연구 필요성
운동이 뇌 건강과 기억력 유지에 긍정적인 영향을 미친다는 사실은 널리 알려져 있으나, 이를 매개하는 분자 수준의 상세한 기전은 명확히 밝혀지지 않았다.

연구성과/기대효과
운동시 체내에서 분비가 촉진되는 생리 활성 마이오카인(Myokine)인 ‘Apelin-13’이 뇌 신경 세포의 노화 신호를 차단하고 인지기능을 획기적으로 개선하는 세부 경로를 규명했다.

연구 추진 배경, 성과, 기대효과 등
이번 연구는 단순한 운동의 이점을 재확인하는 수준을 넘어, 'ROS-mTORC1-TFEB' 축을 조절하여 세포 내 청소 시스템인 자가포식(Autophagy)을 복원함으로써 뇌 노화의 핵심 원인을 뿌리 뽑는 분자 기전을 명확히 밝혀냈다. 이는 알츠하이머병 등 퇴행성 뇌질환 예방은 물론, 운동이 불가능한 환자를 위한 ‘운동 효과 모방(Exercise-mimetics) 치료제’ 개발에 결정적인 발판이 될 것으로 기대된다.

논문명
Apelin-13 prevents GATA4-mediated neuronal senescence by restoring autophagy through mTORC1 inhibition

연구내용
❒ “늙은 세포가 주변까지 감염”… 뇌 노화 연쇄 반응(Paracrine Senescence) 차단
나이가 들거나 스트레스를 받은 뇌 신경세포는 단순히 기능이 저하되는데 그치지 않고, 전염증성 사이토카인(IL-1β, IL-6, IL-8 등)으로 구성된 노화 관련 분비인자(SASPs)을 분비하여 주변의 건강한 정상세포까지 노화시키는 ‘노화 연쇄 반응(Paracrine Senescence)’을 일으킨다.
연구팀은 갈락토스(D-galactose)로 뇌 노화를 유도한 환경에서 GATA4 단백질이 축적되어 SASPs 분비를 폭발적으로 증가시킨다는 점을 확인했다. 운동 후 분비되는 Apelin-13은 세포 내 쓰레기 처리장인 자가포식(Autophagy) 시스템을 재가동시킴으로써, 축적된 GATA4를 분해·제거했다. 이로써 노화 신호가 주변 신경세포로 확산되는 연쇄고리를 근본적으로 차단하는데 성공했다.

❒ 세포를 죽이는 세놀리틱 대신 ‘정상화’ 시키는 세노모픽(Senomorphic) 전략 제시
기존의 뇌 노화 치료접근법(세놀리틱, Senolytic)은 노화된 세포 자체를 사멸시키는 방식이 많았으나, 재생 능력이 극히 제한된 뇌 신경세포를 사멸시킬 경우 뇌 손상을 초래할 위험이 있었다.
연구팀은 노화된 신경세포를 죽이지 않고 자가포식과 리소좀 기능을 정상 회복시켜 건강한 상태로 돌려놓는 ‘세노모픽(Senomorphic)’ 제어전략을 제시했다. 이와 같은 내용을 바탕으로 특허를 출원하였다.
◦ 신호전달경로: Apelin-13은 수용체(APJ) 및 Gαq 단백질을 통해 PKC/CaMKII 와 AMPK를 순차적으로 활성화하고, 노화 원인인 mTORC1의 활성을 억제한다.
◦ 자가포식복원: 이어 리소좀 생성조절자인(TFEB) 전사인자의 핵 이동을 촉진하여 저하되었던 자가포식-리소좀 흐름(Autophagic flux)을 완벽히 복원해낸다.

연구결과
❒ 동물 및 인간 줄기세포 모델에서 구체적 치료 효과 입증
연구팀은 인간 신경세포주(SH-SY5Y), 인간 유도만능줄기세포 유래 신경세포(iPSC-NDs), 그리고 노화 생쥐 모델을 대상으로 교차검증을 수행했다.
◦ 해마 신경 세포 노화 현저히 감소: DNA 손상마커(γ-H2AX) 및 세포주기 억제 마커(p21, p53) 대폭 감소. 
◦ 뇌 내 염증 반응 억제: 해마 부위의 염증성 사이토카인 수준 하향 안정화. 
◦ 인지·기능적 행동 대폭 개선:
 - 신규 물체 인지 검사(NOR test): 탐색 및 인지 능력 회복. 
 - Y-자미로검사(Y-maze): 해마 의존적 공간 학습 및 기억력 정상화.
 - 오픈 필드 검사(Open Field): 노화 동물 특유의 불안 증세 완화 및 활동성 증가. 

용어설명
1) AMPK (AMP-activated protein Kinase)
- 세포내 포도당 관련된 에너지 상태를 감지하는 효소로, 에너지가 부족할 때 활성화되어 에너지 생산을 촉진하고 불필요한 에너지 소비를 억제함.
2) APJ (Apelin receptor)
- Apelin-13을 비롯한 아펠린펩타이드가 결합하는 세포막의 G단백질 연결 수용체
- 1983년 발견 당시 안지오텐신수용체와유사한 ‘.J클론’에서 분리되어 APJ라는 이름이 붙었으며, 이후 천연 결합 물질인 아펠린(Apelin)이 발견되면서 현재는 아펠린수용체로서 APJ가 명명됨.
3) CaMKII (Calmodulin-activated kinase II)
- 칼슘·칼모듈린 의존성 단백질 인산화효소 II
4) iPSC-NDs (induced Pluripotent Stem Cell-derived Neuronal Differentiated cells)
- 사람의 체세포를 유도만능줄기세포로 전환한 뒤 신경세포로 분화시켜 제작한 세포로, 인간 신경계 질환의 기전과 치료 후보물질을 연구하는 데 활용됨.
5) mTORC1 (mechanistic Target Of Rapamycin kinase Complex 1)
- 아미노산 관련된 에너지 상태를 감지해 세포 성장과 단백질 합성을 촉진하고, 자가포식을 억제하는 단백질 복합체
6) NOR (Novel Object Recognition test)
- 동물이 익숙한 물체보다 새로운 물체를 더 오래 탐색하는 성향을 이용하여 학습과 기억능력을 평가하는 행동 실험임.
7) 오픈 필드 검사(Open field test)
동물을 새로운 개방형 공간에 놓고 이동거리, 활동량, 중앙 영역 체류 시간 등을 측정하여 운동능력과 불안 관련 행동을 평가하는 행동실험임.
8) PKC (Protein Kinase C)
- 단백질 인산화효소 C
9) ROS (Reactive Oxygen Species)
- 세포 대사과정에서 생성되는 반응성이 높은 산소 유래 물질로, 적정 수준에서는 신호전달에 관여하지만 과도하게 축적되면 단백질·지질·DNA에 산화적 손상을 유발함.
10) TFEB (Transcription Factor EB)
- 자가포식과 리소좀 생성에 필요한 유전자 발현을 조절하는 핵심 전사인자로, 핵으로 이동하면 세포 내 손상물질의 분해와 재활용을 촉진함.
11) Y-자미로검사(Y-maze test)
- 세 개의 통로로 이루어진 Y자형 미로에서 동물이 서로 다른 통로를 번갈아 탐색하는 행동을 분석하여 공간 작업 기억과 탐색 능력을 평가하는 행동실험임.

❒ 연구자 인용문 (서울대 수의과대학 한수종 연구원, 한호재 교수)
❍ 제 1저자(서울대 수의학과 한수종 연구원)
운동은 신체 건강뿐만 아니라 기억, 학습을 비롯한 정신건강에도 도움이 된다는 것은 모두 알고 있는 사실이지만, 과학적인 원리는 아직 밝혀지지 않았습니다. 운동시 증가하는 마이오카인 중 Apelin-13 효과와 작용 경로를 입체적으로 검증하여 노화 예방에 Apelin-13의 중요성 및 치료제 개발을 위한 기반 자료를 제공했다는데 의미가 있다고 생각합니다.

❍ 교신저자 (서울대 수의과대학 한호재 교수)
“이번 연구는 운동이 뇌를 왜, 그리고 어떻게 젊게 유지하는지 분자 수준에서 명확히 설명해낸 연구입니다. Apelin-13이 세포 내 청소 체계(자가포식)를 작동시켜 뇌 노화의 주범인 GATA4 단백질과 염증 유발 신호를 제거한다는 핵심 원리를 밝혀냈습니다.
이번 성과는 신체적 제약으로 직접 운동을 하기 어려운 고령자나 퇴행성 뇌질환 환자들에게 '운동 효과를 모방한 뇌 노화치료제(Exercise-mimetic therapy for brain aging)'를 제공할 수 있는 중요한 의학적 발판이 될 것입니다.”

❒ 연구 개요 및 학술정보
❍ 논문제목: Apelin-13 prevents GATA4-mediated neuronal senescence by restoring autophagy through mTORC1 inhibition (Apelin-13은 mTORC1 억제를 통한 자가 포식 복원으로 GATA4 매개 신경세포 노화를 예방한다)
❍ 발표저널: Cell Death & Disease (Nature Publishing Group, NPG 자매지)
❍ 주요 연구진: 한호재 교수(교신저자, 서울대), 한수종 연구원(제1저자, 서울대)
❍ 연구 수행 기관: 서울대학교 수의과대학·수의과학연구소(BK21 FOUR 미래수의학교육연구단)
❍ 연구 지원: 과학기술정보통신부· 한국연구재단(NRF) [우수연구(핵심연구도약형), 선도연구센터(비교의학질환연구센터)]
❍ 주요 키워드: 운동(Exercise), 아펠린-13(Apelin-13), 뇌노화(Brain Aging), 자가포식(Autophagy), GATA4, 세노모픽(Senomorphic), 치매예방(Dementia Prevention)