목 차

1. 개요
  1.1. CGT의 역사 및 현황
  1.2. CGT의 특성과 CMC의 기본 요구사항
2. 본론
  2.1. 주요 국가별 CMC 관련 동향 및 규제 현황
  2.2. CMC 핵심 심사 사항
  2.3. CMC 규제의 향후 발전 방향
  2.4. CMC 규제 관련 전략적 대응 방안
3. 결론 및 제언
4. 참고문헌


1. 개요

1.1. CGT의 역사 및 현황

세포 및 유전자 치료제는(Cell and Gene Therapy 라고 하며, CGT로 통일함) 단백질 및 화학 합성 물질을 활용한 기존 치료제 시장에서 새로운 길을 제시해 주고 있다. 재발 및 불응성 B세포 급성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 진행된 임상시험에서 CR (Completed Response: 영상을 통해서 기존에 존재하던 암이 측정되지 않는 수준까지 암이 사라진 상태가 일정 기간 유지된 상태를 말함)이 약 80%까지 도달한 효능을 바탕으로 2017년 9월 FDA에서 최초로 세포-유전자 치료제로 알려진 노바티스의 Tisagenlecleucel(제품명 ‘Kymriah’로 알려져 있으며, CD19을 표적으로 함)가 승인받기까지 오랜 역사와 개발 과정을 갖고 있다 [1].

첫 유전자치료가 1990년 중증복합면역결핍증(SCID: Severe Combined Immunod-eficiency)환자를 대상으로 진행된 이후에, CAR-T 기술을 활용한 Kimriah의 승인을 발판으로 2019년에는 AAV 기반의 단회 투여형 치료제인 Zolgensma(성분명 onasemnogene abeparvovec-xioi로 2019년 5월 24일 미국 FDA에서 정식으로 승인받음)가 소아 척수성 근위축증(SMA)환자 중 SMN1 유전자에 양대립유전자 변이를 가진 2세 미만 소아를 대상으로 승인되었고, 가장 최근에는 CRISPR-Cas9 기반의 유전자 편집 치료제로 알려진 Casgevy가(성분명 exagamglogene autotemcel로 exa-cel이라고도 하며, 2023년 12월 8일 미국 FDA에서 정식으로 승인받음) 12세 이상의 겸상적혈구병(Sickle cell disease)환자를 대상으로 승인을 받게 되었고, 이후 수혈의존성 β-지중해빈혈으로 적응증이 확대되었다 [2].

세포 및 유전자 치료제는 기존의 치료 의약품이 갖고 있던 한계를 극복하고, 새로운 치료법으로서의 패러다임을 근본적으로 바꿔서 희귀 및 난치 질환을 포함한 다양한 질환의 치료에 가능성을 모색하고 있다. 이를 바탕으로 세포 및 유전자 치료제의 대표 격인 CAR-T 치료제 시장은 2023년 37.4억 달러에서 2029년 290억 달러로 약 6년 동안 연평균 약 40%의 초고성장을 할 것으로 기대되고 있다. 특히, 희귀 및 난치 질환 시장은 2030년 약 300조 원 규모로 성장할 것으로 전망되기 때문에, 이러한 성장률을 바탕으로 CAR-T를 포함한 세포 및 유전자 치료제는 신흥 치료 기술임에도 불구하고, 산업화 단계를 넘어서 미래의 성장동력으로 기대를 모으고 있다 [3].

지난 35년이 넘는 시간 동안 세포 및 유전자 치료제는 기존의 단백질 및 화학 합성의약품 및 치료제가 치료할 수 없었던 희귀질환 및 종양 치료 분야에서 눈에 띄는 성과를 보여주었고, 이는 단순한 치료제의 개념을 넘어서 해당 질병의 단순한 경감을 넘어서 근본적인 치료가 실현될 수 있음을 가시적으로 보여주었다. 이러한 성과를 바탕으로 2026년 현재 전 세계에서 진행 중인 CGT 임상시험은 약 2,000건 이상으로 많은 글로벌 제약회사와 바이오테크 기업에서 치료제 개발을 위해서 고군분투하고 있다 [4].

그림 1. CGT의 주요 현황

하지만, CGT의 특성상, 이들은 살아있는 세포나 유전 물질을 원료로 하기 때문에 치료제가 갖고 있는 본질적인 복잡성과 제조 과정에서 다양한 절차를 준수하고, 성분을 관리해야 한다. 즉, CGT는 기존의 화학 및 단백질 의약품과의 제조 및 치료 방법이 다르기 때문에 제조 과정에서 세포 또는 바이러스 벡터의 관리가 필요하고, 제조 과정 전체가 곧 치료제의 일부이기 때문에, CMC(Chemistry, Manufacturing, and Controls)으로 대표되는 제조 및 품질관리가 엄격하게 요구된다. 그렇기 때문에 CGT의 개발 및 생산 과정에서 CMC에 대한 관리 및 절차 준수는 가장 중요한 성공 요인이자 실패의 원인이 될 수 있으며, CGT의 품질은 환자의 안전과 치료 효과에 직접적으로 영향을 줄 수 있기 때문에, 각국의 규제기관에서는 기존의 의약품에 비해서 보다 더 까다롭고 엄격한 기준을 요구하고 있다 [5].

이에 본 보고서에서는 CGT 시장을 선도하고 있는 미국, 유럽 및 아시아의 대표적인 국가들의 CGT 관련 최신 동향을 분석하고, 실제 허가 및 관련 분석 보고서의 사례를 통해서 CGT 개발을 하고 있거나, 관련분야에서 일하고 있는 담당자들에게 실무적인 정보와 이해를 제공하고자 한다. 이를 통해서 CGT 분야의 연구자, 개발자, 및 규제 담당자들이 복잡한 규제 환경을 이해하고 성공적으로 CGT의 개발이 성공할 수 있도록 실질적인 도움이 되기를 희망한다. 아울러, 학술적인 분석보고서에 맞춰서 각 내용을 충분히 다루고자 하였지만, 관련 산업에 진출을 희망하는 학생이나, 연구를 앞두고 있는 초기 연구자들에게도 읽기 쉽도록 최대한 균형을 유지하고자 하였다. 또한, 전문 연구자를 위해서는 본문에 언급된 내용에 대해서 보다 세부적인 규정 및 현황에 대해서 찾아볼 수 있도록, 상세한 ‘참고문헌 및 관련 홈페이지’를 기록하였다.

1.2. CGT 특성과 CMC에서 요구하는 기본 사항

CGT는 앞에서 언급한 것처럼, 기존의 화학합성 및 단백질 의약품과 비교할 때 구조적, 및 안전성 측면에서 근본적으로 다르다. 일반적으로 CGT는 복잡한 바이러스 또는 비바이러스와 같은 벡터를 통해서 세포의 변형 및 조작을 포함해서 유전자 변형, 세포 및 유전자의 정제를 통해서 환자에게 최적화된 맞춤형 제조가 필요하다. 이러한 사실을 바탕으로 ‘그림 2’와 같이 CMC에서 고려하고 있는 CGT의 주요한 특성을 4가지 주요한 항목으로 정리하였다 [5, 6, 7].

그림 2. CGT의 특성과 CMC에 영향을 미치는 주요 리스크

첫째, CGT는 고도로 복잡한 구조를 갖고 있다. 일반적으로 벡터, 세포 및 핵산 등 다양한 생물학적 물질을 포함하기 때문에 공정상 작은 온도 및 조건 변화에도 품질에 큰 영향을 미칠 수 있다. 그래서 전체 공정에서 일관성이 핵심이 된다. 벡터 생산(숙주 세포주의 선택, 배양, 수확, 및 정제), 세포 조작(형질 도입, 선별, 확인), 동결 보관, 해동 및 투여 전 처리 등 다단계 공정으로 이뤄지는 전 공정에서 엄격한 관리와 품질관리가 필요하다. 이를 위해서 각 단계마다 온도, pH, 용존 산소, 배양 시간 등에 대한 공정 변수를 관리하는 노력이 필요하다.

둘째, CGT의 특성상 환자에 따른 세포의 이질성, 병력, 면역상태 차이에 따라서 품질에 큰 영향을 미친다. GMP 관리는 제조 단계에서뿐만 아니라, 환자별로 관리되는 ‘batch = patient’ 체계 확립이 필요하다. 특히, 자가세포를 활용한 세포치료제의 경우에 있어서는 환자별로 면역반응 및 생체조건의 차이가 존재하고, 이로 인해서 각 배치 간에 일관된 품질의 일관성 확보가 중요하다. 자가세포(autologous) 기반 세포치료제의 경우, 환자별 특성의 편차가 크고, 배치 간 품질 일관성 확보가 기술적으로 어렵다. 동종이계(allogeneic) 치료제도 세포주 및 배양 조건 변동에 따라서 배치 간에 변동이 커서 배양 과정, 동결 및 해동 과정에 있어서 품질 관리가 중요하지만, 자가세포 기반의 세포치료제에 비해서 제조 표준화가 용이하다는 장점이 있다. 이와 관련해서 Karantalis는 CGT의 핵심 특성으로 세포 특성, 투여 용량, 제조 및 공급의 적시성이 품질에 직접적인 영향을 미치는 요소임을 설명하고, 이러한 특성이 CMC에 포괄적으로 적용되고 있음을 설명하였다 [8].

셋째, CGT를 투여 받은 환자에서는 genome integration, off-target mutation, clonal expansion 등 수년 또는 수십 년이 지나서야 해당 치료제로 인한 예기치 못한 이상 반응이 발생할 수 있는 가능성이 존재한다. 이에 각국의 규제기관에서는 치료제의 리스크에 따라서 안전성 관련 장기 추적조사에 대한 기간과 관리 방안을 요구하고 있다. 특히, CGT는 제조공정과 품질 특성의 변동성이 장기적인 안전성 위험으로 이어질 수 있기 때문에, 장기 추적조사를 통한 안전성 관리 전략이 중요하게 고려되고 있다. 이러한 요구사항은 치료제의 품질 특성, comparability 평가, 그리고 제조공정 관리와 같은 CMC평가에도 영향을 줄 수 있다 [9, 10].

표 1. 주요 규제기관의 장기추적조사(LTFU) 요구사항 요약 및 비교표

넷째, CGT는 경제적으로 높은 파급력을 갖고 있다. 국내에서 Kymriah가 2022년 최초로 급여 등재되었을 당시 약 3억 원 수준의 초고가 치료제로 인식되었으나, 이후 Zolgensma, Hemgenix 등 1회 투여형 유전자 치료제가 연이어 출시되면서 치료제 가격은 미화 수백만 달러(USD 2 ~ 3.5 million) 수준으로 급격히 상승하였다. 특히 Lenmeldy는 미화 약 425만 달러(USD 4.25 million)의 공개 WAC(Wholesale Acquisition Cost: 미국에서 제약회사가 미국 내 도매상에서 제시하는 가격, 보다 다양한 정보는 “Healthdata.gov (https://healthdata.gov/)”을 통해서 상세가격을 확인 가능함)로 보고된 바 있으며, 이는 단일 치료제가 사회·재정 시스템에 미치는 영향이 매우 크다는 점을 시사한다. 이러한 가격 수준은 단순한 치료효과의 반영이라기보다는, 환자 맞춤형 제조, 공정 복잡성, 장기 추적조사(LTFU) 등 CGT 고유의 기술적·규제적 리스크가 비용으로 전이된 결과로 해석할 수 있을 것이다 [10 - 16].

표 2. 세포 및 유전자 치료제의 단순 가격비교

이러한 특성으로 인해서 CMC에 대한 의무와 규제는 기존의 의약품에 비해서 훨씬 까다로우며, 이를 반영하듯이 FDA, EMA 및 PMDA와 같은 글로벌 규제기관에서는 상세한 가이드라인과 정책적 지원을 하면서, 다른 한편에서는 더 엄격한 CMC 조건을 요구하는 규제를 강화해 가고 있다. 특히, 2024년 이후 FDA에서는 Human Gene Therapy IND CMC가이던스를 갱신하였고, EMA의 ATMP(Advanced Therapy Medicinal Products; 유전자, 조직 및 세포를 기반으로 한 치료제를 말하는 것으로 EMA에서 별도로 지정함)에서는 통합 가이드라인을 개정하였다 [17, 18]. 이와 함께 PMDA에서는 재생의료 고위험군 관리 강화방안을 통해서 CMC에 대한 규제측면을 보강하였다 [19]. 한국의 MFDS에서도 세계적인 규제 강화 및 세분화 방향에 맞춰서 장기추적조사 시스템 구축을 통해서 글로벌 규제방향과 방향을 맞추고 있다 [20].

표 3. 주요 규제기관의 세포 및 유전자 치료제의 가이드라인

각 규제기관들의 CGT 관련 가이드라인은 접근 방식에는 차이가 있으나, 공통적으로 위험이 되는 요소를 정의하고, 이를 평가하기 위한 과학적인 근거와 시험방법에는 어떠한 것이 있는지를 설명하고 있다. 이러한 특성은 곧 CMC 심사 기준의 차이로 연결된다.

2. 본론

2.1. 주요 국가별 CMC관련 동향 및 규제현황

CGT의 규제는 일반적으로 제조 및 품질관리(CMC), 비임상 안전성 평가(Nonclinical), 그리고 임상 및 시판 후 안전성 관리의 세 가지 중요한 카테고리로 이루어지는데, 본 보고서에는 비임상 안전성 평가에 대한 논의는 제한적으로 다루고, CGT의 품질 특성과 제조공정 관리에 해당하는 CMC 영역을 중심으로 분석하고자 한다. CGT는 살아있는 세포 및 유전물질을 기반으로 하기 때문에 제조공정은 임상적 안전성과 장기 추적조사에서 얻어지는 데이터에 의해서도 영향을 받을 수 있다. 이에, 본 보고서에서는 CGT 관련 규제 평가 요소 중에서도 치료제의 품질 특성과 공정 관리에 해당하는 CMC 영역과 장기적인 안전성 관리와 관련한 시판 후 안전성 관리 영역을 중심으로 분석을 진행하였다 [21].

각국의 규제기관별로 CGT에 대한 규제는 차이가 있지만, 공통적으로는 다음과 같은 CMC 요구사항을 강조하고 있다. 즉, CQA (Critical Quality Attribute, 중요품질속성; ICH Q8(R2)에 따르면 CQA는 해당 치료제의 품질을 보장하기 위해서 적절한 한계(limit), 범위(range) 또는 분포(distribution) 내에 있어야 하는 물리적, 화학적, 생물학적 또는 미생물학적 특성으로 정의하고 있으며, 이는 역가(Potency), 순도(불순물, 남아 있는 숙주세포의 단백질이나 부산물 등), 안전성(무균상태 등), 세포의 생존율, 복제 능력, 및 유전자 발현 등의 방법을 통해서 확인할 수 있다고 정의하고 있음.)을 기반으로 치료제의 특성을 확인하고, 동등성 여부를 검증하고. 이를 통해서 확인된 정보를 바탕으로 제조 공정의 일관성 및 벡터의 품질기준이 확립되었는지를 확인하는 것이다. 아울러, 전체 공정에서 사용된 원자재 및 원료물질의 관리와 GMP (Good Manufacturing Procedures) 기반의 시설에서 원자재 및 원료물질의 취급부터 생산 및 보관에 이르까지 전과정에 대해서 엄격한 기준을 제시하고. 시판 후 장기 추적조사 대해서 요구하고 있다 [22, 23].

이를 다음에 그림으로 표시하였다. 즉, 치료제의 특성은 CQA 기반의 분석연구를 포함하여 생물활성을 평가하고, 최종적으로 생산된 치료제가 감염성 병원체, 유전독성 및 기타 불순물을 포함하고 있지 않은지를 확인하는 안전성시험으로 구성되어 있다. 이는 치료제의 Identity, Purity, Potency, 및 Safety를 과학적으로 규명해서 ‘무엇을 만들었는가?’에 대한 규제적 접근방법을 정의하는 과정이라고 할 수 있을 것이다.

그림 3. 주요국가별 CMC 규제의 주요 5+1 축

둘째로, 비교 동등성은 생산단계에서 발생하는 스케일업, 원료 변경 및 제조 시설의 이전과 같은 변경 시에 치료제의 품질, 안전성 및 유효성에 미치는 영향을 과학적으로 예측하고, 이를 관리하는 체계라고 할 수 있다. 즉, 변경 전후에도 생산된 최종 치료제가 CQA 수준에서 본질적으로 동일함을 분석적 자료를 통해서 입증하는 것이다. 이를 통해서 동등성(Comparability)이 충분하지 않은 경우에는 비임상 또는 임상 데이터를 추가해서 혹시라도 발생할 수 있는 또는 현재 노출되어 있는 위험을 보완해야 한다. 이는 기존에 목표하였던 치료제가 현재 생산되는 치료제와 같은 제품인가?를 확인하는 과정으로 설명할 수 있을 것이다 [24].

셋째, 제조공정 및 품질기준은 치료제 생산에 요구되는 전체 제조공정의 일관성을 관리하고 벡터의 품질기준을 확립과 관련이 있다. 즉, 제조공정을 일관되게 관리하고. 각 생산 배치 간에 변동성을 최소화함으로써, 사전에 정의된 CQA 범위 내에서 일관된 치료제를 생산할 수 있음을 입증하는 단계이다. 특히, 벡터 기반의 치료제는 Replication-Competent Virus (RCV) 시험, 잔류 DNA 관리, 캡시드 완전성, 역가(Potency per unit), 및 감염력(infectivity) 등의 벡터에 특이적인 품질시험을 통해서 치료제를 생산하는 공정이 일정하게 유지 및 통제되고 있음을 입증해야 한다. 이를 통해서, 목표한 치료제는 항상 같은 품질상태로 제조되고 있는지를 입증해야 한다 [25].

넷째, 치료제의 생산을 위해서는 반드시 생산 및 공정관리에 필요한 원자재와 물질이 필요하다. 즉, 원자재와 원료가 되는 물질의 관리는 최종 치료제의 품질을 결정하는 중요한 요소이기 때문이다. 이를 위해서 세포주(Cell Lines)의 인증 및 특성화, 바이러스 시드의 계대(history) 관리 및 추적, 동물 유래 물질의 안전성 평가가 요구되고 있다. 앞서 이야기한 바와 같이 치료제의 최종 품질은 생산에 투입되는 자재와 원료물질의 품질에 의해서 영향을 받을 수 있기 때문에, 공급망 전반에 대한 추적 및 관리를 통해서 최종 치료제의 품질 우수성, 일관성 및 안전성을 관리해야 한다 [26].

다섯째, 치료제가 일관된 품질 기준에 따라서 제조 및 관리되도록 보장하기 위한 품질 시스템하에서 세포 및 유전자 치료제의 생산 및 관리가 공정 전반에서 예방적으로 통제되고 관리되고 있는지를 입증하는 것이 요구되고 있다. 즉, GMP 기반의 시설 관리는 ATMP (Advanced Therapy and Manufacturing Procedures)의 특성을 반영해서 폐쇄형 제조 시스템, 환경 및 제조공정의 모니터링, 교차오염의 방지 및 자동화 시설에 대한 통제 및 관리 체계가 필요하다. 특히, 세포 및 유전자 치료제는 무균 시스템의 유지와 교차오염 방지가 핵심으로 알려지고 있기 때문에, 이를 고려한 물리적 분리와 공정 자동화 수준이 까다롭게 요구되고 있는 실정이다. EU에서는, GMP는 최종 시험으로는 검출할 수 없는 제조 리스크를 예방적으로 통제하기 위한 구조적인 체계임을 설명하면서, EudraLex Volume 4와 같은 추가 규정을 통해서 폐쇄형 제조 시스템, 제조 및 환경 모니터링, 교차오염 방지 전략, 자동화 고려 및 제조에 투입되는 인력의 정기적인 교육 체계를 포함해서 통합적인 시설 관리 및 통제가 중요함을 요구하고 있다 [27].

마지막으로, 세포 및 유전자 치료제로 치료를 받은 환자에게 발생할지 모르는 이상 반응을 추적 및 관리하기 위해서 이에 대한 모니터링 체계가 요구되고 있다. 즉, 삽입 돌연변이(Insertional mutagenesis), 종양 발생 및 기타 치료제 및 치료 절차와 관련이 높을 것으로 확인되는 이상 반응을 모니터링하는 것이 필요하고. 이러한 경우에는 각 국가별로 다른 기준을 제시하고 있지만, 비교적 장기적인 추적조사를 요구하고 있는 경향이 있다. 일례로, γ-retroviral vector을 기반으로 개발된 HSC 유전자 치료제를 사용한 임상시험 연구에서는 해당 치료제로 치료받은 소아환자에게서 2~6년이 지난 시점에서 T-cell acute lymphoblastic leukemia(T세포 급성 림프모구 백혈병, 미성숙된 T림프구가 골수에서 과도하게 증식하는 혈액암의 일종으로 주로 소아 및 청소년기에 발생하는 것으로 알려져 있음.)가 발생했음이 추적조사에서 확인되었고, 해당 보고에서는 벡터가 LMO2 (LIM domain only 2) proto-oncogene의 인접 부위에 결합하면서, 벡터의 강한 enhancer 특징이 해당 유전자의 비정상적인 발현을 유도했을 것으로 분석하고, 이에 대한 결과로 백혈병이 발생한 것으로 보고된 바 있다 [28, 29].

또한, Chronic Granulomatous Disease (CGD, 만성 육아종성 질환) 및 Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS, 비스코트-올드리치 증후군으로 X염색체와 연관된 열성 유전자에 기인한 선천성 면역결핍 질환) 환자를 대상으로 치료한 γ-retroviral 기반의 HSC (Hematopoietic Stem Cell) 유전자 치료 임상시험에서도, 해당 벡터의 삽입에 따른 proto-oncogene 활성화 및 클론 우세(clonal dominance)현상이 보고되었으며, 일부 환자에서는 골수이형성증(myelodysplasia) 또는 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloblast Leukemia)이 발생한 사례가 보고된 바 있다 [30, 31].

이렇게 장기추적조사를 통해서 확인된 이상 반응 사례는 실제로 유전자 치료제의 안전성 평가가 단기간의 임상시험 결과에 국한될 수 없음을 명확히 보여주었고, 특히, 위 사례에서 관찰된 이상 반응 사례를 통해서 지연성 이상 반응을 포함해서 혈액암과 같은 지연성 백혈병의 발생은 수개월이 아닌 수년의 잠복기를 거쳐서 나타난다는 점에서, 장기적인 안전성 모니터링의 필요성을 부각하는 계기가 되었고, 이를 반영해서 FDA는 integration vector(통합형 벡터) 기반의 유전자 치료제에 대해서는 최대 15년에 이르는 장기 추적조사를 권고하고 있으며, EMA도 지연성 이상 반응을 고려해서 장기 안전성 자료의 제출을 요구하고 있다. 즉, 장기추적조사는 안전성 감시를 넘어서 세포 및 유전자 치료에 따른 장기적인 안전성을 평가 및 확인하기 위한 규제로 받아들여지고 있다 [32]. 다음에서는 위 사항을 바탕으로 각국의 규제는 어떻게 구체화되어 있는지를 설명하고자 한다.

2.1.1. 미국 FDA

FDA는 세포 및 유전자 치료제와 관련한 평가 기준 및 요구사항을 최신 과학적 발견 및 특수성을 반영해서 지속적으로 발전시켜 가고 있다. 일례로 2024년 이후에 발표된 IND (Investigational New Drug application) 및 BLA (Biologics License Application)와 관련한 다양한 가이드라인은 세포 및 유전자 치료제의 복잡한 제조 특성과 변형 가능성을 고려한 정밀한 분석과 이에 대한 가이드라인을 제시하고 있다 [33, 34]. 특히, 세포 및 유전자 치료제로 대표되는 치료제의 개발에 있어서는 해당 치료제의 특성을 감안해서 개발 초기 단계부터 규제의 고려 및 조화가 필요함을 강조하고 있는데, Type C 미팅과(FDA에서는 대표적으로 5가지; Interact, A ~ D, 형태로 주요한 미팅을 분류하는데, Type A에서는 중대한 임상시험의 이슈를 다루고, Type B에서는 pre-IND 및 BLA와 같이 신약개발에 대한 주요 마일스톤을 다루고 있음.) 같은 공식적인 절차를 통해서 개발 초기 단계부터 CMC전략, 제조 공정 변경에 따른 동등성 확인에 대한 전략, 및 해당 치료제의 개발 시에 요구되는 장기 추적조사와 같은 필수적인 규제에 대해서 어떻게 접근해야 하는지를 제도적으로 지원하고 있다. 이는 치료제의 특수성을 감안할 때, 막대한 비용과 시간이 들어가는 세포 및 유전자 치료제의 실패 확률을 개선하고, 발생할 수 있는 사고와 위험을 개발 초기 단계부터 최소화하고자 하는 미국 정부의 의도를 파악할 수 있다. 즉, 사전에 위험성이 있는 치료제에 대해서는 빠른 시기에 “no-go”를 결정함으로써, 반복적인 자료의 보완이나 불필요한 공정 재설계 및 비용/시간/인력 낭비를 최소화하고자 하는 전략으로 이해될 수 있다.

첫째, 세포 및 유전자 치료제에 대해서 Genome Integrity 및 off-target에 대한 요구가 강화되고 있다. 일례로 유전자 삽입이나 편집을 수반하는 치료제의 경우에는 단순히 벡터의 특성을 확인하는 분석을 넘어서 genome integrity 및 off-target effect를 확인하도록 요구하고 있는데. 이는 CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, 이하 “CRISPR”)와 같은 치료에 있어서는 차세대염기서열분석(NextGen Sequencing, NGS)을 활용한 고해상도 off-target mapping을 진행해야 하는 것으로 요구사항이 발전하고 있고, 이를 통해서 유전체 변형의 잠재적 종양 유발 위험을 사전에 정량적으로 평가하려고 한다. 아울러, 세포 및 유전자 치료제의 제조 공정은 유전체를 조작하는 치료제를 생산한다는 관점에서 replication-competent lentivirus (RCL)/replication-competent AAV (RCA) 시험, Cas9 단백질 잔류량의 정량, 잔존 핵산의 불순물 평가를 심사에 반영하고 있다 [35].

둘째, 세포 및 유전자 치료제를 포함해서 대다수의 치료제는 bench에서 개발 및 생산하는 단계 이후에 Scale-up을 하거나, 임상 초기 공정을 상업적인 규모로 전환하는 단계에서 예외 없이 공정의 변경이 발생한다. 이러한 변경은 치료제의 특성상 안전, 유효성 및 품질 특성에 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 공정 변경에도 불구하고, 치료제의 안전성, 유효성 및 특성이 동일함을 보여줄 수 있는 comparability에 대한 정보가 확립되어 있어야 하고, 이에 대한 계획이 명확히 수립되어야 함을 요구하고 있다. 이를 통해서 임상시험 단계에서 사용된 임상 배치와 상업적인 생산을 위해서 생산된 배치 간에 comparability가 동일함을 정교하게 입증할 수 있도록 요구하고 있다. 일례로, 최초의 CRISPR 기반의 치료제로 승인된 Casgevy는 공개된 FDA의 BLA 검토 결과에서 서로 다른 제조소에서 생산된 임상시험 및 상업적 목적으로 생산된 배치 간에 제조소 변경을 비롯해서 공정 최적화에 따른 공정 변경이 있었지만 lot release, stability 및 characterization과 같은 데이터를 통해서 comparability를 적절히 입증하였다고 설명한바 있다 [36]. 특히, 임상 및 허가 단계에서 제조공정의 불일치나 적절하지 못한 변경으로 인해서 거절이나 경고가 나온 사례는 쉽지 않게 찾아볼 수 있으며, 이는 제조 고정의 일관성과 comparability가 임상 및 허가에 있어서 실질적인 승인 및 거절과 연구개발 지연의 주요한 원인이라는 것을 상기하고 있다 [37].

셋째, 세포 및 유전자 치료제의 효능을 입증하기 위해서 정성적 평가와 함께, 치료기전을 반영하는 potency assay를 요구하는 경향이 강해지고 있다. 특히, Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products를 통해서 MOA (Mechanism of Action, 기전)를 대표하는 치료 활성 또는 치료 과정에서 예상되는 생물학적 활성을 측정하도록 권고하고 있다 [38]. 아울러, 생물학적 활성의 측정은 정량적(quantitative)이어야 하며, 이는 정확성, 민감도, 특이성 및 재현성이 검증된 시험법을 통해서 확인되어야 한다고 설명하고 있다. 일례로 세포치료제에서는 MOA와 연계해서 세포독성 수준, 사이토카인의 분비 상태 및 그 변화량, 면역조절 기능 및 관련 측정 물질의 변화 및 그와 관련된 변화량 및 변화율이 소개되고 있으며, 유전자치료에 있어서는 효소활성의 회복 여부, 단백질 발현 정도 및 up/down-stream에 대한 신호 변화를 제시하고 있다. 이를 통해서 세포 및 유전자 치료제의 작용기전이 단일 단백질 활성에 국한하지 않는다는 사실에 근거해서 세포의 기능 회복 여부, 유전자 발현 수준의 변화 및 차이, 신호전달 활성화로 대표되는 생물학적 효과를 임상 단계 전반에 걸쳐서 일관되게 확인 및 분석하는 노력이 필요하고, 이를 치료제의 개발 목적과 실제 임상 결과를 연계해서 규제적으로 연결시키기 위한 노력이 요구되고 있다.

넷째, integration 벡터 기반의 치료제에 있어서 15년 이상의 장기추적조사를 요구하고 있는데, AAV 기반 치료제의 경우에도 간독성 및 생식세포 전이가능성에 대한 모니터링을 강화하고 있다 [39]. γ-retroviral 및 lentiviral과 같은 통합벡터 기반 치료제의 경우, 삽입 돌연변이에 따른 지연성 종양 발생 위험이 확인된 바 있어서 최소 15년 이상의 장기추적조사가 권고되고 있다. 그리고 최근 고용량 systemic AAV 기반 치료제에 있어서는 면역매개성 간손상, hepatocellular toxicity, complement activation 및 B-cell이 연관된 기전 등이 제기되면서, 초기에 수개월간의 집중 모니터링 및 다양한 영상 장비를 활용한 간독성 여부 관찰 등의 모니터링 강화 및 위험관리 전략이 중요하게 부각되고 있다 [40].

다음은 2023년에 Whitely 등 그의 동료가 발표한 리뷰논문을 바탕으로 최근 간독성 관련 모니터링이 어떻게 강화되고 있는지를 도식화한 그림이다 [41]. 즉, AAV는 비통합형 벡터로서 전통적으로 삽입 돌연변이 기반 장기 종양 위험은 낮다고 평가되었으나, 고용량 systemic AAV 투여 시에 발생할 수 있는 면역매개성 간손상, hepatocellular toxicity, 그리고 종 특이적 비임상 간 부전 사례는 새로운 안전성 관리 이슈로 간주되고, 1×10¹³ vg/kg (vector genomes per kilogram) 이상의 고용량에서 관찰된 비임상 영장류 급성 간 괴사 사례와 일부 임상 중증 간독성 보고는, AAV 치료제 개발 시 용량 기반 위험관리 전략(dose-driven risk management)의 필요성을 요구하고 있다. 이에 따라서 초기 수개월간에는 집중 모니터링을 통해서 간기능 검사(이례로, ALT/AST, bilirubin과 같은), complement activation marker, anti-capsid 항체, 및 vector genome copy number 등에 대한 강화된 모니터링을 요구하고 있다.

그림 4. 고용량 systemic AAV 유전자치료제의 간독성 모니터링의 변화 및 장기추적 요소

2.1.2. 유럽 EMA

EMA에서는 세포 및 유전자 치료제를 ATMP로 묶고, ‘Research & Development → Marketing Authorization → Post-authorization’으로 life cycle화해서 전 주기적인 규제를 구축하면서, 이 분야에서 규제를 선도하고 있다. CAT (Committee of Advanced Therapies, 전문위원회 중 하나)이라는 별도의 전문위원회를 두고, ATMP을 대상으로 한 기술 특화 심사 구조를 갖고 있는데, 이는 다른 국가의 규제기관과 다른 점이다. CAT는 유전자 및 세포치료제가 갖고 있는 과학적 특수성을 고려해서 해당 치료법 및 치료제가 ATMP에 해당하는지를 분류하고, 위에서 설명한 전체 Life cycle을 바탕으로 한 프레임 하에서 CMC 측면의 전략 및 장기 안전성 추적조사에 대한 설계를 전문적으로 지원하면서, 새로운 규제나 가이드라인을 만들어 가고 있다. 아울러, 중앙집중형 허가 체계와 결합되어 유럽 전역에서 일관된 평가 기준을 유지하기 위해서 일관된 규정과 가이드라인을 수립하는 데 노력하고 있다.

또한 EMA는 RMP를 허가 후 부속 문서가 아닌, 허가 결정의 핵심 구성요소로 간주하며, PASS (Post-Authorization Safety Study), PSUR (Periodic Safety Update Report), Real-World Evidence (RWE) 및 환자 레지스트리 기반 데이터를 통합하여 지속적으로 치료제 또는 치료법의 도입으로 발생하는 ‘이득 대비 위험’ 간의 관계를 재평가해서 이를 허가에 반영하고 있다. 일례로, 조건부 허가(Conditional Marketing Authorization) 및 소아의약품(PIP) 제도와 연계해서, 희귀 및 중증질환에 대한 ATMP에 대해서는 환자들의 조기 접근성을 유도하면서, 허가 이후에 반드시 수행해야 하는 장기안전성 추적조사를 통해서 안전성을 관리하는 정책을 추진 중이며, 이러한 정책적 프레임워크를 구축하고 있다는 점이 EMA의 중요한 특징이다 [42, 43].

특히, 2025년 7월부터 새롭게 시행된 규제를 바탕으로 ATMP 임상시험에서 품질, 비임상 및 임상 자료의 요건을 제시하고 있다. 즉, Research & Development으로 대표되는 개발단계에서는 임상 및 CMC에 대한 문서의 요구사항을 규정하고. 주요한 사항으로 공정 변경 및 comparability에 대한 위험을 관리하기 위한 요구사항과 ‘위험관리(Risk-based)’에 기반한 임상 및 비임상 시험의 관리를 요구하고 있다 [18]. 허가 단계에서는 품질, 안전, 및 효능에 대한 위험을 기반으로 RMP 작성을 구체화하고 pharmacovigilance, RMP (Risk Management Plan), PASS 및 임상을 통한 추적을 하나의 시스템으로 수립해서 관리하도록 요구하고 있다 [44]. 이들 요구사항은 임상시험에서의 승인은 끝이 아니라, ‘환자의 투여 이후에도 일정 기간동안 또는 안전이 보장되는 그 이상의 시간 동안 지속적으로 위험관리’가 되어야 한다는 기본 프레임워크 하에서 장기 안전성, 약물치료를 통한 유효성의 지속 및 위험관리를 어떻게 설계하고 운영해야 하는지를 제시하고 있다.

이와 같이 EMA는 ATMP를 단순히 ‘허가 대상 치료제’ 이 아니라, 장기간에 걸쳐 안전성과 유효성을 지속적으로 검증해야 하는 고위험 치료 플랫폼으로 정의하고 있으며, 허가 이후에도 과학적 근거 축적을 전제로 적극적인 규제적용을 시도하고 있다. 동적 규제(dynamic regulation) 모델을 운영하고 있다. 아래 ‘표 4’에서는 FDA와의 단순비교를 표로 정리하였다. EMA에는 CAT이라는 전담위원회를 중심으로 세포 및 유전자 치료제를 별도의(ATMP내) 고위험 치료로 분리하여 관리하는 구조를 갖추고 있다. 이는 ATMP를 일반 바이오 의약품과 구분하여 전문성과 일관성을 강화하려는 제도적 방향으로 이해될 수 있다. 반면 FDA는 CBER 내 review division 체계하에서 심사를 수행하고, 조직 내부의 유연성과 신속성을 기반으로 각각의 치료제 및 치료법을 검토하고 있다. 이러한 구조적 차이는 EMA가 제도화된 전문위원회 기반의 모델을 채택하고 있다는 사실을 입증하고, 이렇게 제도화된 전문위원회의 경험과 노하우를 바탕으로 글로벌 규제 및 환경을 선도할 가능성이 클 것으로 생각된다. CAT의 제도화된 경험과 노하우는 pre-CAT과 같은 절차를 통해서 치료제를 개발하는 기업에게 긍정적인 요소로 작용하고 있는 것으로 생각된다. 일례로, Glybera (Alipogene tiparvovec)는 pre-CAT의 공식 절차를 통해서 CAT의 사전 상담을 진행하였고, 2012년에 EMA의 최초 유전자치료제로 승인을 받은 성공 사례로, CAT의 영향력을 확인할 수 있다 [45].

표 4. EMA의 CAT과 FDA의 비교(단순 비교)

2.1.3. 일본 PMDA

일본은 PMD Act(Pharmaceutical Affairs Law 개정)와 재생의료 안전법(Regenerative Medicine Safety Act)의 법체계를 통해서 재생의료, 세포 및 유전자 치료제에 대한 규제 프레임을 구축하고 있다 [46, 47]. PMD Act에서는 “재생의료 등 제품(Regenerative Medical Products)”이라는 별도 범주를 통해서, 세포 및 유전자 치료제를 일반 의약품과 구분하고 있고, 이는 ATMP을 독립적인 규제 범주로 설정해서 관리하고 있는 EAM와 유사하지만, 법률 단계에서 이를 명확히 구분했다는 점이 일본의 특징이다. 아울러, 재생의료 안전법에 따라서 의료 기술 수준의 위험도에 따라서 카테고리를 나눠서 구분하고 있으며, 고위험군으로 분류되는 Category 1에서는 외부 위원회를 통한 심사를 반영하는 등 엄격한 관리가 요구되고 있다. 또 다른 특징은 위에서 잠시 설명한 것처럼, Dual track으로 연구 단계와 상업화 단계로 나누고, 각각에 대해서 별도의 법적 관리 체계를 적용하고 있는데, 연구 단계에서는 안전성 통제를 주요 목적으로 규제를 관리하는 반면에 상업화 단계에서는 조건부 승인하에서 조기에 환자의 접근성을 일정 부분 허용하면서, 추가적인 데이터 제출을 의무화해서 안전성을 지속적으로 검증하는 구조를 갖추고 있다 [19, 48].

즉, 일본의 규제는 두 가지 단계의 구분을 통해서 구체화된다. 연구 단계에서는 정교한 규제 체계를 통해서 안전성의 확립을 중점으로 충분한 과학적 타당성을 입증하도록 요구하면서, 상업화 단계에서는 해당 치료법에 대한 환자의 접근성 보장을 원칙으로 ‘조건부 승인’이라는 규제를 통해서 빠르게 치료 접근성을 높여줄 수 있도록 유도하면서, 사후에 지속적인 안전성 데이터를 요구하는 일본 특유의 규제를 시행하고 있다. 흥미로운 점은 조건부 허가 이후에 7년 내 유효성 및 안전성이 확증되면, 이를 근거로 정식으로 허가가 전환된다. 이는 FDA의 RMAT와는 구별되는 규제이다 [49]. 즉, 일본의 규제 방향은 제한적인 자료를 기반으로 허가를 부여하고, 일정 기간 내 확보된 데이터를 바탕으로 이에 대한 정식 허가를 받는 방식으로 진행되는 반면에 FDA의 RMAT는 개발을 촉진하기 위한 제도로 이해된다.

이러한 방향은 CMC에 대한 규제에서도 PMDA의 특징을 찾아볼 수 있는데, 대표적으로 임상시험 단계에 따라서 CMC에 대한 주요 고려 사항이 다르다는 점이다. 임상1상으로 대변되는 초기 임상 시험에서는 Characterization 위주의 CMC 관리가 요구된다면, 이후 임상시험에서는 CQA 중심으로 확장되고, 이를 바탕으로 조건부 허가로 이어지는 형식이다. 특히, SAKIGAKE(사키가케, 先駆け)로 지정된 경우에는(일반적인 의약품 심사에는 12개월 정도가 소요되는 반면에, SAKIGAKE로 지정되면 6개월 내 심사를 완료가 가능함.) 우선 상담 및 심사 단축을 통해서 빠르게 제품화로 연결될 수 있다. 대표적인 세포 및 유전자 치료제의 규제로는 2019년에 시행된 유전자치료제 품질 및 안전 가이드라인과 2020년에 시행된 유전자편집 기반 치료제 권고가 있으며, 비록 provision 형태로 본격적인 시행이 준비되고 있지만, 해당 규제를 통해서 벡터 및 핵산 기반 치료제에서 확립해야 하는 유전체 무결성, 불순물, 특성 분석의 과학적 타당성을 CMC의 핵심 심사 요소로 요구하고 있음을 확인할 수 있다 [50, 51].

2.1.4. 한국 MFDS

세포 및 유전자 치료제에 대한 한국의 규제에 대한 접근은 ‘첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률’의 제정과 연결되어 있다 [52]. ‘그림 5’에서는 ‘법’에서 시작해서 ‘고시(행정규칙)’에 이르기까지 세포 및 유전자 치료제의 주요한 규제가 될 수 있는 법적 체계를 그림으로 도식화하였다. 실제 CMC 심사 요구사항은 법(약사법 및 첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률), 시행령 및 시행규칙을 근간으로 마련된 하위 고시 및 각종 가이드라인을 통해서 구체화되고 있다. 특히, 품목허가·심사 규정, GMP 기준 및 장기추적 관리기준 등이 실질적인 품질 심사의 핵심 근거가 된다.

그림 5. 첨단바이오의약품과 관련한 첨단재생바이오법 및 규제의 체계

이와 하위 규정의 제정 및 개정을 통해서 품질에 기반한 설계(QbD: Quality by Design), 품질에 관여하는 각 요소의 정의(CQA: Critical Quality Attributes), 제조에 관여하는 전 공정의 일관성(Process Consistency), comparability 관리에 대한 전략 및 장기추적조사에 대한 요구사항을 정립하고 이를 FDA 및 EMA에서 요구하는 수준에 수렴할 수 있도록 노력하고 있다. 특히, 제조에 관여하는 전공을 관리의 대상으로 인식하고, 임상 단계부터 제조공정의 재현성, 원료의약품을 포함해서 제조에 들어가는 모든 원료의 관리, analytical characterization에 대한 모든 자료를 필수로 지정하고, 심사 단계에서 제출을 요구하고 있다.

주요하게는 다음과 같이 총 4가지의 동향 및 규제 방향으로 정리할 수 있다. 첫째, QbD 기반의 설계이다. 즉, ICH Q8/9/10의 의약품 개발(Pharmaceutical Development), 품질위험관리(Quality Risk Management), 의약품 품질 시스템(Pharmaceutical Quality System)을 큰 축으로 하고 있다. 이를 통해서 개발된 세포 및 유전자 치료제가 갖고 있는 품질이 실제 임상에서 어떻게 연결될 수 있는지를 실제 근거 문서 및 측정가능한 데이터를 통해서 확인할 수 있음이 입증되어야 한다. 이에 한국의 MFDS에서는 다음 사항들을 관심 있게 요구하고 있다.

· QTPP (Quality Target Product Profile) 명확화를 통한 임상 목표와 품질 속성의 연계
· 위험평가(Risk Assessment)를 통한 CQA 선정 근거 제시
· CPP - CQA linkage 문서 필수화
· 공정 이해도(Process Knowledge) 증명 요구
· 개발 단계별 품질 전략 업데이트 의무 강화

둘째, 치료제의 특성에 기인해서 CQA가 허가에 중요한 요소가 된다. MFDS는 세포 및 유전자 치료제를 ‘공정 중심 치료제’으로 규정하기 때문에 CQA이 허가의 핵심이 될 수 있다. 일례로 CAR-T의 경우에는 다음과같이 상세한 조건과 수치를 제시함으로써 CQA가 허가의 핵심 근거가 될 수 있도록 요구하고, 시험법에 있어서도 정확성과 재현성을 기본적으로 요구하고 있다. 흥미로운 사실은 한국의 MFDS는 본격적인 제도의 시행 이전부터 ‘면역조절 세포치료제 연구개발 동향(2016년 발간)’과 같은 정책연구 보고서를 통해서 국내외 승인 사례, 임상 및 비임상시 평가 방식의 조사, 품질관리 및 안전성 관리 동향을 체계적으로 조사해 왔다는 점이다 [53]. 해당 보고서는 CAR-T를 포함한 면역조절 세포체료제의 비임상 연구 현황과 규제과학적 평가 관점을 중심으로 다루면서 향후 과학적인 합리적인 평가기술 구축의 필요성을 제시하면서, 이를 통해서 규제 체계가 ‘동향 조사 → 평가 기준 정립 → 공식 가이드라인 및 지침’으로 발전되는 구조를 보여주고 있다. 일례로 CART-T 치료제에 있어서는 주요 CQA 항목에서 다음 5가지 주요 카테고리를 검토하고 있다.

표 5. MFDS의 CAR-T CQA 심사 구조 및 규제과학적 평가 요소(안)

셋째, 공정의 일관성과 Comparability이다. 제조공정의 재현성과 변경 시에 과학적인 영향을 분석하고 이를 바탕으로 동일한 치료제임을 결과로 입증을 요구하며, 여기에는 스케일업, 제조소 변경, 자동화 도입에 따른 공정 변경으로 인한 입증이 필요하다. 이는 이전에 언급된 다른 국가의 규제 및 방향과 유사하다.

넷째, 장기추적조사의 체계화이다. 첨단재생바이오법 제30조에 근거해서 첨단바이오의약품 전용의 장기추적조사 플랫폼(https://ltfu.mfds.go.kr)을 구축하고, 임상시험부터 시판 후에 치료제를 투여받은 환자까지 통합 관리하는 모델을 구축하였다. 장기추적조사에서는 다음 사항을 요구하고 있다.

· 추적 기간: 통합 벡터 15년, AAV 5년+ (제품의 위험도에 따라서 다름)
· 필수 항목: 생존율, 종양 발생, 삽입변이, 유전체 안정성 등
· 연차 보고: 1, 3, 5, 10년, 이상 사례는 24시간 내 보고

그림 6. 첨단바이오의약품 규제과학센터 장기추적조사 시스템
※ 본 이미지는 ‘첨단바이오의약품 규제과학센터의 장기추적조사시스템(https://ltfu.mfds.go.kr/main.do)’의 화면을 인용한 것으로, 해당 이미지 사용에 대한 사전승인을 거쳐서 비상업적 및 보고서작성 목적으로 사용되었습니다.

2.2. CMC 핵심 심사 사항

최근에 발표된 Carolina et al.의 논문에서는 2024년 12월까지 미국(12개 승인) 및 유럽(11개 승인)에서 승인된 세포 및 유전자 치료제의 품목 심사에서 확인된 반복적인 품질 관련 이슈를 보고하였다 [54]. 여기서 확인된 가장 빈번한 CMC 관련 이슈는 공정 변경 시의 동등성 입증에 관한 ‘제조 comparability’, potency assay의 적절성 및 검증 여부, specification의 입증에 중요한 요소인 ‘허용 기준 및 시험 항목 설정’의 타당성 및 stability 데이터의 충분한 입증 부족으로 확인되었다고 한다. 즉, 세포 및 유전자 치료제에 대한 정책적 지원 및 환자의 접근성을 보장하기 위해서 다양한 규제 완화 및 가속 트랙을 통한 심사 기간 단축이 있었음에도 위에서 언급한 품질 이슈는 지속적으로 발생하고 있고, 이에 대한 대비가 필요함을 확인할 수 있다. 이러한 반복적인 이슈는 치료제 정의 및 공정 이해도의 부족, specification 설정의 미완성, life-cycle 관리에 대한 완결성 부족 등 보다 구조적인 CMC 관리 체계의 문제와 연결될 수 있다. 이에 본 보고서에서는 위에서 확인된 규제 이슈를 재해석해서 다음의 5대 핵심 CMC 심사 영역으로 분류하고 설명하고자 한다.

2.2.1. 제품 정의 및 특성화(Product Characterization & CQAs)

앞에서 언급한 것과 같이 세포 및 유전자 치료제는 전통적인 의약품과는 달리 공정과 치료제가 갖는 특성이 밀접하게 연결된 공정 중심 치료제의 특성을 가지고 있다. 따라서 심사 과정에서 가정 먼저 검토되는 요소는 치료제의 Identity와 이를 정의하는 핵심 품질특성(CQAs)이다. 즉, 치료제 생산에서 사용된 세포 또는 벡터의 기원, 유전적 구성, 구조적 및 기능적인 특성, 제형 및 투여 형태에 대한 정보가 정확히 정의되어 있어야 한다 [55, 56].

아울러, 이렇게 정의된 치료제의 특성 중 어떤 요소가 치료제의 효능과 안전성에 직접적으로 영향을 미치는지를 과학적으로 설명할 수 있어야 한다. 즉, 심사의 대상이 되는 CQA는 단순한 분석 결과 및 정보의 나열이 아니라, 각 결괏값과 수치가 임상 결과와 어떻게 연결되는지를 설명하고 입증할 수 있어야 하는 것이다 [57]. 이에 CQA에 대한 정의가 불충분하거나 임상적 근거와 연결되지 않는 경우에는 specification 및 comparability와 관련한 규제 심사 단계에서 중요한 이슈로 다뤄질 수 있는 가능성이 높다.

2.2.2. 제조공정, 원료, 및 시설(Manufacturing Process, Materials & GMP Infrastructure)

세포 및 유전자 치료제는 생물학적 변동성이 크고 제조 공정이 복잡하기 때문에, 공정 설계와 공정 이해도가 핵심적인 심사 대상이 된다. 원료 확보부터 제조에 들어가는 모든 공정에서 치료제의 퀄리티와 완전성에 영향을 미칠 수 있는 변수에는 어떤 것이 있는지를 입증하고, 이에 대한 위험관리를 어떻게 전략적으로 수립하고 있는지는 주요한 심사 대상이 될 수 있다. 즉, 주요 공정변수의 확인과 이에 대한 위험관리는 치료제의 재현성을 담보하는 근거가 되는 것이다 [58, 59].

아울러, 세포원, 벡터, 원·부자재의 관리 및 주요한 규격/요구사항, 제조 시설의 구조 및 배치, 폐쇄 공간과 반 폐쇄 공간에 대한 정의와 관리, 교차오염에 대한 방지 및 관리 등은 치료제의 품질을 결정하는 중요한 요소가 된다. 이에, 공정 설계와 CQA 간의 관련성이 명확히 확인되지 않거나, 과학적으로 설명하지 못하는 경우에는 comparability에 대한 입증이 어려울 수 있으며, 이는 승인 지연의 원인이 될 수 있다.

2.2.3. 규격 및 시험법, 그리고 밸리데이션(Specifications, Analytical Methods & Validation)

심사에서 중요하게 언급되는 사항 중 하나는 분석법을 통해서 확인된 specification 등의 결과가 어떻게 임상결과와 연결되는지를 과학적으로 설명할 수 있는가이다. Specification 설정의 타당성과 potency assay의 적절성은 심사 과정에서 가장 빈번히 지적되는 이슈이기도 하다. Release 및 IPC (In-Process Control, 공정 간에 계획한 공정이 실제로 어떻게 진행되고 있는지를 확인하고 검증하는 과정) specification은 CQA 및 임상적 유의성과의 정합성을 기반으로 설정되어야 하며, 통계적 범위 안에서 과학적이고 임상적인 근거가 제시되어야 한다 [60].

특히, potency assay는 세포 및 유전자 치료제의 작용기전(mechanism of action)을 반영하는 주요한 지표이기 때문에, 단일 시험법을 통한 분석 결과 제시만으로는 부족하다. 이에, 시험법의 정확성, 정밀성, 특이성, 선형성 및 검출한계를 규제기관에서 요구하는 국제 가이드라인에 따른 검증 수준을 충족할 수 있어야 하고, 충분한 수준의 분석 민감도 확보를 통해서 생산된 배치 간의 변동성을 최소화해야 한다 [61].

2.2.4. 비교성, 일관성 및 변경관리(Comparability, Consistency & Change Management)

치료제의 개발 과정에서 부득이하게 공정의 변경, 제조 시설 및 규모의 확장, 임상시험 단계에서 기 생산 시설의 이전이나 변경이 발생할 수 있는데, 이러한 변경에서 치료제의 동등성을 과학적으로 입증하는 comparability의 유지와 관리는 CMC 심사에 있어서 중요한 영역이 될 수 있다 [43]. 특히, 각 배치별로 어떤 사항이 변경되는지를 확인할 수 있는 통계적 데이터와 이에 대한 분석을 바탕으로 경향성을 모니터링하고 여기서 확인된 out of trend나 out of specification에 대해서 어떻게 대응할 것인지를 체계적으로 수립한 전략이 필요하다. 즉, comparability는 단순한 분석의 상관성과 유사성을 확인하는 것을 넘어서, 해당 치료제가 갖고 있는 특성과 임상적 영향이 결과적으로 어떻게 상관성을 갖게 되는지를 측정된 데이터와 경향을 바탕으로 입증되어야 한다 [62].

2.2.5. 안정성 및 허가 후 품질관리(Stability & Post-Approval CMC Strategy)

Shelf life 및 치료제의 보관 및 운용 조건은 언제든지 변경될 수 있다. 그렇기 때문에 사전에 이러한 변경 가능성을 고려한 안정성 평가 전략과 검증 계획이 필요하다. 특히, cryopreservation을 포함한 체계적 검증이 필수적이다. 세포의 생존율, potency 유지율, 유전적 안정성 등은 저장·운송·사용 조건에 따라서 영향을 받을 수 있으므로, real-time 안정성, 가속 안정성, 및 in-use 안정성 평가를 통해 치료제의 품질이 허가 시점에서 설정한 기준 하에서 동일하게 유지되는지를 확인해야 한다 [63, 64].

또한, 허가 이후에도 추가 안정성 자료의 제출, 공정·시설·규격 변경 시 안정성 데이터의 업데이트 및 변경 관리 반영, 지속적인 품질 개선 활동 등을 통해 엄격한 품질관리 체계를 유지해야 한다. 이는 단순한 품질 모니터링이 아니라, 허가 후 단계에서도 CMC 데이터 패키지와 비교성을 통합적으로 관리하는 Post Approval CMC 전략의 핵심 요소로 볼 수 있다.

2.3. CMC 규제의 향후 발전 방향

CGT의 개발 환경은 글로벌 규제 선진 기관의 가속 심사 제도의 확대와 영향력을 바탕으로 개발기간의 단축이라는 정책적인 수혜를 받고 있지만, 한편으로는 다른 의약품과 대비해서 개발 초기 단계부터 높은 수준의 자료를 요구하고 있는 방향성이 감지되고 있다. 일례로 Romy et al.은 리뷰논문을 통해서 CMC의 조기 성숙도가 허가 성공의 결정적 요인임을 강조하였다 [65].

즉, comparability 전략, potency 입증, specification 설정, stability 데이터가 충분히 확보되지 않으면 승인 지연 또는 거절로 이어질 수 있기 때문에, 초기 단계부터 규제기관과의 사전 소통을 통해 CMC 전략을 확인하고, 개발 전 과정에 걸쳐 life-cycle 기반 품질 관리 체계를 구축하는 것이 중요한 요소로 부상하고 있다.

2.3.1. 분석기술 고도화

지난 2026년 1월에 발표된 ‘2025 Bioanalysis White Paper’에서는 AAV 기반의 유전자 치료제 개발 과정에서 반복적으로 발생하는 분석적인 한계가 보고되었다. 특히 중화항체(neutralizing antibody) 분석의 민감도와 표준화 부족, viral shedding 평가에서의 qPCR 기반 정량 한계 및 biodistribution 데이터에 대한 불충분한 설명은 잠재적인 위험 요소로 언급하였고. 임상시험에서 치료제의 대상이 되는 환자의 선정과 전반적인 임상시험의 계획 수립은 assay variability을 통해서 최소화해야 함을 강조하고 있다 [65, 83]. 이를 위해서 digital PCR, high-sensitivity sequencing, 통합 면역원성 분석 플랫폼 등 차세대 분석기술의 도입은 comparability 확보 및 장기 안전성 평가의 정밀도를 높이는 방향으로 발전하고 있다 [66].

일례로 digital PCR은 기존 qPCR 대비해서 정량 정확성과 재현성이 크게 향상된 기술로 주목받고 있는데, 유전자 치료제의 CMC 측면에서는 벡터 genome copy number정량, 잔류 plasmid DNA 및 host cell DNA의 저 농도 검출, viral shedding 분석, 그리고 삽입 벡터 copy number(VCN) 확인 등에서 높은 민감도와 일관성을 제공해 줄 수 있을 것으로 예상되고 있다. 특히 낮은 copy number 영역에서도 통계적으로 신뢰성 있는 정량이 가능하다는 점은 batch-to-batch 변동성 평가와 comparability 입증의 정밀도를 향상시키는 데 중요한 역할을 한다 [67, 68].

2.3.2. 제조 플랫폼 표준화

앞에서 설명한 바와 같이 초기 실험실 단계에서 치료제의 생산공정은 cGMP 단계와는 확연히 다를 수 있다. 그렇기 때문에 세포주 변경, 배양 시스템 개선 및 정제 방법의 최적화는 모든 단계에서 지속적으로 수행되거나 발전이 요구되는 사항이며, 공정 단계에서의 변경은 치료제의 품질 속성을 변화시키는 주요한 원인이 된다. 즉, 제조 및 생산공정을 포함해서 보관에 이르는 전 공정은 치료제의 동등성을 입증하는 데 주요한 역할을 하며, 이는 인허가 단계에서 거절이나 심각한 개발 지연의 원인이 되기도 한다.

일례로 rAAV 기반 치료제의 경우에 있어서, Coplan은 Vg:Cp percentage (Full capsid/Empty capsid 비율)가 임상적 유효성에 영향을 줄 수 있는 주요한 핵심 CQA임을 설명하면서, 공정 중의 pH 조건을 포함한 주요한 공정 파라미터(예, transfection pH, production pH, complexation time, viable cell density at transfection, transfection reagent to DNA ratio)가 Vg:Vp비율에 통계적으로 유의한 영향을 미친다고 보고한 바 있다. 또한 pre-purification 단계에서 Vg:Cp가 20% 미만일 경우 최종 제제에서 충분한 full capsid 농축이 어려울 수 있으며, empty capsid는 공정 관련 불순물(process-related impurity)로 간주되어 면역반응을 유발할 수 있다고 보고하였다 [69].

이러한 사실은 공정 변경이 단순한 ‘제조에 따른 수율 증가나 감소’에만 영향을 미치는 것이 아니라, 임상적 효과를 유도하는 유효성분의 비율과 면역학적 이상 반응 발생에 중요한 영향을 끼칠 수 있음을 설명하고 있다. 일례로, 공정 변경으로 인해서 단순한 수율의 변화를 넘어서 empty capsid와 full capsid의 비율에 변화가 있었음이 확인되었으며(ex. empty capsid residual impurities~(p=0.0002)), 공정 및 배치 간에 ‘empty capsid’가 차이가 있음이 CMC심사과정에서 이슈로 확인되었던 사례가 있다 [36, 70].

즉, 결론적으로 제조 플랫폼의 표준화를 통해서 공정의 변경 후에도 comparability가 유지될 수 있도록 제조 플랫폼이 구축되어 있어야 한다. 이를 위해서 플랫폼 기반 공정 설계(QbD), CPP-CQA 맵핑, full/empty 비율의 사전 정의 및 통계적 관리가 필요하다.

2.3.3. 시판 후 RWE 기반 관리 강화

최근 글로벌 규제기관에서 요구하는 시판 후 안전성 감시는 단순한 약물감시(Pharmacovigilance)를 넘어서, regulatory lifecycle management의 일환으로 관리 체계가 강화되고 있는데, 이 내용 중에는 환자 등록 시스템을 통해서 장기적으로 추적 관찰되는 데이터의 입력, real-world evidence 기반 장기 안전성 및 유효성 데이터의 제출, 실사용 기반의 post market analysis 요구 증대 및 축적된 안전성 데이터를 바탕으로 허가 사항의 지속적인 업데이트가 포함되어 있다.

장기추적 조사는 우선 치료제의 효과에 대한 지속성을 확인하는 수준을 넘어서, 향후 예상되는 약가 협상 및 추가 적응증을 확인하기 위한 핵심 자료로 활용될 수 있다. 일반적으로 지금까지 승인된 유전자 치료제에 있어서, 해당 치료제의 특성상 단회 투여를 통한 치료 효과가 얼마나 장기간 유지되는지를 평가하기 위한 근거로 활용되고 있다. 아울러, 지연성 이상 반응 및 악성종양 발생 여부를 모니터링함으로써 장기적인 ‘이익대비 손해’에 대한 평가가 고려되고 있다.

한국의 건강보험심사평가원에서는 ‘의약품 전 주기 관리 방안(life-cycle management plan)’을 통해서 국가 레지스트리를 활용한 실제 임상 근거(RWE) 기반의 관리전략을 제시하고 있다. 세포 및 유전자 치료제의 특성상 치료제가 사용되는 분야는 특정 질병 또는 특정 인자에 노출된 환자 집단인 경우가 크다. 해당 치료제에 노출된 모집단의 결과를 평가하기 위해서는 균일한 데이터를 지속적으로 수집하고 의미 있는 결과를 도출할 수 있도록 조직화된 시스템을 활용한 데이터 수집이 필요하다. 해당 자료에서는 세포 및 유전자 치료제의 경우 투여 회수가 작은 만큼 비교적 임상시험 기간이 짧고, 대사질환이나 항암 임상시험에 비해서 치료되는 모집단의 수가 적다는 점, 원샷 치료제의 특성과 높은 약가로 인해서 구조적으로 데이터수집에 불확실성이 크다고 설명하고 있다. 이에 레지스트리는 단순한 안전성 감시 수단이 아니라, 장기 효과 검증, 비용 및 효과 간의 상관관계 평가, 급여 재평가 및 약가 조정을 포함한 적응증 확대 논의에 필요한 근거 데이터를 수집할 수 있는 정책적 도구로 활용되어야 한다고 설명하고 있다 [71].

· RWD (Real-World Data): 실제 의료 환경에서 환자의 건강 상태와 의료 서비스 제공 과정에서 일상적으로 수집되는 다양한 의료 관련 데이터를 의미. 이러한 데이터는 의무기록, 보험심사평가원 등의 보험 청구 데이터, 환자 정보, 환자가 직접 설문지에 작성한 설문 보고, 및 의료기기를 통해서 수집되는 데이터가 포함된다.
· RWE (Real-World Evidence): 수집된 RWD를 바탕으로 통계적 분석, 역학 연구, 또는 검증된 분석 방법을 통해서 확인된 임상적 근거를 의미하는데, 이러한 근거는 실제 의료 환경에서 치료제의 효과 및 안전성을 평가하는 데 직접적으로 활용할 수 있다. 즉, 세포 및 유전자 치료제에서는 장기적인 안전성 추적 조사 및 데이터를 바탕으로 지속적인 평가가 진행되어야 하기 때문에, 어떤 RWD를 수집해서 RWE로 생성할 것인가에 대한 통합적인 이해가 필요하다 [72].

이를 통해서 ‘개발 → 임상시험 → 허가 → 보험 등재 → 처방 → 장기 추적 조사 → 재심사 → 재평가’에 이르는 전주기 시스템으로 이해되어야 한다. 이 과정에서 제조 및 품질 관리(CMC)는 시판 후 임상 결과와 분리된 영역이 아니라, 장기 추적 데이터와 연계되어 지속적으로 검증되어야 하는 핵심 요소이다. 즉, 시판 후 RWE에 대한 관리는 단회 승인 중심에서 벗어나, ‘품질 ↔ 임상 ↔ 급여’ 의사결정을 통합한 체계로 발전하고 있다.

2.4. CMC 규제 관련 전략적 대응방안

2.4.1. 초기 단계에서의 CMC 전략 선제 구축

일반적으로 의약품의 공정 변경은 변경 이후에 비교 자료를 제출하는 형식이었다면, 세포 및 유전자 치료제에 있어서는 변경 이전에 comparability계획을 사전 제출하고, 이를 규제기관과 협의를 통해서 최종 승인받는 방식이라는 점이다. 즉, 치료제의 특성상 공정 변경은 제조 효율에만 영향을 미치는 것이 아니라, 치료제의 핵심 품질 특성과 임상결과에 직접적으로 영향을 미칠 수 있다는 과학적 근거에 기반한 변화라고 볼 수 있다. 그렇기 때문에 pre-IND 단계일지라도 단순한 초기 개발단계의 공정으로 보는 것이 아니라, 향후 예상되는 임상 단계와 스케일업을 고려한 전체 공정을 염두해서 제조 전략을 수립해야 할 것으로 생각된다. 다음에, 주요한 사항 등을 총 3가지로 정리해 보았다.

첫째, Starting material의 규제 적합성과 전주기 관리에 대한 계획이 수립되어 있어야 한다. pre-IND시점부터 세포주, 벡터, plasmid, transfection시약 등 주요 원자재의 출처와 추적가능여부 및 규제 적합성을 검토하고, 향후 예상되는 위험 요소를 전 주기적으로 어떻게 관리할지는 사전에 수립해야 한다. 여기에는 최근 급부상하고 있는 ‘공급망 관리’에 대한 부분까지도 염두해 두어야 한다. 초기 단계에서의 원자재 관리 실패는 후속 comparability 이슈로 직접 연결될 수 있기 때문이다.

둘째, comparability 계획을 빠르게 수립해야 한다. 각국의 주요 규제기관들은 공정 변경 이후의 결과 비교가 아니라, 변경 이전의 계획 제출을 사실상 표준으로 요구하고 있다. 따라서 pre-IND 단계에서부터 변경 가능성을 전제로 변경 범위 및 사유에 대한 정리, 영향 가능 CQA에는 무엇이 있는지를 사전에 예측 및 이를 관리하는 계획, 향후 고려될 수 있는 비임상 및 임상시험에 대한 필요성 여부 확인 및 개발 배치부터 허가 이후의 상업적 배치까지의 연속성 확보 전략이 여기에 포함된다.

셋째, potency assay의 MOA 고도화가 필요하다. 단순한 viral titer의 정량만으로는 치료제의 임상적 효과를 충분히 설명하기 어렵기 때문에, 치료제의 기전을 반영하는 생물학적 기능 중심의 정량화를 어떻게 입증할지가 pre-IND 단계부터 수립되어 있어야 할 것이다. 일례로, CAR-T의 경우 세포독성 평가, 사이토카인 분비, 증식 능력 분석이 pre-IND단계부터 요구될 수 있으며, AAV 기반 유전자치료제에서는 표적 유전자 발현 수준, 단백질 생성, 기능적 교정 여부가 주요 지표가 될 수 있다. CRISPR 기반 치료제의 경우에는 editing efficiency, on-target 정확도, off-target 발생 여부 등이 potency 평가에 반영되어야 한다. 이는 분석법 개발 및 치료제의 특성을 규명하는 노력도 동시에 요구되고 있는데, 위에서 설명한 empty/full capsid 비율이 실제 임상에서 어떻게 치료 효과에 반영되는지를 과학적으로 설명할 수 있는 논거 수립과 관련되어 있다.

2.4.2. 규제기관과의 상시 소통 강화

세포 및 유전자 치료제의 개발에 있어서 목표하는 각국의 규제기관과의 조기 및 상시 소통은 선택이 아닌 필수 전략이 되고 있다. 특히, 규제과학 측면에서 앞선 과학적 정보와 근거에 기반한 데이터를 중심으로 평가하는 FDA, EMA, PMDA, MFDS와 같은 주요 규제기관의 요구사항에 맞춘 접근은 매우 유효할 것으로 생각된다. 이들과의 다양한 사전 상담을 통해서 CMC 전략, 면역 및 안전성에 대한 리스크 관리, 장기추적 조사에 대한 설계를 선제적으로 수립하는 것이 성공 확률을 높이는 가장 직접적인 접근일 것으로 생각된다.

특히 고용량 systemic AAV 기반 치료제의 경우처럼, CMC 특성, 공정 변경에 따른 comparability, 면역 및 간독성 리스크, 장기추적조사 기간의 필수 기간 등이 복합적으로 얽혀 있기도 하고, 리크스가 우려되는 치료제의 경우에는 개발 초기부터 규제기관과의 확인 및 논의가 선제적으로 필요할 것으로 생각된다. INTERACT 미팅, Type B/C 미팅, EMA Scientific Advice, PMDA Pre-consultation, MFDS 맞춤형 상담과 같은 채널을 적극 활용하여 사전에 위험을 조기에 식별하고 개발 방향을 전략적으로 최적화하는 노력이 필요하다. 다음은 주요 규제기관들의 주요한 소통 채널을 표로 정리한 것이다 [73, 75].

표 6. 초기개발 및 Pre-IND 단계에서 규제기관과의 상담 체계(안)

2.4.3. 글로벌 품질표준에 부합한 문서관리 강화

제조 및 품질 관리 측면에서 수준 높은 품질표준과 문서관리는 중요한 항목이다. 특히, 세포 및 유전자 치료제의 제조 공정 자체가 치료제의 특성을 결정하는 특이성을 갖고 있기 때문으로 생각되며, 공정 조건, 원자재 및 재료의 특성, 치료제 생산 및 보관 환경의 미세한 변화가 최종 치료제의 품질과 안전성에 영향을 미칠 수 있기 때문이다 [76]. 이에 글로벌 규제기관에서는 시험 결과의 나열과 문서 보관을 넘어서, 과학적 근거에 기반한 문서화된 품질관리 체계를 강조하고 있는 것으로 보인다. 특히, 이는 FDA와 EMA와 같이 글로벌 규제기관의 주도로 제조 공정의 일관성과 품질의 재현성을 확보하고, 이에 대한 근거로 문서화된 품질관리 체계가 강조되고 있다. 여기서는 CMC에 중요한 문서관리 체계를 규제기관의 심사 단계를 고려해서, 제조 공정의 추적성 확보, 제조 환경의 관리, 공정의 변경 사항에 대한 관리 및 치료제 품질의 연속성을 입증하기 위한 문서관리 체계의 강화에 대해서 정리해 보았다 [77, 78].

첫째, 제조 기록의(Batch Manufacturing/Production Record, 이하 ‘BMR/BPR’) 완전성 확보이다. 제조 기록에서 BMR은(제조기록서) 특정 배치를 제조하기 위해서 작성되는 상세한 지침서이고, BPR은(생산 기록서) 포장, 및 치료제의 라벨링을 포함한 전체 생산과정에 대한 문서들로 차이가 있다. 즉, BMR은 치료제 생산에서 확인된 주요한 공정의 수치와 결괏값들이 공정 모델 내에서 어떻게 제어되고 있음을 보여주는 근거자료가 되고, BPR은 치료제의 생산 이후에 안전성 추적 관리에 이르기까지 특정 배치에서 생산된 치료제는 어떤 원자재를 사용했는지, 그리고 제조 시설내에서 모니터링된 결괏값은 어떻게 유지되었는지를 전 주기적으로 추적할 수 있는 문서라고 할 수 있다. 그렇기 때문에 배치 간 변동성을 관리하기 위해서 모든 단계가 체계적으로 기록되고, 수정이나 변경 사항의 여부가 확인될 수 있도록 제조 조건, 사용된 원자재, 공정 파라미터, 공정 중 발생한 모든 변경 사항 등이 일관된 방식으로 기록되고, 추적이 가능하도록 관리되어야 한다. 이러한 제조 기록은 규제 심사 과정에서 치료제의 일관성과 재현성을 입증하는 핵심 자료로 활용된다.

둘째, 제조시설의 환경 모니터링 및 오염에 대한 관리전략이 문서화되어 있어야 한다. 치료제의 특성상 제조 공정에서 미생물을 통한 오염이 발생할 수 있는 가능성이 높기 때문에, 제조 시설에 대한 환경 모니터링에 대한 기록과 공정에 대한 관리 체계가 문서로 관리되어야 한다. 이에 따라서, 환경 데이터 관리, 공정 환경 변화에 대한 기록 및 예상되는 오염 위험에 대한 관리전략을 포함해서 오염이 발생하였을 때, 어떻게 대처해야 하는지에 대한 절차가 모두 문서화되어 있어야 하며, 나아가서는 이러한 문서 및 절차에 대한 사항이 실제 교육으로 이뤄지고 있는지도 중요한 요소가 된다. 단순히, 문서로만 체계적으로 정리되어 있다는 것이 제조 환경의 안정성을 입증하는 근거로 활용되지만은 않는다는 것이다.

셋째, 공정 변경 관리와 이에 대한 과학적 근거가 정리되어 있어야 한다. 개발단계에서 임상시험용 의약품의 생산 및 허가 이후에 상업 생산을 포함한 전주기에서 수시로 공정 변경이 발생할 수 있기 때문에, 이러한 변경이 치료제의 품질에 영향을 미치지 않는다는 사실을 과학적으로 입증하고 설명할 수 있어야 한다. 그래서 공정 변경이 일어날 수 있는 상황을 항상 고려해야 하고, 공정 변경 전후에 치료제의 특성을 비교하고, 각 공정 간의 파라미터와 품질 특성 간의 관계를 과학적으로 설명할 수 있는 문서화된 자료를 구비해놓고 있어야 한다.

넷째, 위에서 열거한 첫째부터 셋째까지, 모든 절차를 통해서 수집된 데이터와 문서의 체계적인 관리이다. 즉, 세포 및 유전자 치료제는 최초 개발단계부터 임상시험의 수행, 허가 이후에 상업 생산에 이르기까지 수시로 공정 변경이 발생할 수 있고, 이러한 공정 변경의 주요한 원인중의 하나는 치료제 생산의 최적화와 밀접하게 관련되어 있다. 그렇기 때문에, 이러한 공정 변경의 과정에서 치료제의 품질이 어떻게 일관성을 유지하고 있는지를 보여주는 근거자료와 데이터는 comparability 평가의 중요한 요소가 된다. 이를 위해서는 초기 개발단계부터 analytical characterization에 대한 자료와 전체 치료제 생산에서 얻게 된 데이터를 체계적으로 수집하고 관리해야 한다. 이 데이터와 문서를 바탕으로, 치료제의 품질에 대해서 설명할 수 있기 때문이다. 또한, 이렇게 수집된 공정 관련 데이터와 각각의 공정 파라미터 간의 상관성을 바탕으로 공정 안정성을 평가하고, 치료제 생산공정에 대한 개선 및 최적화를 할 수 있다. 일례로, Kowshik 및 Singh는 최근 논문에서, 데이터 기반의 자료 관리 및 분석을 통해서 수용범위와 실제 운영 범위 간의 변동성과 일관성의 상관성을 제시하고, 이를 통해서 소규모 환경에서 얻은 데이터를 바탕으로 대규모로 진행되는 상업 생산의 공정을 예측하고, 이를 최적화하는 데 활용할 수 있음을 강조한바 있다 [79].

· PAR (Proven Acceptable Range; 확인된 허용 범위): PAR은 특정 공정 변수(예, 온도, 공정 내 pH, 교반 속도, 압력 등)를 변화시켰을 때 해당 범위 내에서는 치료제의 품질 특성이 규격을 충족함이 실험적으로 입증된 범위를 의미한다. 이러한 범위는 공정 특성 분석 및 실험계획법을 통해서 도출되는 것이 일반적이며, 공정에 영향을 미치는 각 변수가 치료제의 품질에 미치는 영향을 과학적으로 평가한 자료를 근거로 설정하는 것이 일반적이다.
· NOR (Normal Operating Range; 정상 운영 범위): 치료제의 실제 제조 환경에서 공정을 안정하게 운영하기 위해서 설정한 각 파라메터들의 허용된 값의 범위로, 일반적으로 PAR보다는 더 좁은 범위로 설정해서, 안정 영역을 확보하는 것이 일반적이다. 치료제 생산에 필요한 장비의 미세한 변동, 원자재 변경 또는 제조 환경의 변화를 고려해서 설정하며, 이러한 범위에 벗어나지 않도록 관리하는 것이 제조공정의 주요 핵심이 된다. 즉, 미세한 변동성을 허용하지만, 이러한 변동성이 치료제의 품질 특성에 변화가 없음을 일관성 있게 보증하기 위한 실제 운영 범위라고 할 수 있다. Kowhink의 논문에서 언급된 사항에 따르면 NOR은 PAR의 범위 안에서 설정되며, 이는 치료제를 생산하는 공정의 변동성이 존재하더라도 실제 제조공정의 운영 조건이 PAR 범위를 벗어나지 않도록 하기 위한 전략이 필요함을 강조하고 있다.

아래 ‘그림 7’에서는 치료제의 공정에서 각 변수의 허용 범위인 PAR이 어떻게 설정되며, 실제 치료제의 제조공정에서는 각 변수의 변동을 고려하여 PAR보다 좁은 범위인 NOR의 의미를 그림으로 표시하였다. NOR은 치료제를 생산하는 각 장비의 변동, 원자재의 변화를 포함해서 치료제 생산에 관여하는 모든 환경 요인들의 변화로 발생할 수 있는 요소를 포함하고 있는데, 이러한 변수들이 PAR 범위를 벗어나지 않도록 관리해야 하고, 이러한 관리 여부는 문서로서 체계화되어 있어야 한다.

그림 7. 치료제 공정에서 PAR과 NOR의 관계

2.4.4. 장기추적조사 및 RWE 대응 전략 구축

세포 및 유전자 치료제에서 장기 추적조사는 중요한 요구사항이다. 앞서 언급한 바와 같이, 이러한 치료제는 삽입 돌연변이, 지연성 종양 발생 등 장기적인 안전성 위험이 발생할 수 있기 때문에 각 규제기관에서는 치료제의 승인 이후에도 장기적인 안전성 모니터링을 요구하고 있다.

이와 같은 규제 환경 속에서 장기 추적조사는 단순한 규제 대응을 넘어서 RWE를 생성하기 위한 전략적인 데이터 수집체계의 수립과 활용이 중요해지고 있다. 실제 치료 환경에서 수집되는 환자 정보, 의무기록, 환자가 직접 보고하는 보고내용(예, Patient-Reported Outcomes, PRO)등의 RWD는 치료제의 장기 안전성과 효과를 평가하기 위한 중요한 데이터 자원으로 활용되고 있으며, 그 중요성이 증가하고 있다. 즉, 수집된 RWD는 적절한 통계 분석 및 데이터 처리 방법을 통해서 분석될 수 있고, 이는 RWE로의 전환을 의미한다. 이렇게 전환된 RWE가 실제 진료 환경에서의 치료 효과와 안전성을 평가하는 근거로 활용되기 때문에, 장기추적조사를 RWE와 연계해서 임상적인 가치를 입증하면서, 이를 활용할 수 있는 방안에 대해서 다양한 시도가 진행되고 있다.

대표적으로는 RWE와의 연계를 통해서 수집된 데이터를 최대한 활용해서 추가 적응증의 확대 및 향후 예상되는 보험 등재 또는 추가 보험 약가에 대한 시도가 진행되고 있다. 이를 위해서는 경쟁 치료제 또는 SOT(Standard of Treatment)와의 비교를 통해서 차별화된 데이터를 제시할 수 있어야 하는데, 치료제의 개발사 입장에서는 초기부터 어떻게 장기적으로 데이터를 수집하고, 수집된 데이터를 경제적으로 활용할 수 있는지를 수립하는 적극적인 전략이 필요하다. 이러한 전략적 이해 없이, 무작정 수집되는 RWD가 RWE로 활용되지 못한다면, 수집된 정보가 방대하더라도, 활용 가치는 적다는 위험을 내포하고 있다. 이에 치료제의 승인 이후에 장기 안전성 및 효과를 평가하기 위해서 환자의 registry와 실제 임상 데이터를 활용하는 추적조사 체계가 다양하게 제시되고 있다 [43].

최근 연구에서는 환자 레지스트리, 의무기록, 환자가 직접 수행한 보고 등의 RWD를 통해서 수집된 데이터를 검증된 통계 분석 및 데이터 분석 기법을 활용해서 RWE로 전환하고, 이를 실제 임상 환경에서의 효과와 안전성을 평가하기 위한 핵심 데이터 자원으로 활용하고자 하는 노력이 증대하고 있다. 특히, Verkerk 및 그의 동료들은 대표적으로 Yescarta과 Kymriah의 사례를 예로 들면서 RWE 기반의 접근법이 중요함을 강조하였다. 즉, 단일 군 임상시험(Single-Arm Trial, SAT)을 기반으로 조건부 허가가 진행된 이후에 실제 치료 환경에서 수집되는 RWD을 활용해서 치료효과를 지속적으로 검증하는 전략이 어떻게 활용되고 있고, 향후에도 그 활용성이 증대될 수 있음을 설명하고 있다. 실제 임상 환경에서는 얻어지는 연령, 치료가 시작되는 시점에 환자가 처한 질병 및 건강 상태에 대한 조건, 동반 질환에 대한 데이터는 해당 임상시험이 진행된 조건과 다를 수 있으며, 실제 치료환경과의 차이점에 대한 이해가 RWD/RWE를 바탕으로 개선될 수 있음을 설명한 바 있다 [80-82]. 그들은 해당 리뷰논문을 통해서 “rolling validation”에 대한 전략을 제시하면서, 이는 환자에게 혁신 치료제에 대한 조기 접근을 가능하게 하면서도, 시판 후 수집되는(실제 치료 환경에서 수집되는) 데이터를 통해서 치료 효과와 안전성을 지속적으로 평가할 수 있는 방안을 설명하였다. 이런 점에서, 기허가의 근거가 되는 임상자료와 임상시험 디자인을 바탕으로 향후에 어떻게 실사용근 거를 수집할 것인가에 대한 전략적 접근이 중요함을 이해할 수 있다.

3. 결론 및 제언

지금까지 살펴본 바와 같이 세포 및 유전자 치료제는 기존의 저분자 의약품이나 단백질 기반 생물의약품과는 근본적으로 다른 치료 패러다임을 제시하는 혁신적 치료제로서, 최근에 난치성 질환과 희귀질환 치료 분야에서 많은 관심을 받고 있다. 특히, 최근 CAR-T 세포치료제와 AAV 기반 유전자 치료제를 중심으로 승인 사례가 나오고 있으며, 이러한 흐름은 해당 치료제가 지금까지 받아왔던 관심과 시장가치를 지속하게 될 것이라는 예측을 하게 해준다. 하지만, 세포 및 유전자 치료제는 살아있는 세포 또는 유전물질을 기반으로 하는 치료제라는 특성 때문에, 치료제의 복잡성과 공정의 변동이 발생할 수 있고, 이는 치료제의 특성 분석 및 품질의 일관성을 유지하는 데 있어서 기존 의약품과는 다른 과학적이고, 기술적인 도전을 요구하고 있다.

이러한 이유로 FDA, EMA, PMDA 등 글로벌 규제를 선도하는 주요 규제기관은 치료제의 품질 확보를 위해 CMC (Chemistry, Manufacturing and Control) 평가에 대한 가이드라인을 발전시켜 나가고 있으며, 기 규제정보를 최근 연구 자료와 문헌 등을 바탕으로 지속적으로 발전시켜 나가고 있다. 이러한 사실은 본문에서 주요한 사례로 설명한 사항과 같이, comparability 평가, 공정 이해(process understanding), 그리고 장기 안전성(long-term safety)에 대한 요구로 구체화되고 있는 것으로 확인되었다.

아울러, 치료제의 개발 과정에서는 Critical Quality Attributes (CQA)의 정의와 공정 설계(Process Design)에 대한 과학적 근거 확보가 필수적임을 각 국가별 가이드라인 및 문헌 비교를 통해서 확인할 수 있었으며, 제조 공정의 변경이나 생산 규모 확대 시에는 치료제의 동일성과 품질 일관성을 입증하기 위한 체계적인 comparability 전략이 요구된다는 현상도 간접적으로 확인할 수 있었다. 여기에 그치지 않고, 벡터 기반 치료제의 경우에 있어서는 viral shedding, biodistribution, 면역원성 평가 등 유전자 치료제 고유의 안전성 평가 항목이 중요하게 고려되고 있다는 사실과, 최근에 장기 안전성 조사를 통해서 새롭게 수집되는 안전성 관련 데이터 및 우려 사항이 허가 심사 및 조건부 허가 사항으로 반영되고 있음도 확인할 수 있었다. 일례로, 일부 치료제에서는 삽입 돌연변이(insertional mutagenesis)와 같은 잠재적 위험성을 고려한 장기 추적조사(Long-term Follow-up)가 규제 요건으로 요구된다는 문헌 및 해당 규제기관의 공식 허가 심사 자료를 통해서도 확인하였다.

또한, 세포 및 유전자 치료제의 규제 체계는 국가별로 공통된 과학적 원칙을 기반으로 하고 있으나, 세부적인 심사 접근 방식과 정책적 우선순위에서는 차이가 있음을 확인할 수 있었다. 예를 들어 미국 FDA에서는 초기 개발 단계에서 INTERACT 및 Type C 미팅을 통한 규제기관과의 조기 소통을 강조하고 있고, 유럽 EMA는 ATMP 규제 프레임워크를 기반으로 품질, 비임상 및 임상 평가를 통합적으로 검토하는 체계를 더욱 중요시하고 있는 것처럼 보인다. 두 규제기관과의 큰 흐름은 새로운 치료제에 대한 환자의 조기접근권한 보장과 아울러, 안전성 확보라는 큰 틀은 유지하지만, 이를 보장하는 관점과 세부적인 절차에 대해서는 차이가 있음이 확인되었다. 이러한 차이는 글로벌 개발 전략 수립 시 각 국가의 규제 환경을 종합적으로 고려해야 함을 시사하고 있다. 이러한 사실 때문에 최근에는 AI(Artificial Intelligence) 기술을 활용해서 제조 공정 및 품질관리를 수행하기 위한 노력이 다양하게 시도되고 있다 [84, 85].

마지막으로, 치료제의 특성상 전통적인 임상시험 데이터만으로는 치료제의 장기 안전성과 효과를 충분히 평가하기 어려운 경우가 많기 때문에, 실제 의료 환경에서 수집되는 RWD와 이를 기반으로 생성되는 RWE의 활용 역시 점차 중요성이 높아지고 있음도 확인할 수 있었다. 장기 추적조사와 환자 정보는 기 승인받은 치료제의 지속적인 안전성 평가와 규제 의사결정에 중요한 근거 자료로 활용될 수 있다는 사실을 최근까지 승인받은 치료제들의 정기 안전성 정보 및 이에 대한 EMA 등의 심사 자료의 사례를 통해서 확인할 수 있었다.

즉, 향후 치료제의 개발 환경은 규제과학(regulatory science)의 발전과 함께 분석기술 및 제조공정의 고도화에 의해 지속적으로 변화할 것으로 예상된다. 특히 digital PCR, 고감도 유전체 분석기술, 통합 면역원성 분석 플랫폼과 같은 차세대 분석기술은 치료제의 품질 특성 분석과 comparability 평가의 정확도를 향상시키는 중요한 도구가 될 것으로 기대되는데, 이에 대한 분석과 정리가 치료제를 개발하고자 하는 연구자 및 산업계 관계자들에게 많은 관심을 불러일으킬 것으로 예상된다. 나아가서는 치료제 생산의 공정 자동화와 품질관리 시스템의 디지털화는 제조공정의 일관성과 재현성을 확보하는 데 중요한 역할을 할 것으로 생각되는데, 규제과학 및 연구개발을 넘어서 생산에 초점을 둔 이해와 분석도 필요할 것으로 본 보고서를 준비하면서 느끼게 되었다.

마지막으로, 세포 및 유전자 치료제는 향후 의약품 개발의 중요한 패러다임 전환을 이끌 잠재력을 지니고 있으며, 이를 성공적으로 개발하고 상용화하기 위해서는 과학적 근거에 기반한 CMC 전략과 글로벌 규제 환경에 대한 체계적인 이해가 필수적임을 다시 한번 강조하고 싶다. 따라서 산업계와 규제기관 간의 지속적인 협력과 조기 소통을 통해 규제과학 기반의 개발 전략을 구축하는 것이 치료제 산업의 지속 가능한 발전을 위한 핵심 요소가 될 것으로 생각한다.

4. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조