최근 대사이상 지방간질환(MASLD)의 유병률이 급증하고 있으며, 이는 간경변 및 간암 등 생명을 위협하는 합병증으로 이어질 위험이 크다.

최근 Resmetirom과 같은 치료제가 승인되었으나, 질환의 복잡한 병인과 보상 기전으로 인해 여전히 효능이 제한적이다.

따라서 간 내 지방 축적과 섬유화를 근본적으로 해결할 수 있는 새로운 치료타겟의 발굴과 분자 기전의 규명이 필요하다.

본 연구에서는 Wee1 유전자 좌위에서 전사되는 긴 비암호화 RNA(lncRNA)인 'Wee1-AS'를 최초로 동정하고 이 lncRNA가 간에서 미토콘드리아 지방산 산화를 촉진하여 대사이상 지방간질환을 개선한다는 사실을 입증하였다.

Wee1-AS의 작용기전으로는 그동안 세포 주기 조절 인자로만 알려져 있던 WEE1-CDK1/CYCLIN B1 작용축이 미토콘드리아 지방산 대사 기능을 활성화하게 한다는 것을 증명하였다.

이에 착안하여 기존에 항암제로 알려진 WEE1 억제제가 대사이상지방간질환을 완화할 수 있음을 마우스 모델에서 증명하였으며 WEE1 억제제를 대사질환 치료제로 재창출할 수 있는 이론적 근거를 마련하였다. 

o 대사이상 지방간질환(MASLD) 진행 시 미토콘드리아 기능 장애는 산화적 스트레스를 유발하고 병을 악화시키는 주요 요인이다.

o 세포주기 조절인자인 CDK1과 CYCLIN B1이 미토콘드리아 호흡 사슬 활성을 조절한다는 보고가 있었으나 구체적인 상위 조절 기전에 대하여 알려진 바는 없었다.

o 본 연구에서는 고지방식이에 의해 유도되는 lncRNA Wee1-AS을 발굴하였으며, Wee1-AS은 CDK1-CYCLIN B1를 조절하여 미토콘드리아 기능 및 지방 대사를 조절하는 분자적 기전으로 밝혔으며, 이 경로는 MASLD 치료 타겟의 가능성이 있음을 제시하였다.

o LncRNA Wee1-AS의 동정 및 발현 특성 분석

-전사체 분석 및 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq) 기법을 활용해, 고지방식이를 급여한 마우스의 간 조직에서 Wee1 유전자의 안티센스 가닥으로부터 전사되는 lncRNA Wee1-AS를 동정하였다. 정상 간세포 대비 지방간 모델의 중심정맥 주변(Pericentral) 간세포에서 Wee1-AS의 발현이 특이적으로 급증함을 확인하였으며, 이는 에너지 과잉 상태에 대한 간세포의 생리학적 방어 기전임을 시사한다.

o 기능적 기전: 이중 경로를 통한 미토콘드리아 대사 활성화

-Wee1-AS가 미토콘드리아의 지방산 산화를 촉진하는 분자 기전을 규명하였다. 첫째, 핵 내에서 Wee1-AS는 Wee1 유전자의 프로모터 영역에 결합하여 전사 복합체의 접근을 차단함으로써 Wee1의 전사발현을 억제하였다. 둘째, 세포질에서 CYCLIN B1 단백질과 직접 결합하여 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통한 분해를 억제하고 안정성을 증대시켰다. 결과적으로 미토콘드리아 내 CDK1/CYCLIN B1 복합체가 활성화되어 산소 소비율(OCR)이 증가하고 지방 연소가 촉진되었다.

o 생체 내(in vivo) 치료 효능 검증

-아데노부속바이러스(AAV)를 이용해 Wee1-AS를 과발현시킨 마우스 모델에서 고지방식이 섭취에도 불구하고 간 내 중성지방 축적, 간 손상 수치(ALT/AST), 염증성 사이토카인 및 섬유화 마커의 발현이 유의하게 감소하였다. 반대로 AAV-shRNA를 이용해 Wee1의 발현을 억제한 경우 MASLD가 개선되었다.

o 임상적 연관성 분석을 통한 WEE1 억제제의 MASLD 치료 가능성 검증

-Wee1-AS 결핍으로 인해 유도된 미토콘드리아 기능 저하 및 지질 축적은 WEE1 억제제인 adavosertib 처리에 의해 정상 수준으로 회복되었다. 또한 인간 간세포에서 Wee1-AS의 상동체인 LNC106435.1을 동정하였으며, MASLD 환자 간 조직 분석 결과 질병 중증도가 증가할수록 WEE1 단백질 발현은 증가하고 활성형 CDK1은 감소하는 경향을 보였다. 이러한 결과는 WEE1–CDK1 신호축이 MASLD 병태와 밀접하게 연관되어 있음을 시사하며, WEE1 억제제가 MASLD 치료 약물로 활용될 수 있음을 제시한다.

o 긴 비암호화 RNA인 Wee1-AS가 Wee1 전사 발현 및 미토콘드리아 CDK1/CYCLIN B1 활성을 조절하여 MASLD 개선에 효능을 갖는 생체인자임을 최초로 밝혔다.

o WEE1 단백질이 미토콘드리아 외막에도 존재하며, 세포 주기 조절뿐만 아니라 지질 대사 조절에도 관여한다는 새로운 기능을 제시하였다.

o WEE1 억제제가 항암 효과 외에도 MASLD 치료제로서의 가능성을 가질 수 있음을 입증하였다.

□ 연구결과
LncRNA Wee1-AS coordinates oxidative fatty acid metabolism through the activation of mitochondrial CDK1/CYCLIN B1
Hyeon-Ji Kim, Cheolhee Jeong, Sang-Heon Lee, Seungchan An, Gyu Hwan Hyun, Ga Young Lim, Ju-Yeon Kim, Junhyeong Lee, Min-Jung Park, Sung Won Kwon, Won Kim, Minsoo Noh, Yong-Hyun Han & Mi-Ock Lee
 
대사이상 지방간질환(MASLD)의 진행 과정에서 미토콘드리아 기능 장애와 산화적 스트레스는 질병을 악화시키는 주요 요인으로 작용한다. 세포 주기 조절 인자로 알려진 CDK1과 CYCLIN B1이 미토콘드리아 호흡사슬 활성을 조절한다고 보고된 바 있으나, 대사질환 상황에서 이들의 상위 조절 기전은 명확하지 않았다.
본 연구를 통하여 Wee1 유전자의 안티센스 가닥에서 전사되는 새로운 긴 비암호화 RNA(lncRNA)인 Wee1-AS가 미토콘드리아 CDK1/CYCLIN B1 복합체 활성화를 통해 산화적 지방산 대사를 조절한다는 사실을 발견하였다. 고지방식이에 의해 간세포(특히 중심정맥 주변)에서 유도되는 Wee1-AS는 두 가지 기전을 통해 미토콘드리아 지방산 산화를 증진시킨다.
첫째, Wee1 유전자의 전사를 억제하여 WEE1 키나아제 발현을 낮추고, 둘째, CYCLIN B1 단백질과 결합하고 이의 분해를 억제하여 단백질을 안정화시킨다. Wee1-AS의 과발현은 마우스 모델에서 지방간 증상을 강력하게 억제하였으며, 반대로 Wee1-AS 결핍은 미토콘드리아 기능 저하와 지질 축적을 유발하였다. 특히 WEE1 억제제인 adavosertib의 처리가 Wee1-AS 결핍에 의한 병리적 현상을 회복시키고 지방간 증상을 완화시킴이 확인되었다. 또한 인간 상동체인 LNC106435.1 역시 미토콘드리아 기능을 개선하는 것이 확인되었다. 본 연구는 Wee1-AS에 의한 미토콘드리아 대사 조절 기전이 MASLD 진행을 막는 데 필수적이며, WEE1 억제제의 약물 재창출 가능성을 포함하여 이들이 MASLD 치료를 위한 새로운 분자적 전략이 될 수 있음을 시사한다.
 
연구 결과는 2026년 1월 Signal Transduction and Targeted Therapy (Impact factor 52.7, 2024 JCR 기준)에 온라인으로 게재되었다. 본 연구는 과학기술정보통신부에서 지원하는 ‘생체지질인터액토믹스연구센터(MRC)’, ‘대사-다배수성 통합형 오토파지 조절에 의한 비알콜성 지방간질환 치료 전략’ 과제의 지원을 받아 수행되었다.