KAIST 손효진 박사과정, 이관수 교수

우리 몸의 단백질은 스위치처럼 작동한다. 약물이 단백질에 결합하면 결합 부위 구조가 변하고, 그 변화가 단백질 전체로 전달돼 기능이 켜지거나 꺼진다. 구글 딥마인드의 알파폴드3는 약물-단백질 결합 여부와 결합 부위의 3차원 구조를 예측하는 데 성공했지만, 약물이 결합한 뒤 단백질 내부에서 어떻게 신호를 전달하고 단백질 전체 구조를 바꿔서 실제로 단백질의 기능을 활성화하거나 억제하는지까지는 예측하지 못했다. KAIST 연구진이 약물이 ‘붙는지’가 아니라 ‘실제로 작동하는지’까지 예측하는 AI를 개발했다.

KAIST(총장 이광형)는 바이오및뇌공학과 이관수 교수 연구팀이 대표적인 신약 표적인 G-단백질 결합 수용체(GPCR)에 대해, 후보 물질이 단순히 결합하는지를 넘어 실제로 단백질을 활성화하는지까지 예측하는 인공지능 모델 ‘GPCRact(지피씨알액트)’를 개발했다고 8일 밝혔다.

GPCR(G-Protein Coupled Receptor)은 세포 표면에 있는‘신호 수신기’역할을 한다. 호르몬이나 신경전달물질, 약물이 세포 밖에서 신호를 보내면 이를 받아 세포 안으로 전달하는 문(게이트) 역할을 한다. 인체에는 약 800여 종의 GPCR이 존재하며, 현재 시판 약물의 약 30~40%가 이를 표적으로 한다. 심장 박동, 혈압 조절, 통증 감지, 면역 반응, 감정 조절 등 다양한 생리 기능에 관여하는 핵심 단백질이다.

하지만 약물이 GPCR에 결합했다고 해서 항상 원하는 기능이 작동하는 것은 아니다. 결합 이후 단백질 내부에서 일어나는 구조 변화와 신호 전달 과정이 실제 작용 여부를 결정한다. 이를 ‘알로스테릭 신호 전파’라고 한다.

연구팀은 약물 작용 과정을 ① 약물-표적 결합 단계 ② 단백질 내부 신호 전파 단계로 나누어 AI가 단계적으로 학습하도록 설계했다. 단백질의 3차원 구조를 원자 수준 그래프로 표현하고, 중요한 신호 전파 경로를 학습할 수 있도록‘어텐션 메커니즘’을 적용했다. 이를 통해 AI가 약물 결합 신호와 함께 단백질 내부 신호 전파 경로를 파악하여 단백질의 활성을 예측하도록 했다.

그 결과, 기존 모델이 어려워했던 복잡한 구조의 단백질에서도 약물 활성 예측 성능을 크게 향상시켰다. 이번 모델은 단순히 ‘활성’ 또는 ‘비활성’결과만 제시하지 않는다. 예측의 근거가 되는 단백질 내부 핵심 신호 경로를 제시해, 이른바 ‘블랙박스 AI’의 한계를 극복했다.

이는 연구자가 결과를 해석하고 검증할 수 있게 해 신약 개발의 신뢰성과 효율성을 동시에 높일 수 있는 중요한 진전이다. 앞으로 GPCR을 표적으로 하는 다양한 질병에서, 약물의 결합 여부뿐 아니라 실제 활성 여부까지 예측하는 정밀 신약 개발 AI 플랫폼으로 활용될 전망이다.

이관수 교수는 “알로스테릭 구조 변화는 약물이 단백질의 한 부분에 결합했을 때 그 영향이 내부로 전달돼 다른 부위의 기능까지 바뀌는 현상”이라며 “이 작동 원리를 딥러닝에 반영한 것이 이번 연구의 핵심”이라고 밝혔다. 이어 “앞으로 다양한 단백질로 확장하고, 세포와 인체 반응까지 예측하는 기술로 발전시키겠다”고 말했다.

손효진 박사과정생이 제1 저자로 참여한 이번 논문은 생물정보학 분야 최고 권위의 국제 학술지인 `브리핑스 인 바이오인포매틱스(Briefings in Bioinformatics, JCR 상위 2.2%)'에 1월 15일자 게재됐다.
※ 논문명 : GPCRact: a hierarchical framework for predicting ligand-induced GPCR activity via allosteric communication modeling, DOI: https://doi.org/10.1093/bib/bbaf719
※ 저자 정보 : 손효진 (KAIST, 제1 저자), 이관수 (KAIST, 교신저자)

이 연구는 개인기초연구(과학기술정보통신부, 한국연구재단, RS-2025-24533057)의 지원으로 수행됐다.

연구개요

□ 연구 배경
ㅇ GPCR은 FDA 승인 약물의 약 34%가 타겟으로 하는 가장 중요한 신약 표적이다. 그러나 후보 물질이 표적에 결합하더라도, 실제 기능을 활성화할지 억제할지 예측하는 정확도는 낮은 수준이었다.
ㅇ 기존의 단백질 서열 기반 분석이나 최근의 알파폴드3와 같은 구조 예측 기술은 단백질의 ‘동적 상태’를 제대로 모델링하지 못하고 있다. 실제 신약 개발을 위해서는 [약물 결합 → 구조 변화 → 활성 변화]로 이어지는 일련의 동적 메커니즘을 모델링할 수 있는 새로운 기술이 필수적이었다.

□ 연구 내용
ㅇ 연구팀은 그래프 신경망 기술과 딥러닝 기술을 활용해, 약물 결합 시 단백질 내부에서 일어나는 미세한 3차원 구조 변화와 원거리 상호작용을 모사하는 신기술 ‘GPCRact’를 개발했다.
ㅇ 연구팀은 3차원 공간상의 구조 정보를 학습하는 ‘EGNN(등변 그래프 신경망)’ 기술을 도입해 구조 변화를 정밀하게 추적하고, ‘어텐션 메커니즘’을 통해 아미노산 간의 복잡한 상호작용 관계를 학습시켰다.
ㅇ 이를 통해 약물이 결합했을 때, 그 신호가 단백질 내부 네트워크를 타고 멀리 떨어진 부위까지 전달되는 ‘알로스테릭 신호 전파’ 과정을 추적하는 데 성공했으며, 실제 생물학적 돌연변이 실험 결과와 비교해 그 정확성을 입증했다.

□ 기대 효과
ㅇ (포스트 알파폴드 시대의 신약 개발) 알파폴드가 단백질의 ‘정적인 지도(구조)’를 제공했다면, 이 기술은 그 지도 위에서 신호가 어떻게 흐르는지 보여주는 ‘내비게이션(기능)’ 역할을 한다. 연구자들은 AI가 제시하는 신호 전달 경로를 통해 약물의 작동 원리를 쉽게 이해하고, 더욱 정밀하게 신약을 설계할 수 있다.
ㅇ (범용 바이오 AI 기술로의 확장) 본 연구에서 개발된 ‘3차원 구조 기반 동적 상호작용 모델링’ 기술은 현재의 GPCR 표적뿐만 아니라, 다양한 질병 관련 단백질의 작동 원리를 분석할 수 있는 범용 기술로 확장되어 바이오 산업 전반에 기여할 것으로 기대된다.

용어 설명
1. G-단백질 결합 수용체 (GPCR, G-protein Coupled Receptor) 세포막에 존재하는 단백질로, 외부 신호(빛, 냄새, 호르몬, 약물 등)를 감지해 세포 내부로 전달하는 ‘안테나’ 역할을 한다. 우리 몸의 생리적 조절에 핵심적인 역할을 하여, FDA 승인 약물 기준 약 34%가 이를 표적으로 한다.
2. 알로스테릭 신호 전파 (Allosteric Signal Propagation) 단백질의 한 부위(예: 약물 결합 부위)에 자극이 가해지면 구조 변화가 단백질 내부를 통해 전달되어, 멀리 떨어진 다른 부위(예: G-단백질 결합 부위)의 기능을 변화시키는 현상을 말한다.
3. 해석 가능한 AI (Interpretable AI) 인공지능의 의사결정 과정을 사람이 이해할 수 있는 형태로 제공하는 기술을 말한다. 신약 개발 분야에서는 AI가 ‘왜’ 이 약물을 효과적이라고 판단했는지에 대한 분자 기전 근거를 제시하는 것이 중요하다.