목 차

1. 서론
2. 단백질 품질 관리 시스템
  2.1 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)
  2.2 오토파지-리소좀 시스템(ALS)
  2.3 단백질 분해 결정 시스템
3. 표적 단백질 분해(Targeted protein degradation, TPD) 시스템
  3.1 프로테아좀 기반 TPD
  3.2 오토파지-리소좀 기반 TPD
  3.3 N-데그론 기반 TPD: UTL과 AUTOTAC
4. 표적 단백질 분해 시스템을 통한 치료제 개발
  4.1 암
  4.2 퇴행성 뇌질환
  4.3 면역 및 감염 질환
5. 한계와 방향 및 결론
6. 참고문헌


1. 서론

인간의 신체는 약 37조 개의 세포로 이루어져 있으며, 각 세포는 약 4,200만 개의 단백질로 구성된다. 단백질은 생체 성분의 약 70%를 차지하는 물 다음으로 가장 높은 비중을 차지하는 핵심 구성 요소다. 체내 단백질은 매일 약 6%가 분해되고 새롭게 합성되며 역동적인 평형을 유지하지만, 노화가 진행됨에 따라 그 효율이 저하되어 매년 약 3%의 손실이 발생한다. 단백질은 신호 전달, 물질대사, 세포 이동 등 생명 유지에 필수적인 기능을 수행한다. 이러한 기능은 단백질이 특정한 3차원 구조로 정교하게 접힐 때(folding) 비로소 발휘된다. 만약 단백질이 잘못 접혀 구조에 결함이 생기면 본래의 기능을 상실할 뿐만 아니라, 노출된 비친수성(hydrophobic) 표면을 통해 서로 엉겨 붙으며 독성 응집체(aggregates)를 형성하게 된다 [1, 2].

단백질은 세포의 수명 주기 동안 유전적 돌연변이, 환경적 스트레스, 노화 등으로 인해 끊임없이 잘못 접히는(misfolded) 현상이 발생하고 독성 응집체를 형성한다. 이러한 단백질 응집체의 축적은 세포와 조직의 항상성을 파괴하며, 크로이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jakob disease), 프리온병(prion disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 아밀로이드증(Amyloidosis), 다계통 위축증(multiple system atrophy) 등 다양한 단백질병(proteopathy)과 암, 면역질환 등을 유발하는 근본 원인이 된다. 따라서 비정상적으로 접힌 단백질을 조기에 인식하여 제거하고, 이미 형성된 응집체를 분해하는 단백질 품질 관리(Protein Quality Control) 메커니즘을 이해하는 것은 현대 의학에서 질병 치료의 혁신적인 타깃으로 주목받고 있다 [3]. 나아가 생체 시스템이 스스로 해결하지 못하는 손상 단백질 및 세포 소기관을 인위적으로 표적하여 분해하는 플랫폼 기술(Targeted Protein Degradation, TPD)은 암과 퇴행성 뇌질환, 감염 질환 치료의 새로운 패러다임을 제시하고 있다.

그림 1. 세포 내 단백질 항상성 조절 기작

2. 단백질 품질 관리 시스템

2.1. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)

유비퀴틴-프로테아좀 시스템(Ubiquitin-proteasome system)은 세포 내 수용성 단백질(Soluble protein) 및 수명이 짧은 조절 단백질을 정교하게 선택하여 분해하는 핵심 경로이다. 분해 대상이 된 단백질은 사멸 표식인 유비퀴틴(Ubiquitin)이 부착되는 과정을 거쳐 프로테아좀으로 운송된다. 유비퀴틴화는 세 가지 효소의 순차적인 작용을 통해 이루어지며, 이는 기질의 선택성을 결정하는 매우 중요한 과정이다. E1(활성화 효소)은 ATP를 사용하여 유비퀴틴을 활성화하며, E2(접합 효소)는 활성화된 유비퀴틴을 전달받는다. 그리고 E3(연결효소)는 분해되어야 할 특정 기질 단백질을 직접 인식하고 유비퀴틴을 부착한다. 특히 E3는 수백 종류가 존재하여 분해 대상에 대한 기질 특이성(Substrate specificity)을 부여하는 결정적 역할을 한다 [4, 5].

프로테아좀은 거대한 단백질 분해 효소 복합체로, 20S 핵심 입자(Core particle)와 그 양 끝에 결합한 19S 조절 입자(Regulatory particle)가 결합한 26S 구조를 형성한다. 19S 입자가 유비퀴틴 사슬을 인식하고 단백질의 3차원 구조를 선형으로 풀어낸다(Unfolding). 단백질은 좁은 20S 핵심 입자의 내부 통로로 삽입되며, 통로 안쪽의 가수분해 효소들에 의해 짧은 펩타이드 단위로 절단된다. 프로테아좀의 입구는 지름이 약 20 Å(옹스트롬) 내외로 매우 좁기 때문에, 구조가 완전히 풀린 단백질 형태만 통과할 수 있다. 따라서 이미 단단하게 뭉쳐진 단백질 응집체는 프로테아좀 내부로 진입이 불가능하여 UPS를 통해 제거될 수 없다 [6, 7].

그림 2. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)

2.2. 오토파지-리소좀 시스템(ALS)

오토파지(자가포식, Autophagy)는 에너지 및 아미노산 고갈 상태에서 세포 내 항상성을 유지하기 위해 발동되는 거대 분해 시스템이다. 이는 단순히 영양분 재활용을 넘어, 프로테아좀이 처리하지 못하는 응집체와 손상된 소기관을 제거하는 중추적인 단백질 품질 관리(PQC) 역할을 수행한다. 세포 내 분해 대상은 세포질에서 형성된 이중막 구조의 소낭인 오토파고좀(Autophagosome)에 의해 격리된다. 이후 오토파고좀이 가수분해 효소가 풍부한 리소좀(Lysosome)과 융합하여 자가리소좀(Autolysosome)을 형성하며, 내부의 단백질과 소기관은 아미노산 등으로 분해되어 세포의 에너지원으로 사용된다 [8, 9].

과거 자가포식은 비선택적인 과정으로 여겨졌으나, 최근 연구는 자가포식 수용체(Autophagy Receptors)를 통한 정교한 선택적 분해에 주목하고 있다. 수용체는 기질을 특이적으로 인식하는 동시에 분해 장치와 연결하는 가교 역할을 한다 [10]. 수용체는 UBA (ubiquitin-associated domain)를 통해 기질의 K63 polyubiquitin 사슬을 인식하거나, ZZ 도메인을 통해 N-말단의 아르기닌을 인식하는 등 기질을 특이적으로 인식한다 [3, 11, 12]. 또한 LIR (LC3-interacting region) 도메인을 가지고 있어 LC3와 직접 결합해 기질을 오토파고좀 내부로 운반한다.

선택적 오토파지는 분해 기질 유형에 따라 다양한 종류를 가지며 이에 따른 다양한 수용체가 연구되었다. 단백질 응집체는 p62/SQSTM1, NBR1에 의해 인식되어 aggrephagy가 일어나며, 손상된 미토콘드리아는 표면에 쌓인 PINK1에 Parkin을 통해 형성된 유비퀴틴 사슬을 OPTN, NDP52 등이 인식하여 mitophagy를 통해 분해된다. 손상된 ER은 FAM134B, SEC62, TRIM13 등을 통해 인식되며 소포체의 일부가 잘려 오토파지로 분해된다. 외부 침입 병원균은 NDP52나 p62를 통해 오토파고좀으로 이동하여 xenophagy로 분해된다. 이러한 오토파지는 프로테아좀으로 분해되지 못하는 응집체와 소기관의 품질관리를 가능하게 해 주며, 무작위적인 분해가 아닌 세포 독성 요소들을 우선적으로 제거하는 주요 단백질 품질관리 시스템이다 [13, 14].

그림 3. 오토파지-리소좀 시스템(ALS)

2.3. 단백질 분해 결정 시스템

단백질 항상성 유지를 위해서는 분해 대상이 되는 단백질을 정확히 식별하는 과정이 필수적이다. 이때 단백질 내부에서 분해의 운명을 결정짓는 특정한 신호를 데그론(Degron)이라 한다. 가장 대표적인 시스템은 단백질의 N-말단에 노출된 아미노산 잔기가 분해 신호로 작용하는 N-데그론 경로(N-degron pathway)이다 [3, 15].

2.3.1. 빠른 분해를 매개하는 N-말단 아미노산

단백질의 반감기는 N-말단에 노출된 아미노산의 종류에 따라 결정된다. 일반적으로 N-말단에 염기성(Arg, Lys, His) 또는 소수성(Phe, Leu, Trp, Tyr, Ile) 아미노산이 노출되면 해당 단백질은 매우 빠르게 분해된다 [16]. 또한, 단백질의 번역 후 수정(Post-translational modification) 과정을 통해서도 이와 같은 분해 신호가 생성된다. 단백질의 첫 아미노산 Met (Methionine)이 잘리고 Cys (Cysteine)이 노출되면 세포 내 산소 혹은 활성산소에 의해 oxidation 되어 산화 시스테인(Cys^ox)으로 변환된다. 이는 ATE1 (R-transferase)에 의해 아르기닌화(Arginylation) 되어, 최종적으로 짧은 반감기를 유도하는 N-말단 아르기닌(Nt-Arg)을 형성한다 [17-19]. 뿐만 아니라 세포 내 스트레스로 인해 caspase, calpain 등에 의해 단백질의 중간이 잘려 N-말단에 Asn (Asparagine), Gln (Glutamine)가 노출되면 이들이 deamidation을 거쳐 Asp (Aspartate), Glu (Glutamate)가 된다. 이들은 ATE1에 의해 아르기닌화되어 N-말단에 Arg를 노출하게 된다 [20-22].

2.3.2. N-말단 인식자(N-recognin)를 통한 이중모드 분해

짧은 반감기를 매개하는 N-말단 아미노산은 N-인식자(N-recognin)에 의해 감지되어 프로테아좀을 통한 분해로 이어진다. UBR box 도메인을 가진 E3 연결효소인 UBR1, UBR2 등은 해당 아미노산들을 인식하여 기질 단백질에 K48 유비퀴틴 사슬을 형성하여 프로테아좀에 의한 분해를 매개한다 [17, 23]. 특히 N-말단 Arg는 UBR box뿐만 아니라 이와 유사한 시퀀스인 ZZ domain을 통해 인식된다. ZZ domain을 가진 KCFM1은 K63/27 유비퀴틴 사슬 형성을 통해 오토파지 분해를 유도하며 [19], p62/SQSTM1은 유비퀴틴화 과정 없이 N-말단 Arg와의 결합을 통한 올리고머화 과정을 통해 오토파지를 직접 활성화하고, 기질단백질을 오토파지로 운반한다 [11, 12]. 이처럼 N-말단 Arg는 프로테아좀과 자가포식을 모두 가동하는 이중 모드 데그론(Bimodal degron)으로서 중추적인 역할을 한다 [24].

그림 4. N-말단 아르기닌 매개 N-데그론 경로 [3]

2.3.3. 기타 N, C-말단 데그론

세포는 N-말단 아르기닌 외에도 다양한 말단 신호를 감시한다. N-말단에 아세틸화된 단백질이 인식되어 프로테아좀으로 분해되는 Ac/N-degron 경로 [25], N-말단 Pro이나 Ser-Pro 잔기를 인식하여 포도당 대사 관련 효소 등을 분해하는 Pro/N-degron 경로 [26, 27], N-말단에 노출된 Gly를 인식하여 프로테아좀으로 분해를 매개하는 Gly/N-degron 경로 등도 단백질 분해 결정 시스템으로 중요한 역할을 한다 [28, 29]. 뿐만 아니라 최근에는 단백질의 끝점인 C-말단을 인식하여 단백질의 분해를 결정하는 C-degron 경로에 대한 연구도 이루어지고 있다. 합성 오류가 발생했거나 비정상적인 복합체 형성을 유발할 수 있는 단백질의 C-말단 서열을 E3 효소가 인식하여 프로테아좀 분해를 유도한다(30, 31).

그림 5. 기타 N-말단 경로 [3]

2.3.4. 기타 내부 데그론

말단 신호 외에도 단백질 사슬 중간에 숨겨져 있던 특정 서열이 구조 변화나 스트레스에 의해 노출될 때 분해 신호로 작용한다. 단백질의 특정 부위가 인산화되면 SCF 복합체와 같은 E3 효소가 이를 인식하여 분해를 매개한다 [32, 33]. 또한 KEN box, D-box가 노출되면 APC/C E3 효소 복합체에 의해 인식되어 기질이 분해된다 [34]. PEST 서열 또한 기질 단백질의 빠른 반감기를 유도하는 서열이다 [35].

결론적으로, 세포는 단백질의 양 끝단(N/C-말단)과 내부의 다양한 물리적·화학적 신호를 정교하게 모니터링함으로써, 정상적인 단백질은 유지하고 결함이 있는 단백질은 즉시 제거하는 입체적인 품질 관리 네트워크를 구축하고 있다.

3. 표적 단백질 분해(Targeted protein degradation, TPD) 시스템

3.1. 프로테아좀 기반 TPD

전통적인 신약 개발은 질병을 유발하는 단백질의 활성 부위에 결합하여 그 기능을 억제하는 억제제(Inhibitor) 방식에 의존해 왔다. 그러나 인체 단백질의 약 80%는 결합 부위가 불분명하여 기존 방식으로는 접근이 불가능한 공략 불가능(Undruggable) 타깃으로 분류된다. 최근 이러한 한계를 극복하기 위해 등장한 표적 단백질 분해(Targeted Protein Degradation, TPD) 기술은 단백질의 기능을 단순히 막는 것에 그치지 않고, 세포 내 분해 시스템을 이용하여 질병 원인 단백질을 제거한다 [36, 37].

3.1.1. PROTAC

PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera)은 타깃 단백질에 결합하는 리간드와 E3 연결효소(E3 ligase)에 결합하는 리간드를 유연한 링커(Linker)로 연결한 이중 기능성 분자다. PROTAC이 세포 내로 들어가 타깃 단백질과 E3 연결효소를 물리적으로 가깝게 붙여 삼원 복합체(Ternary complex)를 형성하면, E3 연결효소가 타깃 단백질에 유비퀴틴을 부착하게 된다. 유비퀴틴화된 단백질은 프로테아좀에 의해 인식되어 분해된다. PROTAC은 한 번 분해를 마친 후에도 다시 떨어져 나와 다른 타깃을 찾아가는 촉매 작용을 하므로, 낮은 농도로도 강력한 치료 효과를 낸다는 장점이 있다 [38, 39].

3.1.2. Molecular glue

Molecular glue(분자 접착제)는 PROTAC과 유사하게 단백질 분해를 유도하지만, 구조적으로 훨씬 단순한 저분자 화합물이다. 이 기술은 별도의 링커 없이 E3 연결효소의 표면 구조를 미세하게 변형시켜, 평소에는 결합하지 않던 타깃 단백질이 해당 효소에 강하게 달라붙도록 유도한다. 즉, 단백질 간의 소수성 상호작용을 강화하여 접착제처럼 두 단백질을 고정하는 원리다. Molecular Glue는 PROTAC보다 분자량이 작아 세포 투과성이 우수하고 약물 동태학적 특성이 뛰어나며, PROTAC으로는 설계하기 어려운 복잡한 단백질 간 결합도 유도할 수 있다는 차별점을 가진다 [40].

3.1.3. Aptamer-based PROTAC

Aptamer는 높은 결합력과 선택성을 가진 oligonucleotide이다. 최근에는 aptamer를 활용하여 타깃 단백질을 표적하는 기술이 활용되고 있다. 소분자 기반 PROTAC은 전사 인자와 같이 결합 부위가 불분명한 단백질을 타깃할 수 있는 리간드를 찾기 어려워 표적 단백질에 제한이 있다. Aptamer는 염기서열 기반으로 타깃 단백질에 결합할 수 있게 합성되기 때문에 PROTAC의 표적 범위를 확장할 수 있다 [41]. 최근에는 핵산분해효소로부터 안정성을 확보하기 위해 aptamer에 포스포로티오에이트(Phosphorothioate, PS) 변형을 적용하고 있다 [42].

그림 6. 프로테아좀 기반 TPD

3.2. 오토파지-리소좀 기반 TPD

위의 프로테아좀 기반 TPD는 프로테아좀의 좁은 입구를 통과할 수 있는 수용성 단백질 분해에 제한된 반면, 오토파지 및 리소좀 기반 TPD는 거대 단백질 응집체(Aggregates), 손상된 세포 소기관(Organelles), 축적된 지질, 심지어 외부 침입 병원균까지 분해할 수 있다. 뿐만 아니라 세포막 수용체를 이용해 세포 밖의 분비 단백질이나 막 단백질을 리소좀으로 끌어들여 분해할 수 있다는 차별점이 있다 [6, 43].

3.2.1. AUTAC

AUTAC (Autophagy-Targeting Chimera)은 오토파지-리소좀 경로를 이용한 대표적인 표적 단백질 분해 플랫폼 중 하나이다. AUTAC 물질은 cGMP 기반 분해 신호, 링커, 타깃 단백질/소기관 결합 화합물 세 파트로 구성되어 있다. 8-nitro-cGMP(8-nitrocyclic guanosine monophosphate)를 통한 S-guanylation은 K63 유비퀴틴 사슬 형성을 촉진하여 오토파지를 유도한다. 이는 세포질 내 단백질뿐 아니라 손상된 미토콘드리아 등 소기관들도 타깃하여 분해한다 [44, 45].

3.2.2. ATTEC

ATTEC (autophagosome tethering compound)은 타깃 단백질을 오토파고좀과 직접 연결해 주어 오토파지-리소좀 경로를 통한 표적 단백질 분해를 매개한다. ATTEC은 오토파고좀 막의 LC3와 직접 결합하여 유비퀴틴화 과정 없이 링커로 연결되어 있는 화합물이 결합한 단백질을 표적해서 오토파고좀으로 이끌 수 있다 [46].

3.2.3. p62 biodegrader

P62 biodegrader는 높은 친화력을 가진 나노바디(nanobody)를 활용하여 타깃 단백질과 p62와의 근접성(proximity)을 유도함으로써 오토파지를 통한 분해를 매개한다. 특히 이 시스템에 적용된 p62 biodegrader는 유비퀴틴보다 p62의 UBA 도메인에 대해 높은 결합력을 보유하고 있다. 이러한 특성을 바탕으로 타겟 단백질이나 특정 세포 소기관에 결합하는 VHH 나노바디와 접합할 경우, 정밀한 표적 분해 능력을 발휘한다. 실제로 p62 biodegrader는 세포 내 수용성 단백질뿐만 아니라, 손상된 미토콘드리아와 같은 거대 구조물까지 오토파지 경로로 유도하여 효과적으로 분해하는 것으로 확인되었다 [47].

3.2.4. AbTAC과 LYTAC

AbTAC (Antibody-based PROTAC)과 LYTAC (Lysosome-Targeting Chimera)은 세포 밖의 단백질과 막 단백질이 엔도좀-리소좀 경로로 분해되도록 매개하는 플랫폼이다. AbTAC은 bispecific 항체를 사용해서 한쪽은 세포 표면의 타깃 단백질을, 다른 한쪽은 RNF43과 같은 막 E3 효소를 타깃한다 [48]. LYTAC은 타겟 단백질과 세포막에 분포하는 리소좀 타깃 수용체에 동시에 결합하여 타깃 단백질이 clathrin 매개 세포 내 이입(endocytosis)된 후 리소좀을 통해 분해되도록 매개한다. 대표적인 리소좀 타깃 수용체는 CI-MPR (cation-independent mannose-6-phosphate receptor, IGF2R), ASGPR (Asialoglycoprotein receptor) 등이 있다 [49]. AbTAC과 LYTAC 모두 재활용되고 재사용되어 적은 농도로도 강력한 분해 능력을 보인다 [39].

3.2.5. GlueTAC

GlueTAC은 세포막의 단백질들을 분해하기 위해 개발된 TPD 기술이다. 기존에 사용하던 항체 대신 세포 내 침입을 용이하게 하기 위해 nanobody를 사용한다. 그리고 타깃 단백질의 antigen과 결합력을 강화해 오프 타깃 효과를 감소시켰다. 이 nanobody를 CCP-LSS (cell-penetrating peptide and lysosome-sorting sequence)와 결합시킨 GlueTAC은 타깃 단백질을 세포 내로 유입시키고 리소좀으로 타깃팅하여 리소좀을 통한 분해를 매개한다 [50].

3.2.6. CMATAC

CMATAC (Chaperone-Mediated Autophagy-Targeting Chimera)는 샤페론 HSC70이 KFERQ 모티프를 인식해 단백질을 오토파지를 통해 분해하는 CMA 기전을 활용한 기작으로, 타깃 단백질 결합 도메인(protein-binding domain, PBD)과 KFERQ 모티프와 유사한 CMA-타깃팅 모티프(CMA-targeting motif, CTM), 세포막 통과 도메인(cell membrane penetrating domain, CMPD)으로 이루어진 폴리펩타이드이다. 타깃 단백질은 CMATAC을 통해 리소좀 막에 존재하는 LAMP2A 수용체와 상호작용하여 리소좀 내부로 들어가 분해된다. CMATAC은 오토파고좀 막 형성 없이 리소좀에 직접 이동되어 상대적으로 신속히 일어날 수 있으며, KFERQ 짧은 펩타이드 서열을 활용하여 단백질 공학적 설계가 용이하다 [51].

그림 7. 오토파지-리소좀 기반 TPD

3.3. N-데그론 기반 TPD: UTL과 AUTOTAC

세포 내 단백질 분해 결정 시스템인 N-데그론 경로(N-degron pathway)를 응용한 표적 단백질 분해(TPD) 플랫폼은 프로테아좀과 자가포식 경로를 모두 가동할 수 있는 N-말단 아르기닌(Nt-Arg)의 이중 모드(Bimodal) 특성을 약물 설계에 도입한 혁신적인 기술이다.

3.3.1. UTL

UTL (UBR box-binding Targeting Ligand)은 N-데그론을 인식하는 대표적인 E3 효소인 UBR1, UBR2에 결합하는 리간드를 활용하여 기질 단백질이 N-말단 인식자를 통해 인식되는 것을 방해해 분해 저해제로 기능한다. 최근에는 이를 발전시켜 타깃 단백질을 인식하는 리간드와 연결해 프로테아좀을 통한 표적 단백질 분해를 매개하는 UBR-PROTAC에도 활용되고 있다. 특히 N-말단 아르기닌, 링커, 그리고 특정 aptamer를 포함한 합성 핵산을 통해 타깃 단백질을 UBR E3 연결 효소로 유도하여 프로테아좀을 통한 분해를 매개하는 Aptagron에 대한 연구도 이루어지고 있다 [52]. 이러한 UTL 기반 기술은 기존의 CRBN이나 VHL 기반 PROTAC과 비교했을 때 몇 가지 뚜렷한 장점을 가진다. 첫째, UTL은 상대적으로 분자량이 작은 저분자 화합물로서 약물성(Druggability) 확보와 세포 투과에 유리하다. 둘째, E3 효소와 타깃 단백질 사이의 복잡한 3차원 구조적 정합성(Cooperativity)을 엄격하게 요구하지 않아도, 기질을 UBR 효소 근접 부위로 효율적으로 유도하여 유비퀴틴화를 촉진할 수 있다는 공학적 유연성을 지닌다 [3].

그림 8. UBR box 타깃팅 리간드(UTL) [3]

3.3.2. AUTOTAC

AUTOTAC (AUTOphagy-Targeting Chimera)는 N-데그론 경로의 오토파지/N-말단 인식자인 p62/SQSTM1을 활용하여 타깃 물질을 오토파지-리소좀 경로로 보내 분해하는 차세대 TPD 플랫폼이다. ZZ 도메인에 결합하여 p62의 구조적 변이 및 올리고머화를 유도하는 N-말단 아르기닌을 모방한 리간드인 오토파지 타깃팅 리간드(Autophagy targeting ligand, ATL)는 오토파지 생성을 촉진함과 동시에 p62와 결합된 물질들의 오토파지로의 운반을 촉진한다 [12]. 이 리간드를 타깃 결합 리간드(Target binding ligand, TBL)와 링커를 통해 연결한 AUTOTAC은 타깃 단백질의 오토파지를 통한 분해를 촉진한다 [53]. AUTOTAC은 기존 기술과 차별화되는 범용성과 효율성을 보여준다. 첫째, 단백질 응집체뿐 아니라 지방, 소포체, 퍼옥시좀, 미토콘드리아 등의 세포 소기관, 심지어 박테리아까지 리소좀으로 분해할 수 있는 넓은 범위에 적용이 가능한 기술이다 [54-57]. 둘째, 유비퀴틴화 없이 분해를 유도할 수 있으며, 오토파지 시스템이 저해된 상태에서도 오토파지를 활성화하여 분해를 촉진해 질병 상태에서도 효율적으로 타깃을 제거할 수 있다. 셋째, 약물이 분해 과정 후 재사용될 수 있는 촉매적 성질을 지니고 있어 저농도에서도 효과적인 분해 효능을 발휘하고 약물 투여량에 따른 부작용 위험을 축소할 수 있다 [43, 53].

그림 9. 오토파지 타깃팅 키메라(AUTOTAC) [3]

4. 표적 단백질 분해 시스템을 통한 치료제 개발

4.1. 암

암 분야는 TPD 기술이 가장 활발하게 적용되는 영역이다. 기존의 항암제가 암세포의 신호 전달 단백질의 활성을 억제하는 데 그쳤지만 TPD는 원인 단백질을 제거하기 때문에 내성 문제를 극복할 수 있다. 또한 기존 억제제로 접근이 불가능했던 단백질도 타깃할 수 있어 차세대 치료제로 각광받고 있다. PROTAC에서는 전립선암의 원인인 안드로겐 수용체(AR)를 분해하는 ARV-110 [58]와 ARV-766 [59], 에스트로겐 수용체(ER)를 타깃하는 ARV-471 [60], BRAF-mutant 암을 타깃하는 CFT-1946 [61] 등이 뛰어난 분해 효능을 보였으며, 이 외에도 BCL-XL을 타깃하는 DT2216 [61], NSCLC의 원인 단백질인 EGFR L858R 돌연변이를 타깃하는 CFT8919도 활발히 연구되고 있으며, Aptamer 기반의 AS1411은 BET 단백질을 종양 특이적으로 표적하여 우수한 항암 효과를 보여주었다 [41].

동시에 오토파지-리소좀 시스템을 활용한 TPD 기술 역시 항암제 개발의 새로운 축을 담당하고 있다. AUTOTAC은 기존 PROTAC으로 공략하기 어려운 고형암 내의 복잡한 온코타겟들(ER 베타, MetAP2)을 오토파지 경로로 분해했고 [53], 전립선암 치료제인 ATC-324는 PROTAC의 결합 부위(LBD)가 결손 된 V7 변이 안드로겐 수용체까지 효과적으로 분해하는 차별화된 효능을 보였다 [62]. 또한, LYTAC 기술을 통해 암세포의 주요 면역 단백질(PD-L1, EGFR, CD71)을 리소좀으로 유도하여 분해하는 성과를 거두었으며 [48, 50], GlueTAC 기반의 Atezolizumab 역시 PD-L1의 표적 분해를 매개하여 암 증식 억제 효능을 확인하였다 [50]. 아울러 CMATAC 중 SM-CMAD와 Ab-CMA는 ERα, AR, EGFR, HER2, MEK1/2 등 광범위한 암 관련 단백질의 분해 가능성을 입증하며 TPD 기술의 지평을 넓히고 있다 [63, 64].

4.2. 퇴행성 뇌질환

퇴행성 뇌질환은 프로테아좀이 처리하기 힘든 거대 단백질 응집체가 핵심 병인이기 때문에, 이를 효과적으로 제거할 수 있는 오토파지 기반 TPD 기술이 치료제 개발의 결정적인 열쇠로 주목받고 있다. 대표적인 플랫폼인 AUTOTAC을 활용한 ATC-102는 타우(Tau) 단백질 응집체와 신경섬유다발(NFT)을 선택적으로 제거하는 데 성공했다. 특히 알츠하이머병(AD)을 모방한 타우 과발현 마우스 모델에서 다각적인 인지 행동 개선 효과를 입증했을 뿐만 아니라, 인지기능 장애를 겪는 반려견(CCD) 모델에서도 뛰어난 표현형 개선을 확인하며 그 효능을 방증했다 [65]. 이러한 성과를 바탕으로 현재 임상 단계가 진행 중이며, 알츠하이머병뿐만 아니라 타우가 원인인 진행성 핵상마비(PSP)의 혁신적인 치료제로도 각광받고 있다. 또한, ATC-161은 파킨슨병(PD)의 주요 원인인 알파-시누클레인(α-synuclein) 응집체를 효과적으로 제거함으로써 글리아(glial) 세포의 염증 반응을 억제하고, 근력 및 운동 능력(locomotive activity)의 유의미한 회복을 이끌어냈다 [66].

또 다른 플랫폼인 ATTEC은 과도하게 신장된 polyQ를 생성하는 변이 헌팅틴(mHTT) 단백질을 오토파지 경로로 유도해 제거함으로써 헌팅턴병(HD)의 치료 대안으로 부상하고 있다. 나아가 ATTEC 기술은 polyQ에 의해 유발되는 질환들인 치상핵적핵담창구위축증(DRPLA)이나 마차도-조셉병(MJD) 등 다양한 유전성 신경퇴행성 질환에도 광범위하게 적용될 수 있을 것으로 기대된다 [67]. 아울러 CMATAC 플랫폼을 통해 변이 헌팅틴을 표적하는 HSC70bm-QBP1, 알파-시누클레인(α-synuclein) 및 아밀로이드-베타(Aβ) 올리고머를 타깃팅하는 TAT-bsyn-CTM과 TAT-AIP-CTM 등을 통해 병인 단백질 표적 제거 연구를 진행하고 있다 [51].

4.3. 면역 및 감염 질환

PROTAC 기술은 자가면역 질환 및 바이러스 감염병 분야에서도 혁신적인 치료 가능성을 입증하고 있다. 대표적으로 자가면역 질환의 주요 원인 단백질인 IRAK4를 분해하는 KT-474와 B세포 활성화에 관여하는 BTK (Bruton tyrosine kinase)의 분해를 매개하는 NX-5948이 치료 효능을 확인했다 [68, 69]. 또한, C형 간염 바이러스(HCV)의 복제에 필수적인 NS3/4A 프로테아제의 분해를 유도함으로써 바이러스 증식을 효과적으로 억제하는 성과를 거두기도 했다 [70]. 오토파지 기반의 AUTOTAC 플랫폼 또한 감염병 치료 영역으로 더욱 확장되고 있다. AUTOTAC은 세포 내에 침투하여 잠복하는 결핵균(Mtb)이나 살모넬라균 등을 자가포식 시스템으로 포획하고 강제적인 리소좀 분해를 유도하는 제노파지(Xenophagy) 효능을 입증하였다 [55]. 이는 기존의 항생제 내성 문제를 극복하고 세포 내 숙주 방어 기전을 극대화하여 병원체를 제거할 수 있는 차세대 감염병 대응 전략으로 주목받고 있다.

5. 한계와 방향 및 결론

이처럼 세포는 정교한 단백질 품질 관리(PQC) 시스템과 분해 결정 기전을 가동하여 단백질 항상성을 유지하고 있다. 그러나 병인 단백질의 비정상적인 축적으로 인해 항상성이 붕괴된 질병 상태에서는, 특정 단백질만을 선택적으로 포착하여 제거하는 전략이 필수적이다. 이러한 배경에서 표적 단백질 분해(Targeted Protein Degradation, TPD) 기술은 기존 약물학의 한계를 극복할 혁신적인 대안으로 부상하며 전 세계적으로 활발히 연구되고 있다.

하지만 TPD 기술은 혁신적인 기전에도 불구하고 임상 적용을 위해 극복해야 할 몇 가지 기술적 과제를 안고 있다. 우선 PROTAC은 두 개의 리간드와 링커로 구성된 구조적 특성상 분자량이 매우 커서 경구 흡수율과 세포막 투과성이 떨어지는 약물 동태학적(PK/PD) 한계가 존재한다 [71]. 또한, 암세포가 특정 E3 연결효소를 변이 시켜 약물 결합을 차단하는 내성 문제나, 표적 외 정상 단백질까지 분해하는 오프 타깃(Off-target) 독성 우려도 해결해야 할 과제이다 [38]. 아울러 Molecular Glue나 ATTEC과 같은 기술은 상대적으로 분자량은 작으나, 단백질 간 상호작용을 정밀하게 설계하기 위한 구조 생물학적 데이터가 여전히 부족하여 설계 난이도가 매우 높다는 점이 상용화의 걸림돌로 작용하고 있다 [39]. 이러한 한계로 인해 강력한 효능으로 임상에서 고무적인 결과를 보이나 아직까지 FDA 승인이 된 약물은 없다 [72].

이러한 한계를 극복하기 위한 향후 연구는 AI와 정밀 의료 기술을 결합하는 방향으로 전개될 것으로 전망할 수 있을 것이다. 알파폴드(AlphaFold)와 같은 단백질 구조 예측 AI를 활용하여 최적의 삼원 복합체(Ternary complex) 구조를 설계함으로써 시행착오를 줄이고, 특정 암세포나 뇌세포에서만 발현되는 E3 효소 및 자가포식 수용체를 발굴하여 전신 부작용을 최소화하는 조직 특이적 분해(Tissue-specific TPD) 기술이 강화될 수 있을 것이다. 특히 뇌 질환 치료를 위한 혈뇌장벽(BBB) 투과 제형 연구와 더불어, 분해 대상을 단백질을 넘어 지질(Lipid), RNA, 손상된 소기관 전체로 확장하는 연구가 활발히 진행될 것으로 예상된다.

결론적으로 TPD 기술은 기존 약물학의 패러다임을 억제에서 완전 제거로 전환하며 현대 의학의 미충족 수요를 해결할 강력한 도구로 부상했다. 특히 N-데그론 경로를 활용한 AUTOTAC과 같은 플랫폼은 세포 본연의 강력한 품질 관리 신호를 약물학적으로 재설계함으로써, 기존의 억제제나 PROTAC이 도달하지 못했던 퇴행성 신경 질환 및 난치성 암 분야의 새로운 치료 대안이 되고 있다. 이러한 기술적 진보는 난치성 질병 치료의 새로운 시대를 여는 결정적인 전환점이 될 것으로 기대된다.

[AI 도구 활용 내역] 본 보고서의 그림 1-3, 6-7는 BioRender (2026.03.31.~04.06.)를 활용하여 제작되었으며, 문장 수정 및 보완 과정에서 Google (2026), Gemini (2026.03.27.~04.06.)를 사용하였습니다. 생성한 초안은 저자가 전면적으로 검토하고 재구성을 거쳐 최종 수록되었음을 밝힙니다.

6. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조