- 생명과학과 윤기준 교수팀, RNA에 붙는 ‘m6A’가 필요한 RNA 골라 신경세포 끝까지 보내는 원리 밝혀
- ‘배송 표지’ 알아보는 단백질이 RNA 운반에 관여…신경세포 성장에도 중요한 역할 확인
- 뇌질환에서 RNA ‘배송 오류’ 찾는 새로운 길…향후 새로운 치료 전략 연구 기반 기대

택배가 주소를 보고 목적지를 찾아가듯, 우리 뇌의 신경세포도 필요한 RNA를 정확한 곳까지 보낸다. KAIST 연구진이 RNA에 붙은 작은 ‘배송 표지’를 알아보고 신경세포 끝까지 운반하는 원리를 밝혀냈다. 앞으로 뇌질환에서 RNA가 정상적으로 만들어지고도 필요한 곳까지 제대로 전달되지 않는 ‘배송 오류’를 이해하고, 새로운 치료 전략을 연구하는 데 기초가 될 것으로 기대된다.

KAIST(총장 배충식)는 생명과학과 윤기준 교수 연구팀이 RNA에 붙는 화학적 표지인 엠식스에이(m6A)가 특정 RNA를 신경세포의 긴 ‘전선’과 같은 축삭(axon)의 끝까지 운반하는 데 관여하는 원리를 규명했다고 14일 밝혔다.

신경세포는 다른 세포와 달리 나뭇가지처럼 길게 뻗어 있다. ‘축삭’은 다른 신경세포로 신호를 보내는 긴 통로이고, ‘수상돌기(dendrite)’는 다른 신경세포의 신호를 받아들이는 가지다. 뇌가 정상적으로 발달하고 기능하려면 이 구조들이 제대로 자라고 서로 연결돼야 한다.

문제는 신경세포가 매우 길다는 점이다. 세포 중심에서 만들어진 RNA가 실제로 필요한 곳은 멀리 떨어진 신경세포의 끝일 수 있다. 따라서 수많은 RNA 가운데 필요한 것을 골라 정확한 위치까지 보내는 과정이 중요하다.

택배 물건이 만들어졌다고 배송이 끝나는 것이 아니라 정확한 주소로 배달돼야 하는 것과 같다. RNA 역시 제대로 만들어지는 것만큼 필요한 장소에 제때 도착하는 것이 중요하다. 하지만 신경세포가 어떤 RNA를 골라 어떻게 멀리 떨어진 곳까지 보내는지는 충분히 밝혀지지 않았다.

연구팀은 그 열쇠가 RNA에 붙는 작은 화학적 표지인 ‘m6A’에 있다는 사실을 확인했다. m6A는 RNA를 구성하는 염기에 붙어 RNA의 기능과 수명 등에 영향을 주는 화학적 변형이다. 이번 연구에서는 특정 RNA가 필요한 곳으로 이동하도록 돕는 일종의 ‘배송 표지’ 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다.

연구팀은 먼저 RNA에 m6A라는 표지를 붙여주는 ‘메틸화 효소’가 작동하지 않도록 만든 실험용 생쥐를 분석했다. 쉽게 말해 RNA에 ‘배송 표지’가 제대로 붙지 않도록 한 것이다. 그 결과 신경세포에서 길게 뻗어나가는 신경돌기(neurite)가 제대로 성장하지 못했다. 이를 통해 m6A가 신경세포의 초기 성장에 중요한 역할을 한다는 사실을 확인했다.

이어 연구팀은 정밀 분석기술인 ‘m6A-SAC-seq’을 이용해 생쥐 뇌의 수많은 RNA 가운데 어떤 RNA의 어느 위치에 m6A가 붙어 있는지를 RNA를 이루는 한 글자(염기) 단위까지 확인할 수 있는 정밀 지도를 만들었다. 이를 통해 축삭 성장에 필요한 특정 RNA에도 m6A가 붙어 있다는 사실을 확인했다.

연구팀은 이 ‘배송 표지’를 알아보고 RNA를 실제로 이동시키는 과정도 밝혀냈다. ‘YTHDF2’라는 단백질이 m6A가 붙은 RNA를 알아보고, ‘FMRP’와 ‘KIF5C’라는 다른 단백질들과 함께 RNA가 신경세포 끝까지 이동하도록 돕는다는 사실을 확인했다. 택배에 비유하면 m6A가 RNA에 붙은 ‘배송 표지’라면 YTHDF2는 이를 알아보는 역할을 하고, FMRP와 KIF5C는 RNA가 목적지까지 이동하도록 돕는 ‘운반 시스템’인 셈이다.

특히 YTHDF2는 그동안 주로 필요 없어진 RNA의 분해를 돕는 단백질로 알려져 있었다. 이번 연구를 통해 RNA의 분해뿐 아니라 필요한 RNA가 제 위치로 이동하는 데에도 관여한다는 새로운 역할이 밝혀졌다.

이번 연구는 뇌질환을 바라보는 새로운 관점도 제시한다. 지금까지는 RNA가 제대로 만들어지고 유지되는지가 중요했다면, 앞으로는 정상적으로 만들어진 RNA가 필요한 신경세포의 위치까지 제대로 전달되는지도 살펴볼 수 있게 됐다.

즉, RNA 자체에는 문제가 없더라도 ‘배송 표지’나 운반 과정에 이상이 생겨 필요한 곳에 도착하지 못하는 현상이 뇌질환과 관련돼 있는지를 연구할 수 있는 새로운 길이 열린 것이다.

향후 신경발달질환이나 퇴행성 뇌질환에서 이러한 ‘RNA 배송 오류’가 실제로 나타나는지, 또 이것이 신경세포의 기능 저하나 질환 발생과 어떤 관련이 있는지를 밝히는 후속 연구로 이어질 수 있다. 나아가 이러한 연관성이 확인된다면 장기적으로는 RNA가 필요한 위치에 제대로 전달되도록 이동 과정을 조절하는 새로운 치료 전략을 연구하는 데에도 활용될 가능성이 있다.

또한 연구팀이 구축한 신경계의 고해상도 m6A 지도는 앞으로 뇌 노화와 퇴행성 뇌질환에서 RNA의 화학적 표지와 이동 과정이 어떻게 달라지는지를 연구하는 기초자료로 활용될 수 있다.

윤기준 교수는 “이번 연구는 RNA에 붙는 작은 화학적 표지가 RNA의 수명만 조절하는 것이 아니라, 필요한 RNA가 신경세포 안에서 제 위치로 이동하는 데에도 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혔다”며 “향후 뇌질환에서 RNA가 필요한 곳까지 제대로 전달되지 않는 원인을 이해하고 새로운 치료 가능성을 연구하는 데 기초가 될 것으로 기대한다”고 말했다.

이번 연구에는 KAIST 생명과학과 구본상·황희선 학생과 아지트 쿠마르(Ajeet Kumar) 박사가 공동 제1저자로 참여했으며, 연구 결과는 국제 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 7월 30일 게재됐다.

* 논문명: The m⁶A reader YTHDF2 regulates mRNA transport and axon outgrowth in developing neurons
* 저자 정보: 공동 제1저자(구본상, 아지트 쿠마르(Ajeet Kumar), 황희선), 참여저자(박민영, 이성민, 이기헌, 문지훈, 양재원, 박찬우, 이새봄, 조희정, 김우일, 조은지, 이하경, 이창원, 우재성, 윤종혁, 김윤기), 교신저자(윤기준)

이번 연구는 과학기술정보통신부의 한국연구재단(NRF) 신진연구사업과 포스코청암재단, 서경배과학재단의 지원을 받아 수행됐다.

□ 연구 배경
신경세포는 세포체로부터 길게 뻗어나온 신경돌기를 통해 다른 신경세포와 연결되며, 이러한 구조의 정확한 발달과 유지가 정상적인 뇌 기능에 필수적이다. 신경세포에서는 이러한 발달을 조절하기 위해 특정 RNA를 핵에서 신경돌기로 운반하는 능동적RNA 수송 시스템이 발달해 있다. 이 과정에서 RNA의 다양한 요소가 RNA의 운명을 결정한다. m6A (N6-methyladenosine)는 세포 내 RNA에서 가장 흔하게 발견되는 화학적 변형 중 하나로, RNA의 안정성과 분해 등 다양한 RNA 생애주기를 조절하는 것으로 알려져 있다. 그러나 m6A가 신경세포에서 RNA의 공간적 이동, 특히 세포체에서 축삭으로의 장거리 RNA 수송에도 영향을 미치는지, 그리고 이에 관여하는 분자적 기전이 무엇인지에 대해서는 충분히 밝혀지지 않았다. 연구진은 이러한 질문에 답하기 위해 m6A와 신경세포의 신경돌기 발달 및 RNA 수송 사이의 관계를 연구했다.
    
□ 연구내용
연구진은 먼저 m6A 메틸화 효소가 결핍된 생쥐 모델을 이용해 m6A가 초기 신경세포의 신경돌기 발달에 미치는 영향을 분석했다. 그 결과, m6A 메틸화가 저해된 신경세포에서 축삭 성장에 이상이 생겼으며, 이를 통해m6A가 초기 신경세포의 정상적인 발달과정에 중요한 역할을 한다는 사실을 확인했다. 연구진은 이어 m6A-SAC-seq 기법을 활용해 생쥐 대뇌에서 m6A가 존재하는 위치를 단일 염기 수준으로 분석하고, 고해상도의 m6A 지도를 제작했다. 이를 통해 축삭 성장에 연관된 RNA가 다량의 m6A에 의해 표지되어 있으며, 이러한 RNA의 공간적 이동에 m6A가 관여할 가능성을 확인했다. 이후, 연구진은 m6A를 인식하는 단백질인 YTHDF2에 주목했다. YTHDF2는 기존 연구에서 주로 m6A가 표지된 RNA의 분해와 관련된 단백질로 알려져 있었다. 그러나 이번 연구를 통해 YTHDF2가 신경 세포에서는 RNA를 분해하는 역할 뿐만 아니라, RNA를 신경돌기와 축삭으로 수송하는 역할을 할 수 있다는 사실을 확인했다. 더 나아가 연구진은 YTHDF2가 RNA 결합 단백질인 FMRP와 상호작용하고, 여기에 미세소관을 따라 물질을 이동시키는 운동 단백질인 KIF5C가 함께 작용함으로써 m6A가 표지된 RNA의 능동적 수송을 조절한다는 모델을 제시했다.

□ 기대 효과
이번 연구는 RNA 화학적 변형인 m6A가 RNA의 안정성과 분해를 조절하는 역할을 넘어, RNA의 세포 내 위치와 이동을 조절하는 데에도 관여할 수 있다는 새로운 가능성을 제시했다. 특히, 이번 연구에서 제시한 RNA 수송 기전에 대한 이해는 향후 신경발달질환 및 퇴행성 뇌질환에서 RNA의 공간적 조절 이상이 질환 발생에 어떤 영향을 미치는지 이해하는 데에도 기초적인 단서를 제공할 것으로 기대된다.