과학기술정보통신부 이노코어(InnoCORE) 사업을 통해 구축된 연구 협력 기반 아래, KAIST 이노코어 연구진이 의미 있는 연구 성과를 도출했다. KAIST는 2024년 노벨 화학상 수상자인 David Baker 교수(데이비드 베이커, 미국 워싱턴대학교)의 방문을 계기로, 공동연구를 통해 AI로 원하는 화합물을 정확히 인식하는 단백질 설계 연구 결과를 공개했다.

KAIST(총장 이광형)는 생명과학과 이규리 교수가 AI-CRED 혁신신약 이노코어(InnoCORE) 연구단에 참여 중인 연구진으로서, David Baker 교수와의 공동 연구를 통해 특정 화합물을 선택적으로 인식하는 인공 단백질을 AI로 설계하는 데 성공했다고 9일 밝혔다.

이번 연구는 AI를 활용해 특정 화합물을 인식하는 단백질을 처음부터 설계(de novo)하고, 이를 실제로 작동하는 바이오 센서로 구현한 것이 특징이다. 기존에는 자연 단백질을 탐색하거나 일부 기능을 수정하는 방식이 주를 이뤘다면, 이번 연구는 AI 기반 설계를 통해 원하는 기능을 갖는 단백질을 ‘맞춤 제작’하고 실험적으로 검증까지 완료했다는 점에서 의미가 크다.

특히 연구진은 스트레스 호르몬인 코티솔(cortisol)을 선택적으로 인식하는 단백질을 설계하고, 이를 기반으로 AI가 설계한 바이오 센서를 구현하는 데 성공했다. 이는 단백질 설계에 그치지 않고 실제 측정 가능한 센서 기술로 확장한 것으로, 단백질 설계 분야의 오랜 난제였던 저분자 화합물 인식 문제를 해결한 사례로 평가된다.

이번 연구 성과는 향후 질병 진단, 신약 개발, 환경 모니터링 등 다양한 분야에서 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 혈액 속 바이오마커를 정밀하게 감지해 질병을 조기에 진단할 수 있으며, 특정 분자를 선택적으로 인식하는 단백질 설계를 통해 표적 치료제 개발에도 기여할 수 있다. 또한 환경 오염 물질을 감지하는 센서 개발로 공기와 수질을 실시간으로 모니터링하는 등 맞춤형 바이오 센서 기술 구현이 가능해질 전망이다.

화합물을 인식하는 신규 단백질(de novo protein) 설계는 원자 단위의 정밀한 계산이 필요해 오랜 기간 단백질 설계 분야의 난제로 꼽혀왔다. 연구진은 단백질-리간드 상호작용을 정밀하게 반영하는 AI 모델을 개발하고, 이를 활용해 결합 단백질 설계에 성공했다.

그 결과, 대사물질과 저분자 약물을 포함한 6종의 화합물 각각에 대해 인공 결합 단백질을 설계하고, 실험을 통해 기능을 검증했다. 특히 코티솔과 결합하는 신규 단백질을 기반으로 화학 유도 이합체(chemical-induced dimer)를 설계해 코티솔 바이오 센서를 개발했다. 해당 설계 기술은 미국에서 임시 특허를 출원한 상태다.

이규리 교수는 “이번 연구는 AI를 활용해 특정 화합물을 정밀하게 인식하는 단백질을 설계할 수 있음을 실험적으로 입증한 것”이라며 “앞으로 질병 진단, 신약 개발, 환경 모니터링 등 다양한 분야에서 활용될 수 있는 단백질 설계 기술로 확장해 나갈 계획”이라고 밝혔다.

이번 연구는 KAIST 생명과학과 이규리 교수가 제1저자로, David Baker 교수가 교신저자로 참여했으며, 2026년 3월 28일 국제 학술지 Nature Communications에 게재됐다.
※논문명: Small-molecule binding and sensing with a designed protein family        
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-70953-8 

이규리 교수는 2025년 2월 KAIST에 부임한 신임 교수로, 단백질 디자인 연구실을 이끌고 있다. 원자 단위의 정밀한 단백질 복합체 설계 분야에서 세계적인 전문성을 보유하고 있으며, AI 기반 단백질 설계, 인공 효소 설계, RNA 인식 단백질 개발 등 다양한 연구를 수행하고 있다. 또한 InnoCORE 사업의 AI-CRED 혁신신약 연구단 소속 멘토 교수로 참여해 효소 및 펩타이드 신약 설계 연구를 진행 중이다.

이 교수는 2018년부터 2024년까지 David Baker 교수 연구실(미국 워싱턴대학교, Howard Hughes Medical Institute)에서 박사후연구원 및 Staff Scientist로 연구를 수행했다. David Baker 교수는 단백질 구조 예측과 설계 분야의 세계적 석학으로, 2024년 노벨 화학상을 수상했다.

AI-CRED 혁신신약 연구단 멘토 교수인 이도헌 처장은 “이번 성과는 이노코어 연구진과 글로벌 석학 간 협력을 통해 도출된 의미 있는 결과”라며, “앞으로도 이노코어 사업을 통해 유치한 박사후연구원들과의 적극적인 연구 협업을 기반으로 연구 역량을 더욱 강화해 AI 신약 개발과 바이오 분야에서 지속적인 혁신 성과를 창출해 나갈 것”이라고 밝혔다.

한편 KAIST는 David Baker 교수의 방한을 계기로, 4월 9일(목) 오후 4시 KI 빌딩 퓨전홀에서 Hannele Ruohola-Baker 교수(한넬레 루오홀라-베이커, 미국 워싱턴대학교)와 함께 ‘Advances in AI-powered protein design and biomedical science(인공지능 기반 단백질 설계 및 생의학 연구의 최신 동향)’를 주제로 강연을 개최할 예정이다. 본 행사는 KAIST 해외 석학 초빙 교수 지원 사업, KAI-X, InnoCORE AI-CRED 혁신신약단, 그리고 과학기술정보통신부 해외우수연구기관협력허브구축 사업의 지원으로 진행된다.

이광형 KAIST 총장은 “노벨 화학상 수상자 David Baker 교수와의 협력을 통해 AI 기반 단백질 설계라는 의미 있는 성과를 도출했다”며 “이번 연구는 KAIST가 세계적인 연구기관과 어깨를 나란히 하며 혁신 연구를 선도하고 있음을 보여주는 사례”라고 밝혔다.

한편, KAIST 이노코어(InnoCORE) 연구단은 국내·외 최상위 박사후연구원이 첨단 집단연구 환경에서 AI 융합기술 개발에 매진하도록 지원함으로써 글로벌 공동연구를 촉진하고, AI 기반 과학기술 혁신을 가속화하는 것을 목표로 한다. KAIST는 주관기관으로서 ▲초거대언어모델 혁신 연구단 ▲AI 기반 지능형 설계–제조 통합 연구단 ▲AI-CRED 혁신신약 연구단 ▲AI-Transformed Aerospace 연구단을 운영하고 있다.

연구개요

1. 연구배경
단백질 설계 연구에 많은 발전이 있어왔으나, 특정 소분자(small-molecule)을 선택적으로 인식하는 단백질 설계는 오랜 기간 난제로 남아있었다. 기존에도 소분자 결합 단백질이나 바이오센서를 만드는 시도는 있었지만, 대체로 자연 단백질을 개량하거나 제한된 뼈대구조를 재활용하는 방식이 많아 범용적으로 적용할 수 있는 플랫폼은 밝혀져있지 않았다. 저자들은 이러한 한계를 넘기 위해 결합 포켓(binding pocket) 구조를 다양하게 만들 수 있는 Nuclear Transport Factor 2(NTF2) 유사 단백질 폴드(fold) 설계 모델, 딥러닝 기반 단백질-리간드 상호작용 아미노산 서열 생성 모델, 물리 기반 도킹(ligand docking) 방법을 융합적으로 활용하였다. 또한, 단순 결합체 설계에 그치지 않고 화학 유도 이합체(Chemical induced dimer) 센서 설계로 확장하였다.

2. 연구내용
본 연구진은 성공적인 소분자 결합 단백질 설계를 위해 다음과 같은 전략을 적용하였다.
❍ 다양한 포켓 기하구조를 갖는 NTF2 폴드 뼈대구조 설계: 다양한 소분자 결합 설계의 범용성을 위해 포켓 (binding pocket) 구조 다양화가 용이한 Nuclear Transport Factor 2 (NTF2) 뼈대 구조 라이브러리를 설계하는 모델을 개발하여 적용했다.
❍ 화합물과의 상호작용을 고려한 아미노산 서열 생성 모델 LigandMPNN: 신규 단백질 설계를 위해 최초로 화합물과의 상호작용을 고려한 그래프 표현 기반의 아미노산 서열 생성 모델 LigandMPNN을 같은 연구진이 개발하였으며 이를 소분자 결합 단백질 설계에 적용하였다. 딥러닝 모델 기반 아미노산 서열 설계를 물리화학 기반 Rosetta GALiganddock, Rosetta FastRelax 알고리즘과 유기적으로 적용하여 상호작용 인터페이스 서열 설계를 더욱 최적화하였다.
❍ 소분자 결합 고속화 스크리닝과 결합 구조 검증: 난이도가 높은 소분자 결합 단백질 설계를 효율적으로 실험 검증하기 위하여 효모 표면 표현 (Yeast cell surface display) 라이브러리와 형광 표지 세포 분리 (FACS)를 이용하였다. 또한, 소분자와 결합 단백질 복합체는 결정 구조를 이용하여 설계의 정확도가 원자 단위의 해상도로 검증되었다.
❍ 코티솔 센서 설계로의 확장: 소분자 결합 단백질을 활용하여 코티솔 결합 유도 이합체 (chemical induced dimerization)를 설계하였으며 루리퍼레이즈 (luciferase)와 연결해 바이오 센서로 개발하였다. 결합 단량체 설계에서 끝나지 않고 실제 센서 개발 플랫폼으로 확장한 것이 이 연구의 다른 차별성이다.

3. 기대효과
본 연구의 의의는 원하는 소분자에 맞춰 신규 결합 단백질과 센서를 주문형으로 설계할 수 있는 가능성을 보였다는 것이다. AI 기반 신규 단백질 설계를 통해 새로운 소분자 인식 단백질을 범용적으로 개발할 수 있는 기반을 다졌고, 단백질 설계 분야에서 딥러닝과 물리 기반 알고리즘을 결합한 설계 전략의 유효성을 실험적으로도 입증했다. 이와 같이 완성도를 높인 단백질 설계 기술은 질병 진단, 환경 모니터링, 신약 개발, 신규 효소 설계 및 대사 엔지니어링 연구에 응용될 수 있다.