목 차 

1. 학술대회 소개
2. 학술대회 주요 발표내용
  2.1. Keynote: The coming renaissance of cancer immunotherapy (Prof. Ira Mellman)
  2.2. Session 1: Tumor cell death and tumor cell antigens
    2.2.1. Regulation of Innate Immunity (Prof. Jonathan Kagan)
    2.2.2. New Immunotherapy approaches for microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC) (Prof. Josep Tabernero)
    2.2.3. IL-1R2 deficiency unleashes neutrophil-mediated antitumor potential in sarcoma(Prof. Cecilia Garlanda)
  2.3. Session 2: Priming and Activation
    2.3.1. Metabolic Programming of Dendritic Cells for cancer immunotherapy (Prof. David San-cho)
    2.3.2. Rescuing Dendritic Cell Interstitial Motility Sustains Anti-tumor Immunity Cycle (Prof. Ting Zhou)
    2.3.3. Restraint of CAR T cell efficacy by IKZF transcription factors (Prof. Ian Parish)
    2.3.4. T cell differentiation in cancer (Prof. Andrea Schietinger)
  2.4. Session 3: Tumor infiltrating immune cells
    2.4.1. Dissecting cancer cell-intrinsic mechanisms dictating the immune landscape; towards personalized immune intervention strategies (Prof. Karin de Visser)     2.4.2. Expansion under IL-2 Removes Prior Exhaustion and Reprograms Tumor-reactive CD8+ TIL into Non-canonical Effector Cells Which Drive Therapeutic Success in TIL Therapy (Prof. George Coukos)
    2.4.3. Macrophage-targeted immunocytokine leverages myeloid, T and NK cell synergyfor cancer immunotherapy (Dr. Pascale Zwicky)
  2.5. Session 4: Tumor control and resistance mechanisms
    2.5.1. Tumor-draining lymph node stroma supports pre-metastatic niche formation by promoting immunosuppressive cellular networks (Prof. Angela Riedel)
  2.6. Session 5: Clinical efficacy advances and breakthroughs
    2.6.1 Deconvoluting Tissue-Resident T Cells in Tissues and Tumours (Prof. Laura Mackay)
    2.6.2 Stromal evolution in the Tumor Microenvironment (Dr. Shannon Turley)
3. 총평
4. 참고문헌

1. 학술대회 소개

Cell symposia는 Cell press의 editor가 주최하는 학술대회로 Keystone, Gordon Research Conference (GRC)와 비슷한 형태로 특정 주제를 기반으로 학술대회가 개최된다. 본 저자가 참석한 학술대회는 Cancer-Immunity cycle이라는 주제로 개최되었으며 Spain에 위치한 Sitges라는 Barcelona에서 기차로 30-40분가량 떨어진 작은 해안도시의 Melia Sitges Hotel에서 개최되었다 (그림 1).

그림 1. 해안도시 Sitges의 저녁 풍경

약 200명 정도 되는 규모로 학회가 진행되었으며 2025년 11월 2일 오후부터 11월 4일 저녁까지 다양한 소주제로 발표가 이어졌다. 첫째 날 오전에는 신청자에 한해 Walking tour를 제공해 주었으며 둘째 날, 셋째 날 아침 7시 반에는 Yoga session이 준비되어 있었다. Yoga session은 학회 등록 부스 앞에서 선착순 20명에게 제공되었는데, 본 저자는 아쉽게도 Waitlist에 이름만 올릴 수 있었다 (그림 2). 학회 첫날 저녁에는 Reception이 제공되어 학회에 참여한 다양한 사람들과 대화를 나눌 수 있었고, 둘째 날 저녁에는 신청자에 한해 Cell press editor분들과 함께 식사를 할 수 있는 기회가 제공되었다. 학회 중간 간단한 간식이 제공되는 시간이 있었는데, 모든 참가자가 커피를 마시기 위해 길게 줄을 서기도 했다. 점심 또한 학회에서 제공되어 호텔밖으로 멀리 나가지 않아도 되었고, 식사시간을 이용해 학회에 참여한 다양한 국가의 연구자들과 대화할 수 있었다.

그림 2. 학술대회 등록 팜플렛

본 저자는 이번 학술대회에서 관심 있게 들었던 주요 발표들을 본 학회 참관기를 통해 공유해보고자 한다.

2. 학술대회 주요 발표 내용

2.1. Keynote: The coming renaissance of cancer immunotherapy (Prof. Ira Mellman) 

이번 학술대회는 미국 Parker Institute에서 연구하고 계시는 Ira Mellman 교수님, 그리고 미국 University of Pennsylvania에서 연구하고 계시는 Carl H. June 교수님의 발표로 총 2개의 Keynote session으로 구성되었다. 본 저자는 이중 학회 첫날 Welcome remarks 후에 이루어진 미국의 The Parker Institute에서 연구하고 계시는 Ira Mellman 교수님의 발표의 내용들을 다뤄보고자 한다 (그림 3).

그림 3. 학술대회 1일 차 keynote session 직전

발표는 면역세포가 암세포를 공격하는 과정에 대한 간단한 리뷰로 시작되었다. 암세포가 생성되면 암세포와 관련된 항원을 Dendritic cell(수지상세포)와 같은 Antigen presenting Cell들이 이를 인식에 항원을 제시하게 된다. 이렇게 제시된 항원을 T 세포가 인지하게 되고, T 세포는 암세포가 모여있는 곳으로 이동하게 된다. 이렇게 이동한 T 세포는 암세포를 인식하게 되고, 이를 공격하는 방식으로 면역세포가 암세포를 제거하게 된다 [1] (그림 4).

그림 4. Cancer Immunity Cycle

다음과 같은 과정에서 이를 저해하는 단백질들이 있고, 현재 면역치료제(Immune checkpoint inhibitor)로 임상에서 표적하고 있는 CTLA-4 (CD152), PD-1, PD-L1이 대표적이다. T 세포가 활성화되기 위해서는 APC의 MHC에서 제시하는 항원이 TCR에 인식됨과 동시에 APC의 CD80/86과 T 세포의 CD28이 co-stimulation 형식으로 붙어야 하는데, CD80/86과 붙는 CD28보다 binding affinity가 높은 CTLA-4 (CD152)가 T 세포에 발현되면 T 세포의 activation이 억제된다. PD-1은 T 세포, B 세포 등의 면역세포에서 세포막에 발현하는 단백질이다. 이 단백질이 APC의 세포막에서 발현되는 PD-L1과 상호작용하게 되면 T세포의 활성화가 억제된다. 이밖에도 현재 T 세포의 exhaustion과 관련된 Lag-3, TIGIT 등의 단백질들을 표적으로 하는 항체가 활발히 연구 중이다. Mellman 교수님은 현재 개발 중인 면역치료제 관련 신약들에 대해 소개해 주셨는데, 1) 다른 세포(e.g. B 세포)가 T세포에 가까이 위치할 수 있도록 유도해 T세포의 활성화를 증대시키는 bispecific T cell engagers (e.g. CD20-CD3, BCMA-CD3) 2) 여러 종류의 단백질을 표적으로 하는 multi-specific drug (e.g. PD1-VEGF), 3) 환자의 T 세포를 채취한 후 공정과정을 거쳐 다시 환자에게 주입해 암을 공격할 수 있게 하는 Car-T, 4) T세포가 암을 표적할 수 있는 TCR을 발현할 수 있게 공정한 후 환자에게 주입하는 TCR-directed T cells, 5) 각 환자의 암세포 특성에 맞춘 cancer vaccine 등이 있다고 한다.

뿐만 아니라, PD-1, PD-L1 상호작용에 의한 Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2 (SH2)의 활성화가 TCR signaling 뿐만 아니라 co-stimulatory signaling인 CD28 신호전달 과정 또한 저해한다는 연구결과를 소개해주셨다. 직접적인 예로 CT-26 tumor를 가진 마우스에 Anti-PD-L1을 통해 PD-1, PD-L1의 상호작용을 억제해 주면 CD28 신호전달과정이 활성화되었다 [2]. 암 미세환경에서 PD-L1은 암세포 혹은 antigen presenting cell (macrophage, dendritic cell, B cell)에서 발현하는데, macrophage의 발현양이 dendritic cell의 발현양보다 10배 정도 많다고 한다. 하지만, 발현양에 비해 PD-L1 blockage 효과가 dendritic cell보다 적다고 한다. Mellman 교수님은 dendritic cell의 PD-L1 blockage가 PD-1, PD-L1 상호작용을 막을 뿐만 아니라, dendritic cell 표면에서 PD-L1이 CD80와 결합하는 것 또한 막아 CD80가 T 세포의 CD28와의 상호작용을 증가시킴으로써 T 세포의 priming을 더 활성화한다 [3] 라는 연구결과 또한 발표하셨다.

더불어, 앞서 다뤘던 TIGIT (T cell immune receptor with Ig and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory domains)이라는 T 세포 exhaustion과 관련된 단백질에 관한 연구도 다뤄 주셨다. TIGIT은 antigen presenting cell에서 발현하는 CD115 (PVR)과 강한 결합력을 보이는데, 이것은 immune activating signaling인 CD115와 CD226의 상호작용을 억제한다. Mellman 그룹은 PD-1과 TIGIT의 항체를 병용처리해 연구를 진행하였는데, T 세포의 exhaustion 정도가 감소하는 것과 함께 항암효과가 증가하는 것을 확인하였다 [4].

추가적으로 혁신적인 immunotherapy로 mRNA vaccine과 TIC therapy에 대해 소개해 주셨다. 먼저, mRNA vaccine은 항원의 일부를 encoding 하는 mRNA를 가지고 있는 바이러스를 환자에게 주입하는 방법이다. Mellman 그룹은 지속적으로 암세포를 표적으로 하는 T 세포가 증가하는 것을 확인하였고 memory CD8 T 세포가 형성되는 것을 통해 암의 재발이 늦춰지는 것을 확인하였다. TIL therapy는 tumor infiltrating lymphocytes를 얻은 후, 체외에서 증식시킨 후 환자에게 다시 주입해 치료하는 방법으로 PD-L1 therapy 후 TIL therapy를 진행하였을 때, 종양의 크기가 감소한다는 연구결과, tumor antigen vaccine이 TIL therapy의 효과를 증가시킨다는 연구결과를 함께 발표해 주셨다.

2.2. Session 1: Tumor cell death and tumor cell antigens

약 한 시간가량의 Ira Mellman 교수님의 발표로 이루어진 Keynote session이 끝난 후 “Tumor cell death and tumor cell antigens”라는 주제로 첫 번째 세션이 시작되었다.

2.2.1. Regulation of Innate Immunity (Prof. Jonathan Kagan)

Harvard Medical school에서 연구하고 계시는 Jonathan Kagan 교수님은 선천면역(Innate immune system)의 분자생물학적 메커니즘에 대해 주로 연구하고 계신다. 이번 발표에서는 “Regulation of Innate Immunity”라는 주제로 어떻게 하면 치료의 예측가능성을 높일 수 있는지에 대한 이야기가 주를 이루었다.

cGAS-STING pathway는 주로 host defense, anti-tumor, cellular senescence, inflammatory disease 상황에서 활성화된다. cGAS는 nucleotidyltransferase (NTase) 활성을 갖는 단백질로 double strand DNA 혹은 DNA-RNA hybrids가 결합함으로써 활성화된다. cGAS가 활성화되면 ATP, GTP가 second messenger인 cGAMP로 되고 이는 STING을 활성화시키는데, STING은 ER에 위치해 있다가 활성화되면 ER/Golgi intermediate component (ERGIC) 혹은 Golgi로 이동하게 된다. 이곳에서 STING은 palmitoylated, oligomerizes가 되며 TBK1을 활성화시키게 되고 활성화된 TBK1은 dimer를 이루며 autophosphorylation며 활성화된다. 이는 STING을 인산화시켜 IRF3을 활성화시키며 활성화된 IRF3는 dimer를 이루며 핵으로 이동해 전사인자(transcription factor)로 작용해 Type I interferon의 발현을 증가시킨다 [5].

Kagan 그룹은 cancer vaccine 요법으로 mRNA-lipid nano-particle (LNP) 기법을 이용하였는데, LNP 안에 항원이 될 mRNA를 넣는 것이 아닌 N-terminal 잔기들이 제거된 cGAS△N의 mRNA를 삽입해 연구를 진행하였다. cGAS△N LNP의 주입은 dendritic cell의 antigen presenting을 증가시키고 cytokine들의 방출을 증가시켰으며 T세포의 STING pathway를 활성화시켜, 결과적으로 항암면역이 활성화되었다. 추가적으로, Kagan 교수님은 cGAS△N LNP와 antigen LNP를 함께 처리하는 게 효과적이라는 연구결과 또한 발표하셨다.

2.2.2. New Immunotherapy approaches for microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC) (Prof. Josep Tabernero)

스페인에 위치한 Vall d'Hebron Institute of Ocology에서 연구하고 계시는 Josep Tabernero 교수님은 전이성이 강한 microsatellite stable (MSS) 대장암에 대한 연구를 발표해 주셨다. 대장암(colorectal cancer, CRC)는 대체로 면역이 억제된 암 미세환경을 가진 “차가운 암(Cold tumor)” 로 알려진 암종 중 하나로 VEGF의 발현이 높아 혈관신생(angiogenesis)가 잘 일어나고 간으로의 전이가 잘되는 암이다. 대장암은 consensus molecular subtypes (CMSs)에 따라 크게 4가지의 subgroup으로 나눌 수 있다 (그림 5). 대장암 환자 중 약 13% 정도를 차지하는 CMS1 그룹은 면역세포들의 infiltration이 상대적으로 잘돼 예후가 가장 좋다. 짧은 염기서열이 반복되는 구조로 이루어진 microsatellites의 오류가 잘 일어나는(microsatellite instability, MSI) 그룹으로 유전자 프로모터 부위에 위치한 CpG island의 메틸화가 잘 일어나는 CpG island methylator phenotype (CIMP)을 갖고 있다. 또한, BRAF V600E mutation을 가지고 있다. CMS2 그룹은 비정상적인 개수의 염색체를 가지고 있는 chromosomal instability (CIN)가 높은 그룹으로 WNT signaling의 활성화로 MYC의 발현이 높은 그룹으로 35% 정도를 차지하는 canonical group이다. CMS3 그룹은 metabolic group이라고도 불리며 KRAS의 mutation을 가지고 있는 그룹인 반면, 프로모터의 hypermethylation 잘 일어나지 않는 그룹이다. 마지막으로 CMS4그룹은 mesenchymal phenotype을 가지고 있으며 EMT, angiogenesis가 활발히 일어나고 TGFβ의 발현수준이 높다. 또한, 섬유아세포 (fibroblast)와 같은 stromal 세포가 많은 암 미세환경을 가지고 있다 [6].

그림 5. Subtypes of colorectal cancer

Josep Tabernero 교수님은 metastatic CRC를 표적으로 한 immunotherapy 결과들을 발표하셨는데, MSI가 높고 beta-2-microtubule (B2M)의 돌연변이가 일어난 CRC 환자에 Immune checkpoint blockage (ICB) 치료법이 γδ T 세포의 암세포 내로의 infiltration을 증가시킨다는 연구결과를 소개하셨다. 또한, CRC 환자 중 약 1퍼센트만이 없는 DNA polymerase δ/ε (POLD/E) 돌연변이 환자의 경우, chemotherapy와 anti-PD-1 therapy 병용치료는 효과가 없었고, multi-TKI와 anti-PD-1을 병용해 치료한 경우만 liver로의 전이가 일어나지 않는 경우 유의미하게 효과가 있다는 결과를 발표하셨다. 또한, 초기(early phase) CRC의 경우 T cell infiltration이 높고 immune suppression이 낮은 환경이기에 anti-PD-1, CTLA-4 이렇게 두 종류의 ICB를 이용해 병용치료 하였을 때, 효과가 유의미하다는 연구결과를 발표하셨다.

2.2.3. IL-1R2 deficiency unleashes neutrophil-mediated antitumor potential in sarcoma (Prof. Cecilia Garlanda)

다음으로 이탈리아에 위치한 Humanitas university에서 연구 중이신 Cecilia Garlanda 교수님의 발표가 이어졌다. IL-1R과 neutrophil의 연관성을 sarcoma에서 연구한 내용이었다. Interleukin-1 (IL-1)은 염증을 유발하는 cytokine으로 cancer에서는 암의 증식을 촉진시키거나 억제하는 기능을 한다. IL-1 receptor 2 (IL-1R2)는 IL-1이 붙을 수 있는 수용체 중 하나로 Myeloid 세포(Monocyte, Macrophage, Neutrophil etc.)에서 많이 발현된 IL-1에 의한 inflammation을 억제한다. 반면, IL1R1의 경우, 대부분의 세포들이 발현하고 있다. Garlanda 그룹은 육종(Sarcoma)에서 IL-1R2의 결핍이 암의 증식을 억제하는 것을 확인하였다. Neutrophil은 크게 암 증식을 억제하는 anti-tumor 형태의 N1 type과 암을 증식시키는 pro-tumor 형태의 N2 type으로 나뉘는데, IL-1R2의 결핍이 N1 neutrophil의 infiltration 증가를 통한 항암면역을 증진시킨다는 것을 ILR-1R1 knockout 마우스와 ILR-1R2 knockout 마우스 모델을 통해 확인하였다.

2.3. Session 2: Priming and Activation

전날 Session 1이 마무리되고 간단한 reception이 이어졌다. Round-table에 삼삼오오 간단한 먹거리와 함께 여러 연구자들과 이야기를 나눌 수 있는 시간이었다. 본 저자는 reception에서의 음식이 배를 채우기 부족해 도시 중심가로 약 10분 정도 걸어 간단한 식사를 추가적으로 하며 하루를 마무리하였다 (그림 6A). 이튿날, 시차적응의 실패로 아침을 일찍 시작한 김에, 밖으로 나섰다. 스페인 해안가에 위치한 작은 도시의 맑은 공기를 마시며 하루를 시작하였다 (그림 6B). 두 번째 날의 발표는 아침 8시 반부터 시작되었다. 첫날 주제였던 tumor cell death & antigen에 이어 두 번째 세션은 priming과 activation을 주제로 발표가 진행되었다.

그림 6. A. Sitges 중심가에서의 간단한 저녁식사, B. Sitges의 아침

2.3.1. Metabolic Programming of Dendritic Cells for cancer immunotherapy (Prof. David Sancho)

스페인에 위치한 Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC)에서 group leader로 연구를 수행하고 계시는 David Sancho 교수님의 발표가 이어졌다. 주된 내용은 mitochondrial metabolism과 conventional dendritic cell (cDCs)에 관련된 내용이었다. DC는 어디에서 유래되었는지에 따라 크게 monocyte-derived DC (moDC), conventional DC (cDC), plasmacytoid DC (pDC)로 나뉜다. Myeloid progenitor에서 분화되어 ALX+, SIGLET6+인 AS DC에서 conventional DC1 (cDC1)과 conventional DC2 (cDC2)로 분화된다 (그림 7). moDC는 주로 항원을 cDC에 전달해 주는 역할을 하며, pDC는 lymphoid progenitor 유래로 IFN-α를 생성한다. 반면, cDC는 T 세포를 활성화시키는데, cDC1은 항원을 cross-presentation 하는 수지상세포로 CD8+ T 세포를 활성화시키는 역할을 하는 면역세포인 반면에, cDC2는 cDC1이 발현하는 TLR3, IL-12를 발현하지 않으며 주로 CD4+ T 세포를 활성화시킨다.

Sancho 그룹은 cDC1이 항암면역의 효과를 높이기 위한 백신으로 활용이 가능한지 연구를 진행하였고 CD4+ T 세포의 infiltration을 증가시켜 ICI therapy의 효과를 높일 수 있다는 것을 발표하였다. 추가적으로 DC의 immune-metabolism에 대한 발표가 있었는데 DC의 미토콘드리아의 전자전달계가 priming과 activation에 관련된다는 내용이었다. 미토콘드리아 전자전달계 complex III에 의해 cDC1의 활성화가 유지되며, 이것의 결함은 redox balance와 DNA methylation을 전환해 T 세포의 priming을 억제했다. 또한, complex I의 경우, cDC1의 특징 중 하나인 항원 cross-presentation을 활성화하는데 중요한 역할을 한다고 밝혔다. 추가적으로, 미토콘드리아 electron transfer system (ETS)에서 AOX의 발현이 complex III의 결함을 회복시키고 DNA methylation 상태를 변화시킨다는 연구 결과도 발표하였다.

그림 7. DC 분화과정

2.3.2. Rescuing Dendritic Cell Interstitial Motility Sustains Anti-tumor Immunity Cycle (Prof. Ting Zhou)

다음으로 중국 Westlake University에서 연구하고 계시는 Ting Zhou 교수님의 발표가 이어졌다. 개인적으로 15분짜리 발표인 것이 아쉬울 정도로 흥미로웠던 발표였다. 주제는 DC의 이동성에 관련된 내용이었다 [7].

Tumor-draining lymph node (tdLN)은 primary tumor의 lymphatic drainage pathway에 위치해 있어 암 특이적 항원에 의해 면역세포들이 활성화되는 장소이다. Zhou 그룹은 암이 진행될수록 cDC의 이동성이 감소하는 것을 확인하였고 이와 동시에 T 세포의 활성화 또한 감소하는 것을 확인하였다. CRISPR screening을 통해 phosphodiesterase 5 (PDE5)가 이와 밀접한 관련이 있다는 것을 확인하였고 PDE5의 결핍이 DC가 tdLN으로 들어가는 것을 지속되게 한다는 것을 발표하였다. 이는, PDE5가 myosin-II를 활성화시키는 second messenger인 cGMP를 GMP로 전환시기키 때문이었고, 이것은 late stage의 tumor의 cGMP 양이 감소하는 것을 통해 한 번 더 증명되었다. 비아그라로 잘 알려진 Sildenafil가 PDE5 억제제로서 cDC의 이동성을 증가시켜 T 세포의 priming을 통해 항암면역을 활성화할 수 있는 주요 약물이라는 것을 발표하였다.

2.3.3. Restraint of CAR T cell efficacy by IKZF transcription factors (Prof. Ian Parish)

다음으로 호주의 Peter MacCallum Cancer Centre에서 Group leader로 연구 중이신 Ian Parish 교수님의 짧은 발표가 이어졌다. 환자의 T 세포를 추출한 후 외부에서 엔지니어링 후 다시 환자에게 주입해 면역거부반응 없이 암세포를 공격하는 방법인 CAR-T는 림프종 등의 혈액암에서는 효과가 좋다고 알려졌으나, 아직까지 고형암에서는 효과가 뚜렷하지 않다. Parish 그룹은 이 원인은 CD8+ T 세포의 exhaustion 때문이라고 생각했고, 이에 대한 대책에 대한 연구가 발표되었다.

T 세포가 증식하고 분화될수록 기능을 갖는 T 세포는 늘어나지만 그만큼 T 세포의 줄기세포능은 사라진다. Parish 그룹은 T 세포의 줄기세포능을 유지하면서 효과적으로 암세포를 공격할 수 있는 방법에 대한 연구를 진행했고 그중 한 그룹이 면역세포의 발생을 조절한다고 알려진 IKZF 전사인자들이다. IKZF1은 T 세포의 증식, 줄기세포능을 억제하고, IKZF3는 cytokine 생산과 effector 세포의 분화를 억제한다고 밝혔다. 따라서, Parish 그룹은 IKZF1과 3 저해제를 함께 사용해 T세포의 줄기세포능과 함께 활성을 가진 세포로서의 기능을 향상시키고자 하였고 이와 함께 CAR-T 요법을 병행해 고형암에서 CAR-T 요법의 효과를 높일 수 있는 방법을 제시하였다.

2.3.4. T cell differentiation in cancer (Prof. Andrea Schietinger)

다음으로 미국의 Memorial Sloan Kettering Cancer Center에서 교수로 재직 중이신 Dr. Schietinger의 발표가 이어졌다. 고형암은 T세포가 암 미세환경으로 잘 들어오는 “Hot” 뜨거운 암과 T세포가 암 미세환경으로 잘 들어오지 않는 “Cold” 차가운 암으로 이렇게 크게 두 가지로 분류할 수 있다. Schietinger 그룹은 전사인자인 TOX가 T 세포를 exhaustion 상태로 유도하지만 effector 기능에는 영향을 미치지 않음을 밝혔다. 구체적으로, TOX의 발현 증가는 PD1, LAG3, CD38, CD39, 2B4 등의 T 세포의 exhaustion 분자들의 발현을 증가시켰다. 하지만, TNFα, IFNγ 등 T 세포가 effector 세포로서 분비하는 물질의 변화는 미미하였다.

정말 흥미로웠던 부분은 T세포가 암 미세환경으로 inflamed 됨에도 exhaustion으로 인해 역할을 하지 못하는 것을 Schietinger 그룹은 auto-immune disease와 연관 지어 생각했다는 것이다. Auto-immune disease는 면역세포가 외부에서 침입한 세균이나 바이러스를 공격하는 것이 아닌, 몸에 존재하는 정상세포들을 공격해 발생하는 질환으로 대표적인 T 세포에 의한 자가면역질환은 Type I 당뇨병이다. TOX는 TCF1^high T 세포를 TCF1^low T 세포로 유도한다. TCF 또한 전사인자로 TCF1^high T 세포는 자가 증식이 가능한 줄기세포능을 가지고 있으며 TCF 발현양이 감소하면서 T 세포는 기능을 할 수 없는 exhaustion 상태로 간다. Schietinger 그룹은 췌장(Pancreas)에서 또한 TCF1^high T 세포가 줄기세포능을 갖고 있는 것을, 그릭호 TCF1^low T 세포가 수명이 짧고 더 분화된 형태를 갖고 있다는 것을 확인하였다 [8]. Schietinger 그룹은 single cell RNA sequencing을 통해 TCF1^high T 세포가 Lef1^high, Lef1^low 로 한번 더 분류가 가능함을 확인하였다. Lef1은 TCF1과 동일하게 HMG box domain을 가지고 있는 단백질로 Lef1^high T 세포의 경우 줄기세포능을 가지고 있고, Lef1^low T 세포는 전구체 T 세포라는 것을 확인하였다. 또한, TCF1^high, Lef1^high T 세포가 Wnt 신호전달과 Notch 신호전달 과정을 통해 줄기세포능을 가지며 분화한다는 것을 밝혔다. 이와 같이 auto-immune disease에서 발견한 것들을 기반으로 Schietinger 교수님은 ICI (Immune checkpoint inhibitor)의 효과가 낮은 차가운 암에서 항암효과를 높일 수 있는 방법을 제시하였다.

2.4. Session 3: Tumor infiltrating immune cells

Session 2가 끝나고 점심식사, 그리고 포스터 발표가 이어진 뒤 오후 2시 반 무렵부터 Session 3가 시작되었다. Session 3는 “Tumor infiltrating immune cells”이라는 주제로 여러 교수님들의 발표가 이어졌다.

2.4.1. Dissecting cancer cell-intrinsic mechanisms dictating the immune landscape; towards personalized immune intervention strategies (Prof. Karin de Visser) 

세션 3은 Netherlands에 위치한 The Netherlands Cancer Institute에서 group leader로 연구 중이신 Karin de Visser 교수님의 발표로 시작되었다. Visser 그룹은 각 환자별 유전적 배경에 따라 같은 형태의 암을 가지고 있더라도 면역체계가 다르다는 것에 관심을 가지고 연구를 시작했으며, 각 유전적 특성별로 면역치료 방법을 제시하는 것을 연구 목표로 하였다.

먼저, Neutrophil 연구에 대한 결과를 발표하였는데, 정상적인 마우스와 암을 가지고 있는 마우스의 혈액을 비교하였을 때, 암을 가지고 있을 때 neutrophil의 양이 증가한 것을 확인하였으며, TP53 WT 마우스와 TP53 null 마우스를 비교하였을 때, TP53 null 마우스가 neutrophil의 양이 많으며 이것은 Wnt의 발현양이 많은 것과 관련 있음을 확인하였다. 또한, 이러한 Wnt signaling을 통해 암세포의 전이가 더 활발히 일어나는 것을 확인하였다 [9].

Visser 그룹은 여기서 더 나아가 p53의 돌연변이에 대한 관심을 가졌다. P53에는 돌연변이가 잘 일어나는 여러 hotspot 부위가 있는데, 유방암에서 p53의 돌연변이 위치가 다름에 따라 다른 면역 프로파일링을 보임을 확인하였다. 특히, T 세포가 많은 돌연변이와 T 세포가 적은 돌연변이로 나눠 연구를 수행했는데, p53 Y127C 돌연변이의 경우 IFN, cGAS, STING의 발현이 높은 것을 확인하였으며 anti-PD1 치료 효과가 좋은 것을 확인하였다. 반면, p53 K172H, R277K 돌연변이의 경우 T 세포가 적다는 것을 확인하였다.

PI3K/Akt 신호전달과정 또한 돌연변이에 따라 면역세포 프로파일링이 다른 것을 확인하였다. PIK3CA H1047R 돌연변이의 경우 macrophage의 infiltration이 높은 반면 CD8 T 세포의 활성이 떨어지는 것을 확인하였으나 E545K의 경우는 이와 다른 특성을 보였다. Visser 그룹은 PIK3CA H1047R 환자군을 대상으로 위와 같은 특징을 기반으로 해 tumor infiltrating macrophage를 표적으로 해 ICI의 효과를 높이는 방법을 고안하였으며 CSF1R 항체와 ICI의 병용처리를 제안하였다.

2.4.2. Expansion under IL-2 Removes Prior Exhaustion and Reprograms Tumor-reactive CD8+ TIL into Non-canonical Effector Cells Which Drive Therapeutic Success in TIL Therapy (Prof. George Coukos) 

다음으로 스위스의 Ludwig Institute for Cancer Research에서 연구하고 계시는 George Coukos 교수님의 발표가 이어졌다. IL-2는 항원의 자극을 받은 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NK 세포, 활성화된 DC에서 분비하는 사이토카인이다. IL-2는 면역체계에서 다양한 역할을 하는데 CD4+ regulatory T 세포를 유지시키고, CD4+ T 세포의 분화, CD8+ T 세포와 NK 세포의 세포파괴능(cytotoxic activity) 활성화 등 다양한 역할을 한다. Coukos 그룹은 환자의 tumor-infiltrating lymphocytes (TILs)을 추출해 외부에서 증식시킨 후 다시 환자에게 주입해 암세포의 파괴를 유도하는 adoptive cell therapy (ACT) 요법과 IL-2 therapy를 병용하는 것에 대한 연구를 진행하였다. TIL-ACT 요법은 암 특이적인 T 세포가 존재할수록, 체외에서 증식시킬 때 암에 위치했던 T 세포가 많을수록, tumor에 반응하는 CD8+ T 세포가 많을수록 성공적이다. Couckos 그룹은 높은 농도의 IL-2를 처리한 상태에서 T 세포를 체외에서 증식시킬 때, CD8 + T 세포의 exhaustion을 억제하고 cytotoxicity가 증가하는 effector CD8+ T 세포를 형성해 치료효과를 높일 수 있다고 발표하였다.

2.4.3. Macrophage-targeted immunocytokine leverages myeloid, T and NK cell synergy for cancer immunotherapy (Dr. Pascale Zwicky) 

다음으로 이스라엘에 위치한 Weizmann Institute of Science에서 포스닥으로 연구 중이신 Dr. Pascale Zwicky의 짧은 발표가 이어졌다. ICI 요법은 T 세포를 활성화해 암세포를 공격하는 것에 것에 초점을 둔다. 이러한 요법의 단점은 1) 비특이적 면역활성 2) 면역 억제 성격을 갖고 있는 암 미세환경에서의 낮은 효율 3) 암세포의 메커니즘 변화 등을 들 수 있다. 이러한 단점을 극복하기 위해, Zwicky 박사님이 소속되어 있는 Amit 그룹은 Tumor associated macrophage (TAM)에 관심을 가졌다.

TAM은 암 미세환경에 존재하고 있는 macrophage로 암세포가 성장하는데 도와주는 역할을 하는 pro-tumor macrophage이다. Amit 그룹은 TAM의 면역 억제 checkpoint 단백질로 Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2)를 발견하였다. 또한, TREM2의 억제는 ICI의 효과를 높여주는 것을 확인하였다. 높은 수준의 macrophage의 TREM2의 발현은 높은 수준의 T 세포 exhaustion을 유도하였으며 암 미세환경에서 TAM과 T 세포가 서로 가까이 위치해 상호작용하는 것을 확인하였다. Amit 그룹은 TREM2를 표적 하는 항체와 면역세포들을 활성화시킬 수 있는 IL-2를 융합해 myeloid targeted immunocytokines and natural killer (NK)/T cell enhancers (MiTEs)를 제작하였으며 그 결과 면역세포의 리모델링을 통해 항암효과를 증가시킬 수 있음을 확인하였다.

그림 8. Sitges 야경

2.5. Session 4: Tumor control and resistance mechanisms

Session 3의 마지막 연사의 발표를 끝으로 두 번째 날의 학회가 마무리되었다. 본 저자는 editor와의 저녁을 신청하지 않았기 때문에, 호텔 앞에서 간단한 식사를 하고 숙소로 향했다 (그림 8).

마지막 날 아침, Keynote session으로 학회 시작을 알렸다. 두 번째 Keynote session의 연사는 미국 University of Pennsylvania에서 연구 중이신 Carl June 교수님이셨다. Carl June 교수님은 Chimeric antigen receptor (CAR)-T therapy를 발명하신 분으로 CAR-T 요법의 과거부터 현재, 그리고 미래까지 Keynote session에서 다루셨다.

Carl June 교수님의 발표 뒤 tumor control and resistance mechanism이라는 주제로 네 번째 세션의 발표가 시작되었다. 마지막 날인데도 불구하고, 정말 많은 연구자들이 발표에 집중하는 것을 볼 수 있었다 (그림 9).

그림 9. 학회 마지막날 발표 현장

2.5.1. Tumor-draining lymph node stroma supports pre-metastatic niche formation by promoting immunosuppressive cellular networks (Prof. Angela Riedel) 

곧이어 이어진 여러 발표 중 흥미롭게 들었던 발표 중 하나는 독일의 University of Wuerzburg에서 연구 중이신 Angela Riedel 교수님의 발표였다. Tumor-draining lymph nodes (tdLNs)은 Naïve CD8+ T 세포가 항원을 제시받는 곳이기도 하지만, 전이가 일어나는 곳이기도 하다. Riedel 그룹은 monocyte에서 PD-L1의 높은 수준의 발현이 tdLN으로 전이된 triple-negative breast cancer (TNBC) 마우스의 생존율을 감소시키는 것을 확인하였다. tdLN에 존재하는 fibroblast 중 CCL2, CCL7을 과발현 하는 세포들이 monocyte와 상호작용하였으며, 이러한 monocyte의 증가는 T 세포의 증식을 감소시켰다. 특히, 이러한 monocyte는 PD-L1과 nitric oxide synthase (iNOS)를 통해 T 세포의 증식을 억제했으며, 이 두 세포가 niche를 서로 공유함을 확인하였다.

Riedel 그룹은 in vitro 실험을 통해 TNBC 암에서 유래한 TLR4 ligand가 fibroblast의 CCL2, CCL7의 발현을 증가시켰고 이로 인해 monocyte의 증식, T 세포 감소를 유도함을 확인하였다. 이를 기반으로, TLR4 inhibitor와 PD-1 inhibitor의 병용처리를 제안하였고, 두 약물을 tdLN에 국소적으로 처리하였을 때, LN에서의 T 세포의 기능이 활성화되는 것을 확인하였다. 여기서 흥미로운 점은, 기존 암이 생성된 곳을 표적으로 해 치료하는 것이 아닌, Riedle 그룹은 tdLN을 표적으로 해 치료효과를 얻었다는 것이다.

2.6. Session 5: Clinical efficacy advances and breakthroughs

Session 4가 끝난 후, 포스터 발표 및 식사시간이 이어졌다. 마지막 날이어서 그런지, 전날보다 포스터 세션의 열기가 더 뜨거웠다. 본 저자도 tumor microenvironment reprogramming을 주제로 포스터 발표를 진행하였으며, 이를 통해 다른 연구자들과 많은 연구적인 대화를 나눌 수 있었다 (그림 10). 마지막, Session 5는 Clinical efficacy advances and breakthroughs라는 주제로 발표들이 이어졌다.

그림 10. 포스터 세션 2

2.6.1 Deconvoluting Tissue-Resident T Cells in Tissues and Tumours (Prof. Laura Mackay) 

호주에 위치한 The University of Melbourne에서 연구 중이신 Laura Mackay 교수님의 발표로 마지막 세션이 시작되었다. T 세포가 분화하면 일부는 제시된 항원을 기억할 수 있는 기억(memory) T세포로 분화된다. 이러한 memory T 세포는 크게 여러 몸속 기관에 존재하는 tissue resident memory T 세포(TRM)와 혈관을 따라 몸속을 돌아다니는 circulating memory T 세포(TCIRC)로 나뉘며, TCIRC 세포는 다시 secondary lymphoid organ으로 가는 central memory T 세포(TCM)과 effector memory T 세포(TEM)으로 나뉘게 된다. Mackay 그룹은 주로 TRM에 대한 연구를 진행했는데, TRM의 주된 표지마커는 CD69과 CD103이다. CD8+ T 세포 중 CD103+한 TRM 세포의 증가는 유방암 환자의 좋은 예후를 예측할 수 있었고, ICI 중 하나인 anti-PD-1 요법의 효율을 높일 수 있다는 선행연구 결과가 있다.

Mackay 그룹은 마우스 mammary 암모델이 사람의 triple negative breast cancer (TNBC)와 닮았다는 것을 확인한 후, CD8+TRM 세포에 대한 분석을 진행한 결과 CD69+CD103-, CD69+CD103+ 세포로 나눌 수 있었는데, CD69+CD103-세포에서 exhaustion 관련 단백질들인 TOX, TIM-3, PD-1이 증가하는 것을 발견하였으며 이를 TEX-like로 CD69+CD103+를 TRM-like CD8+ T 세포로 칭했다. TRM-like CD8+ T 세포는 ICI 요법 후 암세포를 공격하는 cytotoxicity 능이 증가하였으며, 이를 통해 TNBC에서 ICI 요법의 좋은 예후와 TRM-like CD8+ T 세포와 관련 있음을 밝혔다. [10]

Mackay 교수님은 더불어 출산과 젖 분비 (lactation)에 의한 TNBC의 위험성 감소가 TRM과 연관 있다는 내용에 대해서도 추가적으로 발표하였다. Mackay 그룹은 lactation을 한 마우스 mammary에 암세포를 주입해 암을 발생시켰는데, lactation을 하지 않은 그룹에 비해 tumor size가 감소하는 것을 확인하였다. 즉, 출산과 젖 분비가 CD8+ T세포의 증가, 특히 CD8+ TRM의 수를 증가시킨다고 밝혔다.

2.6.2 Stromal evolution in the Tumor Microenvironment (Dr. Shannon Turley)

다음으로 미국의 Amgen에서 Vice-president로 근무하고 계시는 Shannon Turley 박사님의 발표가 이어졌다. 섬유아세포라고 불리는 fibroblast는 조직 내에서 1) collagen을 생성해 조직의 구조 유지 2) extracellular matrix로서의 역할 3) 세포사이의 간극(niche) 4) 상처 치료 5) 혈관 신생 등 다양한 역할을 한다. 다른 여러 면역세포들과 마찬가지로 fibroblast 또한 특성에 따라 암 증식을 억제하거나 증진하는 반대되는 두 역할을 하게 된다. 앞에서 잠깐 언급했지만, Lymph node (LN) 존재하는 면역세포를 조절하는 fibroblast를 fibroblastic reticular cell (FRC)이라 칭한다. 이 세포는 림프에서 림프의 3차원적 구조를 유지시키고, 다양한 면역세포들의 이동을 조절하며, 항원을 전달하는 역할을 주로 한다. 또한, CXCL12, CCL9, CCL21 등의 cytokine을 방출하는 것으로 알려져 있다. Turley 교수님은 FRC의 역할을 pro-immune function과 pro-tumor function으로 나누어 발표를 진행하였다.

먼저, pro-immune function으로서, Turley 그룹은 bone morphogenic protein (BMP) antagonist family에 속하는 Gremlin 1 (GREM1)에 의해 FRC가 두 개의 그룹으로 나뉨을 확인하였으며 GREM1+ FRC가 Frm-like tyrosine kinase 3 ligand (FLT3L)를 생성하는 것을 확인하였다. 이는 LN의 interfollicular zone (IFN)에서 dendritic cell (DC)의 생존 및 증식에 도움을 주며, 이는 T 세포의 priming 및 activation에도 영향을 미침을 밝혔다.

또한, Turley 그룹은 Dermatopontin (Dpt)를 발현하는 fibroblast를 skin에서 대식세포인 macrophage와 관련해 연구하였다. Dpt+ fibroblast의 감소는 macrophage 수의 감소를 유도했으며, Dpt+ fibroblast가 분비하는 colony-stimulating factor-1 (Csf1)의 억제는 CD206hiCD64+ macrophage에 영향을 주었다. 결과적으로, CSF1을 생산하는 fibroblast는 CSF1-CSF1R 신호전달과정을 통해 skin에서 macrophage의 증식에 영향을 주었다는 것을 밝혔다.

반대로, CD8+ T 세포의 기능을 억제하는 fibroblast에 대한 연구도 진행하였다. Cancer-associated fibroblast (CAF)는 activated fibroblast로도 불리며 암 미세환경에서 면역세포의 infiltration을 조절하는 역할을 주로 한다. 이러한 CAF는 발현하는 단백질에 따라 몇 가지로 나눌 수 있는데, myofibroblast-like CAF (myCAF), inflammatory CAF (iCAF), antigen-presenting CAF (ApCAF)로 크게 나눌 수 있다. Turley 그룹은 myCAF에 대한 연구를 진행하였고, 특히 leucine-rich-repeat containing protein 15 (LRRC15)의 발현 여부에 따라 그룹을 나눴다. 췌장암 모델에서 TGFβ receptor type 2 신호전달과정이 Dpt+ fibroblast가 LRRC15+ myCAF 분화에 영향을 줌을 확인하였다. LRRC15+ myCAF의 감소는 CD8+ T 세포의 infiltration을 증가시켰고 anti-PDL1 요법의 효과를 높였다. 즉, 앞선 fibroblast의 역할과는 반대로 LRRC15+ myCAF는 암세포를 오히려 증식시키는 면역억제를 유도함을 밝혔으며 이를 표적으로 하는 치료가 면역치료의 효과를 높이는 방법이 될 수 있을 것이라 발표하였다.

3. 총평

Cancer-Immunity cycle을 주제로 처음 진행된 학술대회임에도 불구하고 정말 완성도 있는, 최신 연구 동향을 파악할 수 있는 유익한 학회였다. 많은 그룹이 현재 임상에서 활용도가 높아지고 있는 immune checkpoint inhibitor (ICI)의 효과를 높이고 이에 대한 획득 저항을 줄이기 위해 노력하고 있었다. 또한, 대부분의 그룹에서 single cell RNA sequencing을 이용해 암 미세환경 내에 존재하는 다양한 면역세포들의 sub-population을 분리하기 위한 노력을 하였으며, 이를 비추어 볼 때 personalized cancer immune therapy가 임상에 적용될 날이 머지않았음을 느낄 수 있었다.

ICI의 효과를 높이기 위한 연구뿐만이 아니라, 다양한 면역치료 요법에 대한 개발이 활발히 진행되고 있음을 확인할 수 있었고, 특히 COVID 19에 처음 도입된 mRNA을 이용한 cancer vaccine에 대한 연구가 활발히 진행되고 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 현재 혈액암에서 주로 효과를 보인 CAR-T에 대한 연구도 고형암에 적용하기 위해 다양한 노력을 하고 있음을 확인할 수 있었고, tumor infiltrated lymphocyte (TIL)을 이용한 치료요법 연구 또한 활발히 진행되고 있음을 확인할 수 있었다.

개인적으로, 생화학, 분자생물학을 기반으로 면역학 분야까지 넓히며 연구를 하고 있는 본 저자에게 연구 시야를 넓힐 수 있는 정말 좋은 기회였다.

4. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조