목 차

1. 서론
  1.1. CGT (Cell and Gene Therapy)의 개요
  1.2. 암 치료에서 CGT 필요성
2. CGT 기술 분류
  2.1. 세포치료제
    2.1.1. CAR-T
    2.1.2. TCR-T
  2.2. 유전자치료제
    2.2.1. Oncolytic Virus (OV)
    2.2.2. 유전자 전달-편집 기술
3. 적응증별 적용 현황
  3.1. 혈액암
  3.2. 고형암
4. 개발 동향과 향후 과제
  4.1 고형암의 기술 한계
  4.2. 상업화 동향
  4.3. 극복 전략
5. 결론
6. 참고문헌


1. 서론

1.1. CGT (Cell and Gene Therapy)의 개요

세포·유전자치료제 (Cell and Gene Therapy, CGT)는 환자의 면역세포를 유전적으로 재설계하거나, 핵산 기반 치료제(DNA/RNA 등)를 전달해 질병의 원인을 근본적으로 교정하는 차세대 치료 기술이다 [1]. 기존 치료법이 외부에서 약물을 투여해 일시적으로 종양을 억제하는 데 그쳤다면, CGT는 환자 고유의 세포와 유전자 수준을 직접 조작해 병리적 기전을 바로잡는다는 점에서 차별화된다.

CGT는 크게 세포치료제(Cell Therapy)와 유전자치료제(Gene Therapy) 두 가지로 구분된다.

① 세포치료제: 환자 또는 공여자로부터 면역세포를 추출한 뒤, 체외에서 유전자 조작·활성화를 거쳐 다시 주입해 종양을 직접 표적 하게 하는 방식이다. 세포치료제의 대표적 형태로는 키메라 항원 수용체 T세포(Chimeric Antigen Receptor T cell, CAR-T)와 T세포 수용체 조작 T세포(T Cell Receptor-engineered T cell, TCR-T)가 있다. CAR-T는 종양 표면 항원을 MHC(주요 조직적합 복합체) 비의존적으로 인식해, 종양이 MHC 발현을 낮춰 면역을 회피하는 전략을 극복할 수 있다 [2]. TCR-T는 MHC 제한적으로 세포 내 항원까지 인식하여, CAR-T보다 더 넓은 범위의 종양 항원을 표적 할 수 있다 [3].
② 유전자치료제: 유전자 서열(DNA/mRNA/siRNA 등)이나 유전자 편집 도구(CRISPR/Cas9, TALEN 등)를 세포에 전달해 손상된 유전자를 교정하거나 새로운 유전자 기능을 부여하는 방식이다 [1]. 이 과정에서 바이러스성 벡터(AAV, Lentivirus 등)가 주로 사용되지만, 최근에는 Sleeping Beauty transposon과 같은 비바이러스성 유전자 전달 기술도 개발되어, 제조 비용과 시간 단축/면역반응 감소 측면에서 주목받고 있다 [4]. 또한 Oncolytic Virus(암세포 용해성 바이러스)와 같이, 암세포를 선택적으로 감염/복제해 용해시키고 면역반응을 유도하는 방식도 유전자치료제에 포함된다 [1].

이러한 CGT 기술들은 환자 맞춤형으로 설계할 수 있고, 체내 면역체계를 재구성해 장기적 치료 효과를 유도하며, 재발 방지까지 기대할 수 있다는 점에서 기존 항암치료법의 한계를 극복할 새로운 패러다임으로 주목받고 있다. 또한, 세포/분자 수준에서 질병의 근본 원인을 직접 교정한다는 특성 덕분에, 기존 화학요법/표적치료/면역항암제를 보완하거나 대체할 수 있는 차세대 치료 전략으로 빠르게 자리 잡고 있다.

1.2. 암 치료에서 CGT의 필요성

기존 항암 치료법은 일정 수준의 종양 축소 효과를 보이지만, 종양 미세환경의 면역억제성, 표적 특이성 부족, 치료 내성, 높은 재발률 등의 한계로 인해 장기적인 생존 이득을 확보하기 어렵다. 이러한 배경에서, 세포·유전자치료제(Cell and Gene Therapy, CGT)는 다음과 같은 이유로 암 치료에 반드시 필요한 전략으로 주목받고 있다.

① 자연 면역 반응의 한계 극복: 종양 미세환경(TME)에서는 조절 T세포(Treg), TGF-β 등 면역억제로 인해 체내 T세포가 빠르게 소진되고 기능을 상실한다 [5]. CAR-T/TCR-T는 체외에서 유전적으로 재설계한 T세포를 투여함으로써 이러한 억제 상태를 우회할 수 있다 [2].
② 정밀한 종양 표적화 필요성: 기존 약물은 정상세포까지 공격해 독성을 유발하고, 종양 항원의 변이·소실로 내성이 쉽게 생긴다 [6]. CGT는 종양 표면 항원을 인식하는 수용체(CAR)나 세포 내 항원을 인식하는 TCR을 인공적으로 발현시켜, 정상세포를 건드리지 않고 종양만 선택적으로 제거한다 [3].
③ 장기적 면역 기억과 재발 방지: 화학요법/표적치료제는 일시적인 반응 후 재발이 흔하다 [1]. CAR-T는 체내에서 장기 생존하며 기억 T세포로 분화해, 재발 시 다시 활성화되어 암세포를 제거할 수 있다 [7].
④ 기존 치료 실패 환자에게 새로운 대안 제공: 기존 치료에 반응하지 않는 재발성/불응성 혈액암 환자에서, CAR-T는 70~90% 이상의 완전관해율(Complete Remission)을 보이며 실질적인 치료 가능성을 제시했다 [2].

2. CGT 기술 분류

2.1. 세포치료제

세포치료제(Cell Therapy)는 환자 또는 공여자로부터 면역세포를 추출한 뒤, 체외에서 유전적으로 조작·활성화하여 다시 주입함으로써 암세포를 직접 공격하도록 설계된 치료법이다. 대표적인 유형으로는 CAR-T(키메라 항원 수용체 T세포)와 TCR-T(T세포 수용체 조작 T세포)가 있다. 그림 1은 CAR-T 세포 치료제의 제조 과정과 구조적 발전을 보여준다. 환자의 혈액에서 T 세포를 채취한 후, 유전자 조작을 통해 특정 항원을 인식하는 CAR을 발현시켜 체외에서 증식시킨 뒤 환자에게 주입하면, CAR T 세포는 종양 세포 표면의 항원을 인식하여 세포 독성 반응을 유도한다.

2.1.1. CAR-T

CAR의 기본 구조는 네 가지 주요 구성 요소로 이루어져 있으며, ① 세포 외 항원 결합 도메인(항원 특이성 부여), ② 힌지(Hinge) 영역(구조적 유연성 제공), ③ 세포막 관통 도메인(CAR 안정적 발현), ④ 세포 내 신호 전달 도메인(공동 자극 및 활성화 신호 전달)으로 구분된다. 이러한 구조적 특징은 CAR-T가 종양세포의 MHC 발현 저하에 의한 면역 회피를 극복할 수 있도록 한다 [7].

그림 1. CAR-T 세포의 세대별 구조와 환자에서의 투여 과정
 (Zheng et al., Cancers, 2023, Jogalekar et al., Front. Immunol, 2022)

CAR-T 세포는 1세대에서 5세대까지 진화하며, 공동자극 도메인의 추가와 사이토카인 분비 기능 부여를 통해 항종양 반응과 지속성을 향상시켜 왔다. 임상적으로는 B세포 급성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종 등 재발성·불응성 혈액암에서 70~90%의 완전관해율을 보여주며 혁신적인 맞춤형 치료로 자리매김하였다. 그러나 고형암에서는 종양 미세환경(TME)과 항원 이질성으로 인해 효과가 제한적이라는 한계가 있다 [8].

2.1.2. TCR-T

한편, TCR-T 세포 치료는 T 세포 수용체(TCR)를 유전적으로 조작하여 암세포의 항원을 인식하게 하는 접근법으로, MHC(주요조직적합복합체) 제한적으로 작동한다는 특징이 있다. 이로 인해 CAR-T 세포가 직접 접근하기 어려운 세포 내 단백질이나 분비 항원까지 표적 할 수 있어, 흑색종, 비소세포폐암 등 고형암에서의 활용 가능성이 주목된다 [9]. TCR-T는 변이에서 기원한 신생항원(neo-antigen)이나 비정상적으로 발현되는 종양 관련 항원(TAA)을 주요 타깃으로 하며, 현재 70건 이상의 임상시험이 진행 중이다. 비록 CAR-T에 비해 상용화 속도는 더디지만, 항원 인식 범위를 넓힌다는 점에서 암 치료의 중요한 대안으로 부상하고 있다 [9].

종합하면, 세포치료제는 맞춤형 설계와 강력한 항종양 효과라는 장점을 지니지만, 제조 복잡성과 비용, 그리고 고형암에서의 제한적 효능이 주요 과제로 남아 있다. 이를 극복하기 위해 차세대 CAR-T와 TCR-T 플랫폼이 활발히 개발되고 있으며, 구조적 개선과 병용 전략을 통해 적용 범위를 확대하려는 시도가 이어지고 있다.

2.2. 유전자치료제

유전자치료제는 크게 Oncolytic Virus(암세포 용해성 바이러스)와 유전자 편집 기반 치료제로 구분된다.

2.2.1. Oncolytic virus (OV)

Oncolytic virus 용해성 바이러스(Oncolytic viruses, OV)는 암세포를 선택적으로 감염시키고 복제하여 파괴하도록 유전적으로 조작된 바이러스이다. 이러한 바이러스는 새로운 종양 항원으로 추가 변형되어 암세포에 대한 선택성과 항종양 효과를 높일 수 있다. Oncolytic Virus(OV)는 암세포만 선택적으로 감염해 내부에서 복제/용해시키도록 설계된 바이러스로, 암세포를 직접 파괴함과 동시에 파괴된 종양 항원을 노출시켜 면역 반응을 유도한다. 이 과정을 통해 종양 미세환경이 활성화되어 면역세포 침투가 적은 ‘Cold tumor’을 면역반응이 활발한 ‘Hot tumor’으로 전환할 수 있다.

대표적으로 Imlygic(Amgen, 흑색종), Delytact(Daiichi Sankyo, 악성 신경교종) 등이 상용화되었으며, 췌장암·두경부암 등 다양한 고형암을 대상으로 임상시험이 진행되고 있다. 암젠(Amgen)의 임리직(Lmlygic)과 같은 몇몇 용해성 바이러스 제품은 이미 여러 국가에서 승인되어 사용되고 있다 [1]. 다만, 전신투여 시 면역계에 의해 빠르게 제거되거나 반복투여 시 중화항체가 형성되어 효능이 떨어지는 한계가 남아 있다 [10].

최초의 상업용 유전자 치료 제품 중 하나인 젠디신(Gendicine)은 재조합 아데노바이러스 벡터를 활용한 두경부암 치료제였으며, 최초의 용해성 바이러스 의약품인 온코린(Oncorine)은 비인두암 치료를 위해 상하이 선웨이 바이오텍(Shanghai Sunway Biotech)에 의해 개발되어 중국에서 승인되었다 [10].

2.2.2. 유전자 전달-편집 기술

유전자치료제(Gene Therapy)는 DNA/mRNA/siRNA 등 핵산 기반 치료제나 유전자 편집 도구를 세포에 전달해, 손상된 유전자를 교정하거나 면역/항종양 기능을 강화하는 치료법이다. 기존 치료가 세포 외부에서 종양 성장을 억제하는 데 그쳤다면, 유전자치료제는 세포 수준에서 병의 원인을 직접 교정해 손상된 세포 기능을 회복하고 종양의 성장을 근본적으로 억제한다 [11]. 이러한 치료는 유전 물질(DNA, RNA, mRNA, siRNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드 등)을 환자에게 전달하여 질병을 유발하는 변이 유전자를 교정하거나 결핍된 유전자를 보충하는 것을 목표로 한다. 구체적으로는 손상된 유전자를 건강한 copy로 대체하거나, 돌연변이 유전자의 발현을 억제하거나, 치료 유전자를 특정 조직에 전달하여 질병 극복을 유도하는 다양한 메커니즘을 활용한다. 최신 유전자 편집 기술인 CRISPR-Cas9, zinc-finger nuclease (ZFN), TALEN 등은 변이 유전자의 교정 또는 비정상적 유전자의 불활성화를 가능하게 하여 유전자 치료제 개발을 가속화하고 있다. 실제로 CRISPR 기술은 체외에서 겸상 적혈구질환 및 베타 지중해빈혈을 치료하는 데 적용되었으며, 체내에서는 트랜스티레틴(ATTR) 아밀로이드증 치료에 활용된 바 있다. 또한, 유전자 편집은 T세포의 항원 인식 범위를 확장하고 면역 감작을 회피하는 데 중요한 이점을 제공한다 [12].

현재 유전자치료제의 전달 전략은 크게 바이러스성 벡터 기반 접근과 비바이러스성(non-viral) 접근으로 나눌 수 있다. 특히 CAR-T 세포 제조에서 비바이러스성 전달 전략은 비용 효율성과 안전성 측면에서 주목받고 있다. 주요 방식은 다음과 같다. [4]

그림 2. CAR-T 세포 제조를 위한 비바이러스 기반 유전자 전달 전략
(Gehrke L et al., Int J Mol Sci. 2024)

① Viral transduction
바이러스 벡터(Lentivirus, Retrovirus, AAV 등)를 이용해 CAR 유전자를 세포에 도입하고, 게놈에 무작위적으로 통합시켜 장기적 발현을 유도한다. 전달 효율과 안정성이 높지만 삽입 돌연변이 위험과 제조 비용이 높은 한계가 존재한다.
② Transposon–transposase system
Sleeping Beauty, PiggyBac 등 트랜스포존(Transposon) 기반 시스템에서 트랜스포아제가 transposon을 게놈에 삽입하여 CAR 발현을 안정화 한다. 대용량 유전자의 탑재가 가능하고 비용 효율적이지만, 무작위 삽입에 따른 유전체 불안정성 우려가 있다.
③ Nuclease-mediated targeted integration
CRISPR-Cas9, TALEN, ZFN과 같은 뉴클리에이스를 이용해 특정 유전체 좌위에서 이중가닥 절단을 유도한 후, donor DNA를 삽입하여 CAR 유전자를 정밀하게 통합한다. 표적 특이성이 높아 안전성이 향상되지만, 오프타깃 절단 및 DNA 손상 가능성이 제한점으로 지적된다.
④ Non-integrating vector
mRNA나 플라스미드 DNA를 세포에 electroporation으로 도입하여 게놈 통합 없이 일시적으로 CAR 단백질을 발현시킨다. 유전체 변형 위험이 없어 안전성이 높지만 발현 지속성이 제한적이어서 반복 투여가 요구된다.

앞서 기술한 네 가지 유전자 전달 전략을 아래 표에서 전달 효율, 발현 지속성, 안전성, 임상 적용성 등의 측면은 표 1에서 상세히 비교하였다 [4].

표 1. 유전자 전달 방식 비교

이처럼 유전자치료제는 종양의 근본적 원인을 교정하거나 면역세포 기능을 재설계하는 데 기여하며, 기존 치료제의 한계를 보완하고 적용 범위를 확장하는 차세대 핵심 치료 전략으로 부상하고 있다.

3. 적응증별 적용 현황

세포-유전자치료제(CGT)는 현재까지 B세포 급성 림프구성 백혈병/미만성 거대 B세포 림프종 등 혈액암에서 가장 큰 임상적 성공을 거두었으며, 췌장암/비소세포폐암/흑색종 등 고형암으로의 확장도 활발히 진행되고 있다. 혈액암에서는 여러 CAR-T 치료제가 이미 상용화되어 있고, 고형암에서는 아직 초기 단계이지만 새로운 표적과 병용 전략을 중심으로 연구가 빠르게 증가하는 추세다.

3.1. 혈액암

CAR-T세포 치료는 B세포 백혈병, 림프종, 다발성 골수종과 같은 혈액암에서 매우 성공적인 치료 효과를 보여왔다. 특히 CD19를 표적으로 하는 CAR-T세포는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 비호지킨 림프종(NHL)에서 뛰어난 항종양 활성을 보이며 70~93%의 높은 완전 관해율을 달성했다. 티사젠렉류셀(Tisagenlecleucel, Kymriah)은 재발성 ALL 치료에 승인되었고, 액시캅타젠 실로류셀(axicabtagene ciloleucel, Yescarta)은 재발성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 치료에 승인되었다 (표 2).

다발성 골수종(MM)의 경우, B세포 성숙 항원(BCMA)을 표적으로 하는 CAR-T세포 치료제들이 인상적인 임상 결과를 보여주며 이 분야의 치료를 변화시키고 있다. 이중특이성 항체(bispecific antibodies) 또한 골수종 및 림프종 치료에서 CAR-T와 유사한 반응률을 보이며 효과적인 대안으로 부상하고 있다. 그러나 B세포 악성종양에서 CAR-T세포 치료를 받은 환자 중 지속적인 질병 조절을 경험하는 비율은 50% 미만인 것으로 보고된다 [6].

혈액암은 종양 항원이 비교적 균질하고 종양 미세환경(TME)이 면역억제성이 낮아, CAR-T 세포치료제가 가장 먼저 성공을 거둔 분야다.

표 2. 혈액암의 주요 CAT-T 승인 현황

3.2. 고형암

CAR-T세포 치료는 혈액암에서 놀라운 성공을 거두었지만, 고형암 치료에서는 아직 제한적인 효능을 보이고 있다. CAR-T세포가 고형암에서 어느 정도의 활동 징후를 보이기는 했으나, 일관되고 지속적인 높은 반응률은 아직 입증되지 않았다. 고형암에 대한 CAR-T세포 치료법 개발의 주요 과제는 이러한 암종의 치료에 있어 비효율성을 극복하는 것이다.

고형암은 혈액암과 달리 면역억제적인 종양 미세환경을 가지고 있으며, 이로 인해 T세포 활동이 억제될 수 있다 [7]. 또한 고형암은 높은 이질성을 보이고 특정 종양 항원이 부족하여, CAR- T세포가 종양 내로 효과적으로 침투하고 오래 지속되는 것을 어렵게 만든다. 이러한 기술적 한계로 인해 현재 개발 중인 650개 이상의 고형암 표적 CAR-T세포 치료제 중 40% 이상이 전임상 단계에 있으며, 임상 2상 단계에 도달한 제품은 80개(12%)에 불과하다. 실제로 고형암에서 CAR-T 치료법이 임상 2상을 넘어선 사례는 아직 없다 [13]. 현재 고형암 대상 CGT 파이프라인의 약 40%가 전임상 단계, 25%가 임상 1상, 12%가 임상 2상이며 임상 3상 단계는 거의 없다 (그림 3).

그림 3. 고형암 적응증에서 개발 중인 CAR-T들의 개발 단계별 비율 분포 
(GlobalData, Drugs Database, May 07, 2025)

고형암 대상 CAR-T 치료제의 대부분이 여전히 초기 단계에 머물러 있으나, CARsgen Therapeutics(중국바이오제약社)가 진행성 위암 및 위식도접합부암 환자를 대상으로 개발한 Claudin18.2 표적 CAR-T 치료제는 임상 2상에서 유의미한 결과를 확보하고 2025년 7월 중국에 NDA를 제출함으로써, 고형암 CAR-T의 상업화 가능성을 처음으로 제시하였다. 또한 췌장암, 유방암, 갑상선암, 뇌암 등 다양한 고형암에서 CAR-T 세포 치료 연구가 활발히 진행되고 있으며 (표 3), 육종의 HER2 표적 CAR, 신장 세포 암종의 WT4 표적 CAR, 여러 고형암의 글리피칸-1 표적 CAR 등의 일부 연구에서는 CAR 면역 세포의 종양 침윤 증거가 관찰되기도 했다 [2].

표 3. 고형암 주요 연구 표적 및 임상시험 현황

비록 대부분의 표적이 초기 임상 단계에 머물러 있지만, Claudin18.2 타깃 CAR-T 치료제가 고형암 적응증으로 중국에서 최초로 NDA를 신청하고 임상적으로 항종양 효과를 확인한 사례로 보고되면서, 고형암 분야 CGT 개발의 기술적 실현 가능성을 입증한 초기 근거로 평가되고 있다.

4. 개발 동향과 향후 과제

4.1. 고형암의 기술 한계

CAR-T 세포 치료는 혈액암에서 성공적이지만, 고형암에서는 여전히 상당한 기술적 한계에 직면해 왔다. 이러한 한계는 다음과 같은 복합적인 요인들로 인해 발생한다.

① 면역억제적 종양미세환경(TME): 종양미세환경(TME)은 TGF-β, Treg, MDSC, 저산소/대사 스트레스 인자 등 면역억제 요소들로 구성돼 있다. 이들은 T세포 기능을 저하시켜 투여된 세포치료제를 소진(exhaustion)시키고 생존·활동을 억제한다 [7].
② 항원 이질성 및 항원 소실: 고형암은 동일 종양 내에서도 표적 항원 발현이 불균질 하다. 이로 인해 일부 암세포가 표적 항원을 발현하지 않거나 소실하면, CAR-T/TCR-T 세포의 공격을 회피해 재발 및 내성을 유발할 수 있다. 또한 혈액암에서와 같은 B세포 계열 항원(CD19 등)처럼 균질하게 발현되는 표적 항원이 부족하다 [13].
③ ON-target, OFF-tumor 독성: 고형암에서는 종양 특이 항원이 드물고 정상 조직에도 발현되는 경우가 많아, 표적 항원을 인식한 세포치료제가 정상 조직까지 공격하여 심각한 장기 손상을 초래할 수 있다 [14].
④ 사이토카인 방출 증후군 및 제한된 효능: CAR-T세포 치료의 주요 부작용인 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 신경독성 외에도, 고형암에서는 이러한 독성을 관리하면서도 충분한 항종양 효능을 달성하기 어렵다 [15].

실제로, 고형암 적응증으로 중국에서 최초로 NDA를 신청한 “Satri-cel” CAR-T 치료제의 경우, 치료 중 발생한 이상증상(TEAE, Treatment-Emergent Adverse Events)이 Grade 3 이상에서 99%의 환자에게서 관찰되었다. 주요 TEAE로는 림프구감소증(Lymphopenia, 98%), 백혈구감소증(Leukopenia, 77%), 호중구감소증(Neutropenia, 66%), 사이토카인 방출 증후군(CRS, 95%) 등이 보고되었으며, 이러한 중증 부작용을 극복하는 것이 향후 고형암 CAR-T 치료제 개발의 핵심 과제로 꼽힌다.

4.2. 상업화 동향

CAR-T 기반 세포치료제는 혈액암 영역에서 이미 상업화에 성공하며 기존 항암 치료 패러다임을 빠르게 바꾸고 있다. Kymriah, Yescarta, Tecartus, Breyanzi, Abecma, Carvykti 등 여러 제품이 2017년 이후 미국/유럽/일본 등 주요 규제기관 승인을 받았고, B세포 급성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종, 다발성 골수종 등 재발/불응성 혈액암 치료에서 표준요법의 한 축으로 자리 잡았다.

현재 CAR-T 기반 세포치료제를 선두하고 있는 10개 기업의 매출은 2023년 매출 대비 2030년까지 CAGR 성장률은 7.6% ~ 43.5%까지 성장할 것으로 예측된다. 각 제약사의 치료제에 대한 자세한 정보와 예상 매출정보는 표 4에 제시하였다.

표 4. CGT landscape – Key therapies of Top 10 players (Rx sales)
(Modified by GlobalData, Sales and Forecast, Nov, 2024)

표 5. CGT in Hematology overview – Marketed Profiles 
(Modified by GlobalData, Drugs Database(Nov 2024))

CAR-T 치료제 외 유전자-변형 치료제와 유전자치료제는 각각 3건씩 승인되었다. 유전자 변형 세포 치료제는 겸상적혈구병, β-지중해빈혈로 승인받았고 (표 5), 현재 혈액암 분야에서는 CAR-T 치료제를 더 조기 치료 라인으로 확장하고, 제조 공정의 효율화 및 생산비 절감, 동종(allogeneic) 플랫폼으로의 전환을 통해 치료 접근성과 경제성을 높이는 방향으로 개발이 이어지고 있다. 반면 고형암에서는 아직 상업화된 CAR-T/TCR-T 제품이 없으며, 대부분 전임상 또는 임상 1/2상 단계에 머무르고 있다. 따라서 고형암은 CGT의 임상적 확장성 확보를 위한 가장 중요한 도전 과제로 여겨진다.

4.3. 극복 전략

CAR-T/TCR-T 기반 고형암 치료에서 나타나는 낮은 효능과 높은 독성, 그리고 복잡한 제조 문제를 극복하기 위해, 현재 연구개발은 다음과 같은 방향으로 진화하고 있다.

① 면역세포 활성 증진 및 소진 방지
T세포 소진 억제 유전자 편집 방법으로 TET2, DNMT3A 등의 유전자를 편집해 CAR-T 세포의 기능/지속성/기억형 전환(memory formation)을 촉진한다 [16]. 공동자극 도메인(co-stimulatory domain) 최적화를 통해 CAR 구조 내 공동자극 도메인을 개선해 T세포 증식력과 장기 생존성을 높인다 [17].
② 표적 항원 이질성 및 소실 극복
이중/다중 표적 CAR-T로 CD19/CD22를 동시에 인식하는 CAR처럼 여러 항원을 동시에 표적해, 항원 소실에 따른 치료 회피를 방지한다 [18]. 조합형(조건부) CAR-T를 SynNotch 기반 설계를 활용해, 특정 항원 조합이 존재할 때만 활성화되도록 하여 종양 특이성을 높이고 정상조직 독성을 줄인다 [17].
BiTE 분비 CAR-T로 CAR-T가 이중특이 T세포 결합항체(BiTE) 를 종양 근처에서 분비하도록 만들어, 항원이 없는 암세포까지 공격할 수 있도록 한다 [19].
③ 면역억제적 종양미세환경(TME) 극복
케모카인 수용체 발현 강화: CXCR1/CXCR2를 CAR-T에 발현시켜 종양조직으로의 이동(homing) 및 체류 능력을 높인다 [20]. 사이토카인 분비 CAR-T (TRUCKs / Armored CAR)와 같은 IL-7, CCL19, IL-12 등의 면역자극성 사이토카인을 국소 분비해, TME를 활성화하고 CAR-T 생존율을 높인다. 면역억제 신호 차단인 TGF-β 수용체를 제거해 T세포 기능 억제를 회피하는 전략도 적용된다 [21].

5. 결론

Cell and Gene Therapy (CGT)는 세포치료제와 유전자치료제를 포괄하는 치료 개념으로, 기존 항암 치료의 한계를 극복할 수 있는 차세대 전략으로 주목받고 있다. 특히 CAR-T 치료제는 B세포 급성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종, 다발성 골수종 등 혈액암에서 우수한 치료 효과를 입증하며 상업화에 성공했고, TCR-T와 Oncolytic Virus 등 다양한 세포·유전자치료제 기술들도 활발히 개발되고 있다. 이처럼 CGT는 혈액암에서 기존 치료 패러다임을 빠르게 바꾸며 새로운 표준 치료 옵션으로 자리 잡고 있다.

반면 고형암에서는 아직 상업화된 CGT 치료제가 없으며, 대부분 전임상 또는 초기 임상 단계에 머무르고 있다. 고형암에서는 항원 이질성, 면역억제적인 종양미세환경, 낮은 종양 침투성, 온-타깃 오프-튜머 독성, 복잡한 제조 공정과 높은 비용 등 여러 구조적 장벽이 존재하여 지금까지 보고된 임상 성과는 제한적인 반응 신호 수준에 그치고 있다. 이러한 한계는 고형암에서 CGT의 임상적 가치를 입증하고 상업화로 이어지기 위해 반드시 해결되어야 할 핵심 과제이다.

현재 고형암 대상 CGT 연구는 항원 이질성을 극복하기 위한 다중 표적 설계, TGF-β 차단과 CXCR2 발현을 통한 종양미세환경 극복, c-Jun/TET2 조절을 통한 세포 기능과 지속성 강화, 면역관문억제제 및 Oncolytic Virus와의 병용 요법, Sleeping Beauty/PiggyBac 기반 비바이러스성 전달과 CAR-NK/CAR-M/TILs 등 대체 면역세포 플랫폼을 활용한 제조 혁신 전략을 중심으로 진행되고 있다.

결론적으로, CGT는 혈액암 분야에서는 이미 임상적 가치를 입증하며 상업화에 성공하였으나, 고형암에서는 기술적 장벽을 극복하고 의미 있는 임상 성과를 확보하는 것이 향후 가장 중요한 과제로 남아 있다. 다만 최근 연구에서 다중 표적화, 종양미세환경 극복, 세포 지속성 향상과 같은 기술들이 점차 진전을 보이고 있어, 향후 고형암에서도 임상적 유효성이 입증된다면 CGT는 암 치료 전반에서 기존 치료를 대체하거나 병용하는 차세대 핵심 치료 플랫폼으로 자리매김할 가능성이 크다.

6. 참고문헌

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