇌 속에서 장기간 생존할 수 있는 기능을 추가한 시도가 새롭게 지속되고 있다 [49]. 특히, 알츠하이머와 같은 영역에 있어서 CAR-M, CAR-Astrocyte와 같은 플랫폼을 활용한 연구가 활발히 진행되고 있다 [50].

이는 기존의 치료제가 증상을 조절하거나, 면역을 조절하는 기전에 국한되어 있었다면, CAR기술을 통한 세포 치료제는 자가반응성 면역세포를 선택적으로 제거하거나 촉진시킴으로써 환자의 면역시스템을 Reset 할 수 있는 가능성을 보여주었기 때문이라고 생각한다. 하지만, 환자 1인당 높은 치료 비용과 더불어서, 제조공정의 복잡성과 표준화하기 어려운 치료제의 특성, 살아있는 세포를 치료제로 사용해야 하는 이유로 인한 까다로운 수송 절차 및 규정으로 인해서 아직까지도 치료제의 개발은 그 어떠한 치료제보다 까다롭고 복잡하다.

즉, Vein to Vein기간 단축을 통해서 높은 치료비용을 절감할 수 있는 기회를 찾고 있는데, 환자 또는 공여자로부터 채취한 세포를 바탕으로 치료제를 생산한 이후에 환자에게 투여되는 시간까지를 단축하는 것이 경쟁력이 될 수 있다. 앞에서 설명한 사항처럼, 최근에 국내에서 승인을 받은 림카토나, 인도제약회사의 NexCAR19TM의 경우에는 경쟁사의 치료제에 대비해서 우월한 수준으로 이 기간을 단축했다. 이는 기간 단축에 따른 비용절감뿐만 아니라, 대체치료제가 없는 치료제의 특성상 환자에게 빠른 치료옵션을 제공해 줄 수 있음을 의미한다.

최근에서는 환자의 세포를 채취해서 체외에서 CAR-T 세포 치료제를 생산하는 전통적인 ex vivo방식을 in vivo방식으로 전환하는 시도도 활발히 진행되고 있다. 기존의 CAR 세포 치료제는 외부 제조시설에서 유전자 조작과 세포의 증식을 통해서 충분한 세포 치료제를 만든 다음에 환자에게 주사하는 방식으로 진행되는 개념이라면, 최근에는 바이러스 벡터나 지질나노입자를 환자의 체내에 직접 투여해서, 환자의 면역세포를 활성화시켜서 CAR-T세포 치료제를 만들어 내는 in vivo방식이 제안되고 있다. 이는 기존의 ex vivo공정을 생략함으로써, 시간과 비용을 절감할 수 있다는 장점을 높일 수 있다는 기회가 된다. 특히나, 지질나노입자와 같은 케리어를 통한 플랫폼은 백신과 같은 치료제개발에 활발히 사용되면서, 그 가능성과 신뢰성이 크게 향상되었다 [51].

일례로, Zhao와 그의 동료들은 Lipid nanoparticle (LNP)을 이용해서 CAR mRNA을 체내에 직접 전달해서 환자의 체내에서 CAR 발현을 유도해서 복잡한 공정과 비용이 소요되는 Leukapheresis, Viral transduction과 같은 과정을 단순화하거나 by pass 할 수 있는 가능성을 보고하였다. 이 경우, LNP가 환자의 체내 T세포를 표적 해서 mRNA을 전달하게 되는데, 환자의 몸 자체에서 이를 바탕으로 세포 치료제가 생산된다. 그렇기 때문에 복잡한 세포 채취와 기존의 바이러스를 통한 형질전환(Transduction)을 bypass 하게 되어서, 생산시간이 짧아지고, 환자의 체내에서 생산된다는 장점으로 인해서 독성이슈를 최소화할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다. 하지만, 기존의 ex vivo방식에 비해서 복잡한 생물학적 조절이 필요하다. 즉, 표적 세포의 선택성, 비표적 조직으로의 전달 가능성, 의도하지 않은 면역독성의 발생 가능성, CAR발현 지속성과 같은 이상반응의 조절이 필요하고, 환자마다 생체 내 반응성이 다양할 수 있다는 점은 극복해야 할 과제로 남아있다 [52].

표 6. CAR-T세포 치료제의 기존 방식과 새로운 시도

CAR-T/NK 세포 치료제의 미래는 지금까지의 성공스토리를 바탕으로 ‘고형암’ 및 ‘희귀질환’치료제로의 영역으로 지속해서 확장해갈 것으로 생각된다. 특히 희귀질환 분야에서 CAR-T/NK 세포 치료제는 기존 약물치료로 조절되지 않는 면역반응을 근본적으로 재설정할 수 있다는 점에서 새로운 치료 가능성을 제시할 수 있을 것으로 생각된다. 이러한 가능성이 실제 임상적 가치로 이어지기 위해서는 과학적 혁신뿐 아니라, 제조공정 표준화, 장기 안전성 평가, 환자 접근성 확보, 그리고 희귀질환에 적합한 유연한 규제 전략도 함께 발전하고 구체화되어야 하는 것은 기본이다.

6. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조