목 차 

1.학회 강연 내용
  1.1. Keynote Address (Joint)
  1.2. Mechanisms of Hepatocyte Metabolic Dysfunction in Obesity
  1.3. Symposia Spotlight 1: Altered Metabolic Signals in MASH
  1.4. Endocrine Regulators of Hepatocyte Metabolic Functions
  1.5. Intercellular and Interorgan Crosstalk in Development of Liver Disease
  1.6. Intrahepatic Determinants of Liver Inflammation and Fibrosis in MASH
  1.7. Mechanisms of Liver Regeneration and Progression to HCC
  1.8. Symposia Spotlight 2: Inflammation and Fibrosis in the Obese Liver
2. 총평
3. 참고문헌


1. 학회 강연 내용

1.1. Keynote Address (Joint)

1.1.1. MASLD as the Dominant Global Liver Disease: From Epidemiologic Burden to Risk Stratification and Therapeutic Opportunities, Zobair Younossi, Georgetown University School of Medicine

본 강연은 MASLD의 전 세계적 역학 현황과 질환 분류 체계의 변화, 동반 질환과의 연관성, 비침습적 진단 전략 및 치료 방향성을 포괄적으로 다루었다.

지난 10여 년간 간 질환의 중심은 바이러스성 간염에서 대사 관련 간 질환으로 이동하였다. 최근 메타분석에 따르면 전 세계 성인의 약 38%가 MASLD를 가지고 있으며, 제2형 당뇨병 환자에서는 그 비율이 약 65%에 달한다. 유병률은 라틴아메리카와 중동·북아프리카 지역에서 가장 높고, 아시아는 절대 환자 수 기준으로 세계 최다 규모다. 주목할 점은 진행성 섬유화(stage 2 이상)가 간 관련 사망뿐 아니라 전체 사망률의 독립적 예측 인자라는 것으로, 이는 조직 생검보다 비침습적 마커(NITs)를 통한 섬유화 평가의 중요성을 뒷받침한다.

MASLD는 단순한 간 질환이 아니라 심혈관 질환, 만성 신장 질환, 근감소증, 대장암 등과 연관된 전신 대사 질환으로 이해해야 한다 [1]. 특히 보존 박출률 심부전(HFpEF)과의 연관성은 임상적으로 중요하며, 간경변증 동반 시 심혈관 사망 위험이 더욱 증가한다. 근감소증 유병률은 MASLD 환자에서 약 18%로, 사망률을 독립적으로 높이는 인자임에도 임상에서 간과되기 쉽다.

명명 체계와 관련해서는 2023년 다기관 합의를 통해 확립된 MASLD 정의가 기존 NAFLD·MAFLD와 85% 이상의 높은 진단 일치율을 보임이 확인되었다 [2]. 새로 도입된 MetALD 개념은 대사 위험 요인과 일정 수준의 음주가 병존하는 집단을 별도로 분류하는데, 알코올 섭취량이 자기 보고로는 정확히 파악되기 어렵다는 점에서 ETG 혈액 검사를 통한 객관적 평가의 필요성이 제기되었다. 폭음(binge drinking) 패턴은 MetALD 및 ALD에서 사망률을 독립적으로 높이는 중요한 변수다 [2].

유전적 요인으로는 PNPLA3 I148M 변이체(rs738409)가 MASLD의 MASH 및 진행성 섬유화 이행과 가장 강하게 연관된 SNP로 소개되었다. 제2형 당뇨병과 이 변이가 동시에 존재할 경우 섬유화 위험이 유의하게 상승하며, 향후 유전 정보 기반 개인화 위험 분류 전략에 활용 가능성이 있다. 사회경제적 측면에서도 food desert 및 food swamp 환경이 MASLD 유병률과 관련 사망률을 높인다는 데이터가 제시되었는데, 이는 MASLD 대응 정책이 지역·국가별 맥락을 반영해야 함을 시사한다.

비침습적 진단 도구로는 FIB-4 (컷오프 1.3), VCTE (컷오프 8~20 kPa), ELF 검사, Agile 점수 등이 단계적 위험 분류에 활용되고 있다. FIB-4는 제2형 당뇨병 환자와 고령자에서, VCTE는 고도 비만 환자에서 성능이 저하될 수 있어 임상 적용 시 주의가 필요하다. 현재 FDA 및 유럽에서 승인된 MASH 치료제는 Resmetirom (THRβ 작용제)과 Semaglutide (GLP-1 수용체 작용제)이며, FGF21 유사체와 이중 작용제를 포함한 병용 요법이 차세대 전략으로 개발 중이다. 간경변 단계에서는 기존 약물의 효과가 제한적이며, 염증 우세형("hot cirrhosis")과 섬유화 우세형("cold cirrhosis")을 구분한 접근이 필요하다는 점도 논의되었다. 강연 말미에는 MASLD 관리의 미래 방향으로서 단일 간 클리닉 체계를 넘어, 심장·신장·근육을 통합하는 대사 클리닉 기반의 다학제적 접근이 제안되었다.

그림 1. Keystone Symposia Keynote Address 세션 현장 모습

1.1.2. Humanizing Drug Discovery: Microphysiological Systems to Model MASH, Linda G. Griffith, Massachusetts Institute of Technology

본 강연은 MASH 연구에서 동물모델이 가진 예측 한계를 보완하기 위한 대안으로, 인간 간 조직을 보다 생리적으로 재현하는 microphysiological system (MPS)과 liver chip 기술의 현재 활용과 향후 발전 방향을 다루었다. 간은 hepatocyte뿐 아니라 Kupffer cell, liver sinusoidal endothelial cell, hepatic stellate cell 등 다양한 세포가 복합적으로 상호작용하는 장기이기 때문에, 기존 2D 단층 배양계는 이러한 미세환경을 충분히 반영하기 어렵다. 반면 3D 기반 배양계와 미세유체 시스템을 결합한 liver MPS는 세포 간 상호작용과 간 특이적 기능을 보다 잘 유지할 수 있어, 인간 간의 생리와 병태를 더 가깝게 반영하는 모델로 발전하고 있다 [3]. 또한 이러한 기술은 단순한 실험실 수준의 플랫폼을 넘어, 약물 독성 평가와 전임상 예측 정확도를 높이기 위한 도구로 실제 활용 가능성이 커지고 있으며, human Liver-Chip은 약물 유발 간독성 예측에서 기존 동물실험이나 전통적 in vitro 모델을 보완할 수 있는 플랫폼으로 제시되고 있다 [4].

강연의 핵심은 liver chip이 단순히 간세포를 오래 배양하는 장치를 넘어, 인간 질환을 보다 정밀하게 재현하고 약물 반응을 예측하기 위한 차세대 전임상 플랫폼이라는 점이었다. 현재 문헌에서는 liver MPS가 간 질환 모델링, 약물 독성 평가, 치료 전략 탐색에 폭넓게 활용될 수 있는 가능성을 보여주고 있으며, 향후에는 보다 정교한 세포 구성, 장기 간 연결, 그리고 기술적 표준화가 함께 이루어져야 실제 임상 번역 가능성이 더욱 높아질 것으로 보인다. 따라서 이번 강연은 MASH와 같은 복합 대사성 간질환 연구에서 인간 기반 모델의 필요성과, 이를 실현하기 위한 liver chip 기술의 현재 위치와 발전 가능성을 이해하는 데 도움이 되었다.

1.2. Mechanisms of Hepatocyte Metabolic Dysfunction in Obesity

1.2.1. Mechanisms of Hepatocyte Metabolic Dysfunction in Obesity, Rotonya Carr, University of Washington

본 강연은 MASLD 병태생리에서 간세포 내 lipid droplet (LD)의 크기와 조성이 갖는 기전적 의미를 중심으로 다루었다. MASLD 진단에 사용되는 H&E 염색은 LD의 윤곽만을 보여줄 뿐 organelle의 실제 생물학을 반영하지 못한다. Macrosteatosis (~10~15 μm)와 microsteatosis (~1 μm)는 단순한 크기 차이가 아니라 서로 다른 병태생리 경로를 반영하며, microsteatosis 비율이 높은 환자군에서 더 진행된 섬유화와의 연관성이 보고된 바 있다. Macrosteatotic hepatocyte는 sinusoid를 물리적으로 압박하여 sinusoidal pressure를 높이고, 일부 LD는 hepatocyte 밖으로 이탈해 portal vein을 직접 폐쇄하는 양상이 생쥐와 인간 모두에서 osmium 염색을 통해 확인되었다. 이는 단순 지방간 단계에서도 microvascular 혈류 장애와 염증 반응이 이미 진행 중임을 시사한다. 간세포 LD의 주요 표면 단백질인 PLIN2는 MASLD에서 발현이 증가하며 lipolysis를 억제하고 steatosis를 촉진한다. PLIN2 Ser251Pro 다형성(rs35568725)은 대형 LD 형성을 억제하는 변이로, 이를 과발현 한 생쥐에서 간 내 triglyceride 감소, 에너지 소비 증가, 지방산 산화 항진이 관찰되었다. 인간 바이오뱅크 데이터에서 이 다형성 보유자는 내장 지방 감소 경향을 보이면서도 당뇨병·심근병증 등과 연관되었는데, 이는 long-chain/very long-chain ceramide 비율 변화가 심대사 표현형의 차이를 일부 매개할 가능성을 시사한다. 강연자는 LD 크기와 조성의 차이가 환자별로 간 질환 위주 경과와 심대사 질환 위주 경과를 결정하는 요인 중 하나일 수 있다고 제안하였다

1.2.2. Carbohydrate Metabolism and Steatosis: Intersection of Hepatokines and Metabolism, Mark A. Herman, Baylor College of Medicine

본 강연은 fructose 대사와 ChREBP 전사인자를 축으로, 당류 과섭취가 간 내 DNL 및 hepatokine 분비를 통해 MASLD와 심대사 질환으로 이어지는 기전을 설명하였다.

Fructose는 소장 enterocyte와 간세포에 고발현된 ketohexokinase (KHK)에 의해 fructose-1-phosphate로 전환되며, 경구 섭취된 fructose의 약 86%가 소장과 간에서 first-pass 대사된다. KHK 결핍 인간이 고fructose혈증에도 불구하고 인슐린 저항성을 보이지 않는다는 사실은 fructose가 반드시 대사 되어야 대사 질환이 발생함을 직접적으로 시사한다. ChREBP (Mlxipl)는 탄수화물 감지 전사인자로 α와 β 두 isoform이 존재하며, 간에서는 glucose보다 fructose에 의해 강하게 활성화된다. ChREBP-α 활성화 시 β isoform 발현이 유도되고, 이를 통해 DNL 효소군의 전사가 촉진된다. Glycerol-3-phosphate가 ChREBP의 대사 감지 리간드 후보로 최근 제안되었으며, 이는 비만 상태에서 지방 조직 lipolysis로 생성된 glycerol이 공복 시에도 ChREBP를 지속 활성화하는 기전일 수 있다. ChREBP는 FGF21과 HGFAC 분비를 통해 전신 대사에도 영향을 미친다. Fructose 섭취 후 circulating FGF21이 ChREBP-dependent 하게 급격히 상승하며, FGF21은 비만 및 MASLD와 연관되고 중추신경계를 통해 당류 선호도를 억제하는 생리적 피드백으로 작용한다. HGFAC는 간에서 거의 독점적으로 분비되는 ChREBP 표적 단백질로, proHGF를 활성형 HGF로 전환하여 MET receptor를 활성화하며, circulating HGFAC/HGF 상승은 MASLD, 관상동맥 질환, 제2형 당뇨병과 연관되는 심대사 위험 지표로 보고되어 있다.

1.3. Symposia Spotlight 1: Altered Metabolic Signals in MASH

1.3.1. Manganese Availability Determines Insulin Sensitivity By Enhancing Akt Activity, Rebecca A. Haeusler, Columbia University

본 강연은 미량 원소인 망가니즈(Mn)가 AKT를 직접 활성화하여 간의 인슐린 감수성을 조절한다는 새로운 기전을 제시하였다. 60년 전 망가니즈가 혈당을 낮춘다는 임상 관찰에서 출발한 이 연구는, 간세포에서 Mn 배출을 담당하는 유일한 수송체인 SLC30A10이 핵심 조절자임을 규명하였다. SLC30A10은 hepatocyte의 담세관막에 위치하여 Mn을 담즙으로 배출하며, 이 수송체를 enterocyte에서 knockout 하면 간 내 Mn 함량이 증가하고 공복 혈당 저하 및 경구 포도당 부하 시 glucose excursion 감소가 관찰되었다. 이 효과는 간 포도당 생성 억제를 통해 나타났으며, 인슐린 자극 없이도 재현 가능했다. 기전적으로 Mn은 AKT 촉매 도메인에 직접 결합하여 catalytic efficiency를 높이며, 이는 PI3K 등 upstream 신호 없이 AKT downstream 표적(GSK3β 등)의 인산화를 증가시킨다. 흥미롭게도 인슐린에 의한 AKT 활성화와 달리 Mn에 의한 활성화는 AKT 자체의 인산화 없이 이루어지며, 인슐린과 병용 시 상가적으로 작용한다. 영양 측면에서는 공복 시 SLC30A10 발현이 낮아 Mn이 간세포 내에 축적되고, 재섭식 후 fructose 대사를 통해 ChREBP가 활성화되면 SLC30A10 발현이 유도되어 Mn이 담즙으로 배출된다. 즉, Mn을 통한 AKT 조절은 PI3K와 독립적인, 영양 상태 의존적 인슐린 감수성 조절 기전으로 제안되었다.

1.3.2. Interorganelle Competition for Linoleoyl Phospholipids Underlies Steatotic Liver Pathology, Xing Zeng, UT Southwestern Medical Center

본 강연은 CLSTN3B (calsyntenin-3β)가 ER-LD junction에서 linoleic acid를 지질 방울 내로 우선적으로 포획함으로써 미토콘드리아의 cardiolipin 합성을 저해하고, 이것이 steatosis에서 fibrosis로의 이행을 유발한다는 기전을 제시하였다. CLSTN3B는 Western diet에서 간 LD 단백질체 중 가장 강하게 유도되는 단백질로, 간 특이적 knockout 마우스에서 지질 축적과 간 손상(AST, ALT), 섬유화가 모두 감소한 반면 transgenic 마우스에서는 반대 표현형이 관찰되었다. CLSTN3B는 ER-LD 접합부에서 di-unsaturated phospholipid, 특히 linoleic acid (리놀레산)를 함유한 phosphatidic acid를 선택적으로 LD triglyceride로 유도한다. 이로 인해 미토콘드리아로 공급되어야 할 linoleic acid가 부족해지고, 미토콘드리아 내막 특이적 인지질인 cardiolipin (특히 tetralinoleoyl cardiolipin)의 성숙이 저해되어 전자 누출 증가, 산화적 인산화 저하, 산화 스트레스가 유발된다. 식이 linoleic acid 보충(safflower oil 대체) 시 steatosis는 변화 없었으나 간 손상과 섬유화는 유의하게 개선되었으며, 미토콘드리아 cardiolipin 수준과 산화적 인산화 기능도 회복되었다. 인간 MASLD 코호트에서도 CLSTN3B 발현이 섬유화 진행 단계와 양의 상관관계를 보였다. 이는 CLSTN3B가 적응적 지질 저장 반응으로 유도되지만 linoleic acid 공급이 제한되면 이것이 미토콘드리아 취약성을 드러내는 부적응적 결과로 전환된다는 모델을 지지한다.

1.3.3. Regulation of Free Fatty Acid (FFA) Induced Hepatocyte Dysfunction by FGF21 Receptor Agonism, Wajahat Z. Mehal, Yale University

본 강연은 FGF21 수용체 작용제인 pexidartinib 유사 long-acting analog (EFX)가 primary human hepatocyte에서 palmitate 유도 steatosis와 ROS를 억제하는 기전을 다루었다.

FGF21은 주로 hepatocyte에서 생성되는 hormone-like protein으로, 다양한 대사 스트레스에 의해 발현이 유도된다. Palmitate 처리된 primary human hepatocyte에서 FGF21 및 EFX 전처치는 지질 방울 축적을 유의하게 감소시켰고, MitoSOX Red로 측정한 미토콘드리아 ROS도 억제하였다. 기전적으로 FGF21 수용체 작용이 palmitate를 미토콘드리아로 유도하여 β-산화를 증가시키되 ROS 증가 없이 이루어진다는 점이 주목되었으며, 이는 미토콘드리아 효율 향상을 시사한다. Transcriptomics와 proteomics를 통합 분석한 결과, EFX는 palmitate에 의해 유도된 대규모 유전자 발현 변화를 광범위하게 역전시켰으며, 단백질 수준의 변화가 전사체 수준보다 더 크게 나타났다. UCP2 등 일부 단백질이 EFX의 항steatosis 효과 매개인자로 확인되었다.

1.4. Endocrine Regulators of Hepatocyte Metabolic Functions

1.4.1. Using Genome-Wide CRISPR Screens to Identify Novel Regulators of Hepatic Lipid Metabolism in MASH, Magdalene K. Montgomery, University of Melbourne

본 강연은 genome-wide CRISPR 스크리닝을 통해 간 지질 대사의 신규 조절 인자를 발굴하고, 그중 C1orf35의 기능을 중점적으로 보고하였다. HepG2 세포에서 C1orf35 knockout 시 지방산 부하에도 불구하고 triglyceride 함량이 최대 90% 감소하였으며, 지방산 수송체(CD36, FATP2/4), ACSL 효소, 지방산 합성효소(FASN)의 전사 수준 발현이 광범위하게 억제되고 de novo lipogenesis도 약 70% 감소하였다. C1orf35는 핵에 위치하는 전사 조절 인자로 추정되며, JMJD6와 복합체를 형성하여 CD36·FASN 등의 프로모터에 결합하는 것이 ChIP assay로 확인되었다. 환자 유래 간 오가노이드와 hepatocyte-specific knockout 마우스에서도 동일한 표현형이 재현되어 치료 표적으로서의 가능성이 제기되었다.

1.4.2. Mechanisms Underlying Therapeutic Effects of FGF21 Analogs in MASH, Timothy P. Rolph, Akero Therapeutics

본 강연은 FGF21 장기 작용 analog인 efruxifermin (EFX)의 항섬유화 기전과 임상 2상 결과를 다루었다. EFX는 IgG1 Fc에 modified FGF21을 이중 결합시킨 융합 단백질로, βKlotho에 대한 결합 친화도가 단일 사슬 FGF21 대비 약 100배 높다. 임상 2상에서 EFX 50 mg 96주 투여 시 F2~F3 환자의 75%, 간경변(F4c) 환자의 40%에서 섬유화 1단계 이상 역전이 확인되어 약물 치료로는 전례 없는 결과로 주목받았다. 기전적으로 EFX는 병리적 콜라겐 합성은 억제하면서 구조적 콜라겐은 보존하는 선택적 항섬유화 효과를 보였으며, HDL 상승, de novo 콜레스테롤 합성 억제, 소수성 2차 담즙산 감소도 관찰되었다. 세포 수준에서는 임상 혈중 농도에 해당하는 10~20 nM에서 TGF-β 유도 hepatic stellate cell 활성화를 용량 의존적으로 억제하였다.

1.5. Intercellular and Interorgan Crosstalk in Development of Liver Disease

1.5.1. Metabolic Regulation across Organs and Organelles: From IRF4–FSTL1 Signaling to ER–Mitochondria Decoupling, Xingxing Kong, Fudan University

본 강연은 근육-간 대사 crosstalk과 thermogenesis의 진화적 조절 기전이라는 두 가지 주제를 다루었다.

첫 번째 파트는 골격근에서 IRF4가 FSTL1의 전사를 조절하며, 근육 특이적 IRF4 knockout 마우스에서 MASH 표현형이 악화된다는 내용이었다. Co-culture 실험에서 근육과 간세포 사이의 직접적 상호작용이 확인되었고, IRF4 knockout에 의한 간 표현형이 FSTL1 근육 내 AAV 주입으로 회복되었다. 섬유화 MASH 환자에서 혈청 FSTL1이 상승해 있다는 인간 데이터도 제시되었다.

두 번째 파트는 TMM41B 와 관련하여 설명되었다. 갈색지방·골격근 특이적 TMM41B knockout 마우스는 냉노출 내성이 소실되었다. 흥미롭게도 곰에서는 TMM41B의 N-말단에 51개 아미노산 연장이 나타나며, 이 연장 부위가 mitofusin (MFN) 단백질과의 상호작용을 차단하여 미토콘드리아 융합과 산화적 인산화를 억제하는 "분자 브레이크"로 작용함이 확인되었다. 이는 동면 동물이 thermogenesis를 억제하는 진화적 적응 기전으로 해석되었다.

1.5.2. Single-Cell Phenomics and EV-Omics to Unravel Cellular and Organ Crosstalk in MASH and Liver Cancer, Ruchi Bansal, University Medical Center Groningen

본 강연은 단일 세포 분비체(secretome)를 공간적·정량적으로 분석하는 플랫폼 개발과 그 응용을 소개하였다.

기존 single-cell RNA-seq이 전사체 정보만을 제공하는 한계를 극복하기 위해, 6,400개의 microwell이 있는 1 cm² 규모의 칩 기반 single-cell secretomics 플랫폼을 개발하였다. 개별 세포가 well에 안착하면 하부 항체 코팅 멤브레인에 분비 단백질이 포획되어, 전사체·유전체·분비체 정보를 동일 세포에서 통합적으로 획득할 수 있다. 이 플랫폼을 간 섬유화 모델의 macrophage와 LX-2 세포에 적용하여 TNF-α 등 사이토카인 분비를 단일 세포 수준에서 정량화하였다. 나아가 공간적 분비체 분석(spatial secretomics)으로 확장하여 마우스 간 절편에서 TNF-α와 콜라겐을 공간적으로 동시 매핑하는 초기 결과도 제시되었다. 간암 맥락에서는 이 플랫폼을 CD38⁺ plasma cell에 적용하여 종양 특이적 항체 생산 세포를 분리·동정하는 연구가 진행 중임을 소개하였다.

1.6. Intrahepatic Determinants of Liver Inflammation and Fibrosis in MASH 

1.6.1. Adipogenic Reprogramming of Hepatocytes as a Contributor to Fibrosis, Utpal B. Pajvani, Columbia University Medical Center

본 강연은 MASH에서 간세포 Notch 신호가 비정상적으로 재활성화되어 섬유화를 유발하는 기전을 두 축, 즉 간세포 간 paracrine 신호와 간세포-stellate cell 간 juxtacrine 신호를 중심으로 설명하였다.

MASH 간에서 간세포의 Notch 활성화(Hes1 양성)는 질환 중증도 및 장기 예후와 연관되며, Notch 비활성 간세포는 대사 프로그램을 유지하는 반면 Notch 활성 간세포는 osteopontin, MCP-1 등 친섬유화·염증 인자를 분비하여 stellate cell을 활성화하고 단핵구를 모집한다. 간세포의 Notch ligand인 Jagged1이 이 과정의 핵심 상위 신호로, 간세포 특이적 Jagged1 GalNAc-siRNA 투여 시 stellate cell Hes1 발현과 간 섬유화가 유의하게 감소하였다.

두 번째 기전으로, Notch 비활성 간세포에서 complement factor D인 adipsin이 가장 강하게 하향 조절되는 유전자로 도출되었으나, MASH 조건에서는 역설적으로 간세포에서 adipsin 발현이 ~100배 증가하였다. 간세포 유래 adipsin은 보체 대안 경로를 활성화하여 C3 절단 산물 C3a를 생성하고, stellate cell의 C3aR1을 통해 STAT3 경로를 활성화하여 섬유화를 촉진한다. 간세포 특이적 adipsin knockout과 stellate cell 특이적 C3aR1 knockout 마우스 모두에서 섬유화가 유의하게 감소하였으며, 환자 코호트에서 Hes1 발현이 높을수록 간경변 및 사망 위험이 증가함이 확인되었다.

1.6.2. Fueling MASH: Metabolic Drivers and Inflammatory Crosstalk, Mathias F. Heikenwälder, DKFZ

본 강연은 MASH에서 적응 면역세포, 특히 자기공격성 CD8⁺ T세포와 혈소판이 섬유화 및 HCC 진행에 관여하는 기전과, metformin과 면역치료의 병용 전략을 다루었다.

MASH 환경에서 CXC chemokine receptor 6 (CXCR6)⁺ CD8⁺ T세포는 지질 환경과 purinergic 수용체 신호에 의해 TCR 비의존적 방식으로 자기공격성 세포 살해를 수행하여 간세포 손상과 MASH 진행을 촉진한다. 이 세포들은 PD-1 고발현으로 면역관문 억제 치료 표적처럼 보이나, 실제로 anti-PD-1 치료는 이 자기공격성 세포를 안정화하여 염증과 HCC 발생을 오히려 악화시킨다. 이는 바이러스성 간염 기반 HCC와 달리 MASH 기반 HCC에서 면역관문 억제제 단독 치료의 반응률이 낮다는 임상 관찰과 일치한다.

혈소판 역시 MASH 염증의 개시인자로 제시되었다. 혈소판이 GP1Bα를 통해 활성화되면 alpha granule을 분비하여 간 내 염증을 유지하며, GP1Bα 특이적 항체로 이를 차단 시 혈소판 응집에 영향 없이 MASH 발생이 억제되었다. 임상적으로는 아스피린/clopidogrel이 MASH 및 HCC 발생 위험을 줄인다는 후향적 데이터가 이를 뒷받침한다.

치료 전략으로는 metformin과 anti-PD-1 병용이 소개되었다. 12개월 MASH-HCC 마우스 모델에서 metformin 단독은 항암 효과가 없었으나, anti-PD-1과의 병용 시 종양 성장이 유의하게 억제되었다. 기전적으로 metformin은 FOXO1 locus의 후성유전학적 재프로그래밍을 통해 자기공격성 TOX1⁺ CD8⁺ T세포를 stem cell-like circulating T세포로 전환시켜 항종양 세포독성을 회복시켰다. 당뇨병 동반 HCC 환자 코호트에서도 metformin과 면역치료 병용군에서 전체 생존율이 유의하게 향상됨이 확인되었다.

1.7. Mechanisms of Liver Regeneration and Progression to HCC

1.7.1. Regulation of Hepatocyte Metabolism by Hepatic Stellate Cells in MASH: Looking Beyond Fibrogenesis, Robert F. Schwabe, Columbia University

본 강연은 활성화된 stellate cell의 병리적 역할에 치우쳐 있던 기존 시각을 넘어, 정지 상태(quiescent) stellate cell이 간세포 기능과 zonation, 면역 방어를 조절하는 보호적 역할을 수행한다는 기전을 다루었다.

Stellate cell 결핍 마우스에서 간 재생 감소, 손상 반응 변화, zonation 붕괴가 관찰되었다. 기전 분석에서 stellate cell이 R-spondin 3 (RSPO3)을 분비하여 간세포의 LGR4/LGR5 수용체와 결합하고, Wnt 수용체의 분해를 방지함으로써 Wnt 신호를 유지하는 것이 확인되었다. RSPO3 stellate cell 특이적 knockout 마우스는 stellate cell 결핍 마우스와 거의 동일한 표현형, 즉 pericentral zone 붕괴, 담즙산 증가, 지질 축적, 간 손상 악화를 나타냈다. MASH 환자 데이터에서도 stellate cell 내 RSPO3 발현 감소가 Wnt 표적 유전자 저하 및 예후 악화와 상관관계를 보였으며, TGF-β가 RSPO3의 주요 억제 인자로 제안되었다.

추가로, 정지 stellate cell에서 높게 발현되는 세포외기질 단백질 Reelin의 기능도 소개되었다. Reelin knockout 마우스에서 TLR 및 ADP-heptose 경로가 하향 조절되어 세균 노출 시 염증 반응이 감소하고 섬유화도 줄어들었다. 간경변 환자에서 Reelin 발현 감소가 사망률 증가와 연관된다는 임상 데이터가 제시되었으며, 이에 대해 강연자는 Reelin이 정상적으로는 간의 항세균 방어에 기여하지만, MASH 환경에서는 이 염증 반응이 오히려 질환 진행을 가속한다는 이중 역할 모델을 제안하였다.

1.7.2. Hepatocyte remodeling in MASH-induced liver fibrosis, KyeongJin Kim, Inha University

본 강연은 MASH 진행 과정에서 간세포 내 단백질 항상성 이상과 actin cytoskeleton 리모델링이 섬유화에 기여하는 기전을 다루었다.

MASH 환자 및 마우스 모델에서 keratin 17 (K17)이 간세포에서 선택적으로 증가하며 섬유화 정도와 상관관계를 보임이 확인되었다. 간세포 특이적 K17 knockout 마우스는 MASH 모델에서 섬유화가 완화되었으며, K17 상승 시 histone H3K27me3이 유의하게 증가하고 downstream 조절 유전자들의 발현 변화가 관찰되었다.

또한 MASH에서 actin 결합 단백질인 transgelin 2 (TAGLN2)의 발현이 증가하며, TAGLN2 과발현은 STAT3 활성화를 통해 snail 등 EMT 관련 마커를 유도하였다. 흥미롭게도 ER 스트레스 조건에서 간세포가 TAGLN2를 세포 외로 분비하며, 이 분비된 TAGLN2가 macrophage를 활성화하고 stellate cell을 자극하여 염증과 섬유화를 증폭시키는 paracrine 역할을 수행함이 제시되었다. MASH 환자 혈청에서도 TAGLN2 수준이 증가하여 진단 바이오마커로서의 가능성이 제안되었으며, 현재 TAGLN2 억제제 개발이 진행 중이다.

1.8. Symposia Spotlight 2: Inflammation and Fibrosis in the Obese Liver

1.8.1. The oxLDL–Pla2g7 Axis Drives LysoPC-Mediated Hepatic Inflammation and Fibrosis in MASH, WonGun Choi, The Catholic University of Korea

본 강연은 산화 LDL에 의해 유도된 간 macrophage 내 PLA2G7 (platelet-activating factor acetylhy-drolase)이 lysophosphatidylcholine (LysoPC)을 생성하여 MASH 진행을 촉진하는 기전을 다루었다.

공개 인간 MASH 데이터셋 분석에서 고 NAS 점수 환자에서 유의하게 상향 조절된 280개 유전자 중 PLA2G7이 선별되었으며, 진행성 섬유화 환자에서도 발현 증가가 확인되었다. Single-cell RNA-seq 분석에서 PLA2G7은 간 macrophage에서 우세하게 발현되었다. In vitro에서 oxidized LDL (oxLDL)은 LPS와 상승적으로 PLA2G7 발현을 증가시킨 반면 native LDL은 효과가 없었다. PLA2G7 억제 시 LysoPC 18:0 수준이 세포 내·분비액·간 조직 모두에서 감소하였으며, 이 LysoPC는 macrophage의 IL-1β 발현, hepatocyte의 세포사멸 신호, hepatic stellate cell의 활성화를 매개하는 다세포 촉진 인자로 확인되었다. 40주 Western diet 마우스에 PLA2G7 억제제(darapladib) 투여 시 체중 변화 없이 간 섬유화와 LysoPC 수준이 유의하게 개선되었다.

1.8.2. IL-17A–Mediated Skin–Liver Crosstalk Accelerates Steatosis and Inflammation in MASLD/MASH, Tabea Bieler, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg

본 강연은 건선(psoriasis) 피부 염증이 IL-17A를 통해 간 steatosis와 염증을 악화시키는 피부-간 crosstalk 기전을 소개하였다.

건선 환자는 당뇨·대사증후군 등 고전적 위험 인자를 보정한 후에도 MASLD 유병률이 높다는 역학적 배경에서 출발하였다. MASLD 또는 MASH가 미리 유도된 마우스에 imiquimod 도포로 건선 유사 피부 염증을 6일간 유발하였을 때, 간 중량 증가, 혈청 ALT 상승, NAS 점수 악화가 관찰되었다. 주목할 점은 고지방식이만으로는 염증이 나타나지 않던 마우스에서 피부 염증 유발 후 간 내 염증 세포 침윤이 증가하였다는 것이다. 이 염증 세포는 γδ T세포였으며, single-cell 분석에서 이 세포들이 간 내 IL-17A의 유일한 생산원임이 확인되었다. 지질 대사 분석에서 지방산 산화 및 DNL은 변화 없이 CD36을 통한 지방산 유입만 증가하였고, ER stress 마커도 상승하였다. 현재 hepatocyte 특이적 IL-17 수용체 knockout 모델을 통해 직접적 기전 검증이 진행 중이다.

1.8.3. Loss of Hepatic ADRA1B Exacerbates Inflammation and Fibrosis in Diet-Induced MASLD, Alexandre Caron, Laval University

본 강연은 간 교감신경계, 특히 α1B-adrenergic receptor (ADRA1B)가 MASH 진행에서 간 보호 역할을 수행한다는 기전을 다루었다.

간은 미주신경이 아닌 교감신경에 의해 배타적으로 지배된다는 점에서 출발하여, MASH 초기에는 교감신경 활성이 증가하고 진행됨에 따라 감소하는 양상이 제시되었다. CCl₄ 및 MASH 식이 모델에서 ADRA1B 발현은 간세포에서 선택적으로 감소하는 반면 β2-adrenergic receptor는 증가하였는데, 이 β2 수용체 증가는 침윤 면역세포를 반영하는 것으로 해석되었다.

간세포 특이적 ADRA1B knockout 마우스는 MASH 식이 32주 후 야생형 대비 섬유화, macrophage 침윤, TNF-α, CCL2 발현이 유의하게 증가하였으며, 약 25%에서 간암이 발생하여 야생형에서는 관찰되지 않았던 표현형을 보였다. 기전으로는 GQ 결합 수용체인 ADRA1B를 통한 칼슘 신호 조절, hepatocyte secretome 변화, 또는 α1B 소실에 따른 보상적 교감신경 출력 증가와 β2 수용체 발현 면역세포 활성화 가능성이 제안되었다. 또한 ADRA1B knockout 마우스에서 GLP-1 수용체 작용제의 간 보호 효과가 소실되었으며, 이는 GLP-1의 간 효과 일부가 교감신경계를 통해 매개될 가능성을 시사한다.

2. 총평

이번 학회는 MASLD/MASH를 단순한 지방 축적성 간질환이 아니라, 대사 이상·염증·섬유화·면역 반응·장기 간 crosstalk이 복합적으로 얽힌 전신 질환으로 이해해야 한다는 최근 연구 흐름을 잘 보여주었다. 역학 및 비침습적 진단 전략부터 신규 치료제의 임상 데이터, 세포 및 장기 수준의 기전 연구, 그리고 인간 기반 microphysiological system까지 폭넓은 주제들이 유기적으로 연결되어 있었으며, 현재 MASH 연구가 기초 기전 규명에서 임상 번역과 정밀의학적 접근으로 빠르게 확장되고 있음을 실감할 수 있었다.

여러 강연을 통해 공통적으로 확인된 것은, 간세포 자체뿐 아니라 stellate cell, macrophage, endothelial cell, 그리고 근육·피부·장·뇌 등 원격 장기와의 상호작용이 질환 진행을 결정한다는 점이었다. 이는 단일 분자나 단일 세포 중심의 연구 접근만으로는 MASH의 복잡한 병태생리를 충분히 설명하기 어렵다는 것을 의미하며, 보다 통합적인 시각의 필요성을 다시 한번 확인하게 해 주었다.

개인적으로도 이번 학회는 현재 수행 중인 간 대사 및 섬유화 연구를 보다 넓은 병태생리적 맥락에서 바라보는 계기가 되었다. 특히 인간 기반 모델의 발전 방향과 다학제적 접근의 중요성을 직접 확인하면서, 앞으로의 연구 설계에 이를 어떻게 접목할 수 있을지 구체적으로 고민하게 된 의미 있는 자리였다.

3. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조