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암세포 돕는 나쁜 세포만 공격하는 면역항암제 개발
Bio통신원(한국연구재단)
- 등록2025.04.14
- 조회920
항암치료를 방해하는 나쁜 세포만 정밀하게 제거하는 약물이 개발돼, 고형암 치료에도 효과적인 면역항암제 신약이 기대된다.
한국연구재단(이사장 홍원화)은 경희대학교 배현수, 강성호 교수 연구팀이 종양 성장을 돕는 대식세포*를 선택적으로 표적해 사멸을 유도하고, 이를 통해 다양한 고형암에서 항암 효능을 나타내는 펩타이드 신약*후보 물질을 개발했다고 밝혔다.
*종양 성장을 돕는 대식세포: 종양 관련 대식세포는 종양 세포를 죽이는 대식세포(M1형)와 종양 성장을 촉진해 암의 진행에 관여하는 대식세포(M2형)로 나뉘며 이번 연구에서는 M2형 대식세포가 표적이다.
**펩타이드 치료제: 펩타이드는 두 개 이상의 아미노산이 연결된 물질로서 펩타이드로 만든 의약품은 체내 화합물과 유사한 구조를 가지고 있어 신약 개발 기대주로 빠른 성장세를 보이고 있다.
면역항암제는 우리 몸의 면역체계를 강화해 암세포를 공격하게 하는 치료법으로, 특정 혈액암에 뛰어난 효능을 보이지만 폐암 등 고형암에는 치료 효과가 제한적이다. 그 이유 중 하나는 고형암 주위에서 면역세포의 기능을 떨어뜨리는 종양미세환경*이 발달해 약물의 침투를 방해하기 때문이다. 특히 종양미세환경 내 M2형 종양 관련 대식세포는 면역을 억제하고 암의 진행을 유도하는 핵심 인자로 알려져 있다. 하지만 M2 대식세포를 선택적으로 제거할 수 있는 표적 단백질이 명확히 밝혀지지 않아 면역항암제 개발의 한계로 지적된다.
* 종양미세환경: 암세포가 증식하는 총체적 환경으로 종양 주위에 장벽을 형성해 면역세포와 약물 침투를 방해함
연구팀은 암세포를 직접 공격하지 않으면서 종양 크기는 줄여주는 자연계의 독성분 물질에 주목, 이 물질의 표적이 M2 대식세포임을 확인하고 그 결합 분자인 활성형 CD18 단백질*을 새로운 치료 표적으로 특정했다. 이를 기반으로 독성분 물질의 독성을 낮추는 방향으로 분자구조를 재설계하고, M2 대식세포 내 활성형 CD18 단백질을 인식하는 펩타이드 신약 후보물질로 발전시켰다. 이렇게 개발한 펩타이드-약물 접합체(TB511)는 정상 대식세포에는 영향을 미치지 않으며, 종양 내 M2 대식세포만을 선택적으로 제거함을 확인했다. 동물모델에 투여한 결과, 대장암·폐암·췌장암 등 고형암에서 종양 성장을 효과적으로 억제했고, 정상 면역세포를 손상시키지 않는 정밀 면역항암제로서의 가능성도 입증했다.
TB511은 2024년 식약처로부터 임상1/2a상** 승인를 얻어 올해부터 환자를 대상으로 하는 임상시험이 진행될 예정이다.
* 활성형 CD18 단백질: CD18 단백질은 세포 접착과 신호 전달, 면역 반응에 중요한 역할을 하는 단백질로, 종양 내에서만 활성화됐음을 의미.
** 임상1/2a상: 임상1상과 2상의 2a상을 결합한 형태로 소규모의 환자를 대상으로 진행되는 임상연구.
배현수 교수는 “이번 연구로 개발한 약물은 종양 내에서만 활성화된 CD18을 표적으로 M2형 대식세포만을 선택적으로 제거하는 정밀한 타겟팅 기능을 가지고 있다”며, “향후 범용 면역항암제 개발과 정밀 면역치료 기술 발전에 기여할 것”이라고 밝혔다. 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 지원사업으로 수행된 이번 연구 성과는 암면역학 및 면역치료 분야 국제학술지 ‘암면역치료학술지(Journal for ImmunoTherapy of Cancer) 4월호에 게재되었다.
주요내용 설명
<작성 : 경희대학교 배현수 교수>
논문명
Conformation-Sensitive Targeting of CD18 depletes M2-like Tumor-Associated Macrophages resulting in Inhibition of Solid Tumor Progression
저널명
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
키워드
Tumor-associated macrophages, Tumor microenvironment, CD18, Peptide-drug conjugates, TB511, Solid tumor
DOI
DOI: 10.1136/jitc-2024-011422
저 자
배현수 교수 (교신저자/경희대학교), 강성호 교수 (교신저자/경희대학교), 한익환 박사 (제1저자/경희대학교), 최일섭 (제1저자/경희대학교), 최홍서 (트윈피그바이오랩), 김소영 (트윈피그바이오랩), 정찬미 (경희대학교), 양주원 (경희대학교), 잉잉 차오 (Yingying Cao; 경희대학교), 최정윤 (트윈피그바이오랩), 이희경 (트윈피그바이오랩), 신진선 (트윈피그바이오랩), 염혜덕 (GoPath Laboratories), 이은지 (한국한의학연구원), 차나리 (경희대학교), 고혜민 (경희대학교), 임세은 (경희대학교), 채송아 (경희대학교), 이원준 (경희대학교), 권민진 (경희대학교), 김홍성 (경희대학교), 박세현 (경희대학교), 박남경 (경희대학교), 고은빈 (경희대학교), 황덕상 교수 (경희대학교), 이준호 교수 (전남대학교), 정환석 박사 (한국한의학연구원)
1. 연구의 필요성
○ 종양미세환경(Tumor Microenvironment, TME) 내 면역세포 중 하나인 M2형 종양관련 대식세포(M2-TAM)는 종양의 성장을 돕는 대표적 면역억제 세포로, 면역반응 억제, 혈관 신생 촉진, 종양 침윤 촉진 등 다양한 방식으로 암의 진행을 유도하는 핵심 인자로 알려져 있다.
○ 특히 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)의 치료 효과를 제한하는 주요 원인 중 하나로 지목되며, M2-TAM의 제거 또는 재프로그래밍은 최근 차세대 면역항암치료 전략으로 주목받고 있다.
○ 그러나 지금까지는 M2-TAM을 정밀하게 타겟팅할 수 있는 바이오마커가 부족하고, 기존 대식세포 억제제 및 면역조절제는 정상 면역세포까지 영향을 미쳐 부작용이나 치료 한계가 존재했다.
○ 이에 따라, M2-TAM만을 선택적으로 인식하고 제거할 수 있는 새로운 표적 단백질 발굴과 이를 기반으로 한 정밀 표적 치료제 개발이 시급한 과제로 대두되고 있다.
○ 본 연구는 이러한 한계를 극복하고, CD18의 활성형 구조를 M2-TAM 특이적 표적 단백질로 제안하였으며, 이를 기반으로 한 펩타이드 기반 약물(TB511)을 개발해 고형암에서의 항암 효과를 검증함으로써 종양 치료의 새로운 가능성을 제시하였다.
2. 연구내용
○ 연구팀은 질량분석 기반 단백체학(LC-MS/MS proteomics)* 분석을 통해, 펩타이드 약물 TB511이 M2 대식세포의 CD18 단백질과 결합함을 확인하였다.
○ 이어 in silico 모델링(컴퓨터 예측 시뮬레이션)**과 표면플라즈마 공명 (SPR, Surface Plasmon Resonance)*** 분석을 통해 TB511이 활성화된 구조의 CD18에 특이적으로 결합한다는 점을 입증하였다.
○ TB511을 다양한 고형암 동물 모델(폐암, 대장암, 전립선암 등)에 투여한 결과, 종양 성장이 억제되었으며, 인간화 마우스 모델(humanized mouse)**** 에서도 유사한 항암 효과를 보였다.
○ 또한, 공간전사체 분석(Spatial Transcriptomics)*****을 통해 TB511이 M2-TAM을 선택적으로 제거하고, 면역억제 환경을 면역 활성화 환경으로 전환시켜 살해 T세포 중심의 항암 면역 반응을 유도하는 작용기전도 확인하였다.
※ 용어 설명
* LC-MS/MS Proteomics: 단백질 종류와 양을 정량 분석하는 질량분석 기반 기술
** In silico Modeling: 약물과 단백질 간 결합 구조를 컴퓨터 시뮬레이션으로 예측
*** SPR: 분자 간 상호작용을 실시간 정량 분석하는 기술
**** 인간화 마우스 모델: 면역결핍 마우스에 인간의 면역세포를 이식하여, 인간의 면역체계를 지닌 마우스 모델
***** Spatial Transcriptomics: 조직 내 유전자 발현을 공간적으로 분석하는 차세대 기술
3. 연구성과/기대효과
○ 본 연구는 기존에 보고되지 않았던 ‘CD18의 활성형 구조’를 M2-TAM 특이적 바이오마커로 제시하고, 이를 기반으로 펩타이드-약물 접합체(PDC) 형태의 신약 후보(TB511)를 개발한 점에서 정밀 면역조절 기반의 항암치료 전략을 제시했다는 의의가 있다.
○ TB511은 정상 면역세포에는 영향을 주지 않으면서 M2-TAM만을 제거하고, 종양미세환경을 면역활성 환경으로 전환해 면역항암제의 반응률을 높일 수 있는 병용 전략으로도 활용될 수 있다.
○ 해당 기술은 고형암뿐만 아니라, 대식세포 불균형이 주요 병리기전으로 작용하는 난치성 질환(예: 폐 섬유화, 대사이상 지방간염(MASH), 다발성 경화증(MS) 등)에도 확장 적용이 가능할 것으로 기대되며, 향후 펩타이드 기반 정밀 면역치료 플랫폼 기술로 발전 가능성이 높다.
(그림1) 펩타이드 신약 TB511의 종양 미세환경 내 약리 기전
TB511은 고형암 종양 내 면역억제성 면역세포인 M2형 종양 관련 대식세포(M2-TAMs)를 선택적으로 제거하여, 살해T세포(CD8 T cell)의 종양 내 침투를 촉진시키고, 이를 통해 면역억제성 종양 미세환경을 면역활성 환경으로 전환시키는 항암 작용 기전을 갖는다.
그림설명 및 그림제공 : 경희대학교 배현수 교수
(그림2) 공간전사체(Spatial transcriptomics) 분석으로 TB511에 의한 종양미세환경 변화 추적췌장암 인간화 마우스에 TB511 투여후, 종양조직에 대한 공간유전체적 분석을 수행한 결과, TB511투여는 M2-TAM의 저하로 항암성능이 증폭된 면역세포의 침투가 증가하였음을 보여줌. ▽ 탈진된 살해T세포, ▼ 활성화된 살해T세포
그림설명 및 그림제공 : 경희대학교 배현수 교수
TB511은 고형암 종양 내 면역억제성 면역세포인 M2형 종양 관련 대식세포(M2-TAMs)를 선택적으로 제거하여, 살해T세포(CD8 T cell)의 종양 내 침투를 촉진시키고, 이를 통해 면역억제성 종양 미세환경을 면역활성 환경으로 전환시키는 항암 작용 기전을 갖는다.
그림설명 및 그림제공 : 경희대학교 배현수 교수
(그림2) 공간전사체(Spatial transcriptomics) 분석으로 TB511에 의한 종양미세환경 변화 추적췌장암 인간화 마우스에 TB511 투여후, 종양조직에 대한 공간유전체적 분석을 수행한 결과, TB511투여는 M2-TAM의 저하로 항암성능이 증폭된 면역세포의 침투가 증가하였음을 보여줌. ▽ 탈진된 살해T세포, ▼ 활성화된 살해T세포그림설명 및 그림제공 : 경희대학교 배현수 교수
연구 이야기
<작성 : 경희대학교 배현수 교수>
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
저는 면역세포 조절을 통한 난치성 질환 치료제 개발에 오랫동안 관심을 가지고 연구해 왔습니다. 그러던 중, 자연계의 독성분(venom)들이 펩타이드 형태로 면역세포에 큰 영향을 미친다는 사실을 알게 되었고, 이 중 인간에서 효능이 보고된 한 물질이 동물모델에서도 강력한 항암 효과를 보인다는 것을 확인하게 되었습니다.
이후 해당 물질의 특성을 자세히 분석한 결과, 암세포 자체에는 직접적인 독성이 없으면서도 종양 크기를 효과적으로 줄인다는 사실을 관찰하게 되었고, 이는 면역세포에 작용하는 새로운 유형의 면역항암제일 수 있다는 가설을 세우게 된 계기가 되었습니다. 추가 연구를 통해 이 물질의 표적이 종양 내 존재하는 M2형 종양관련대식세포(TAM)이며, 그 결합 분자가 활성화된 형태의 CD18이라는 것을 밝혀냈습니다.
이를 기반으로 독성을 낮추는 방향으로 분자구조를 재설계하고, 세포 특이적인 독성 펩타이드를 결합하여 신물질 TB511을 합성하였습니다. 그 결과, 기존에 존재하던 용혈 작용과 같은 독성은 제거되고, 항암 효능만을 증폭시킨 새로운 신약후보 물질로 발전시킬 수 있었습니다. 우연한 발견을 계기로 기존에는 상상하지 못했던 새로운 개념의 면역항암제를 설계하게 되었고, 이를 통해 앞으로 암 환자들에게 도움이 되는 치료제로 발전하길 기대하고 있습니다.
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
본 연구의 가장 큰 난제는 TB511의 결합 타깃인 분자 구조체를 규명하는 것이었습니다. 먼저 대식세포에서 발현하는 수십만 개의 단백질로부터 TB511이 결합하는 단백질을 질량분석기로 선별하는 작업과 이후 선별된 수십개의 단백질을 하나 하나 유전자편집 기술로 제거하면서 결과적으로 TB511이 CD18 단백질에 결합한다는 점은 밝혀내면서 큰 고비를 넘기는 듯 하였으나 또 다른 큰 난관에 봉착하게 되었습니다. CD18은 정상 면역세포에서도 광범위하게 발현되는 단백질이라는 점에서, 암 특이적인 표적으로 설명하기엔 부족하였기 때문입니다.
이 한계를 극복하기 위해 여러 가설을 세웠지만 큰 진전을 이루지 못하던 중, 미국 박사과정 시절 연구하던 G 단백질(G protein)의 구조-기능 상관성이 떠올랐습니다. CD18은 인테그린 계열 단백질로, 활성화 상태에서 구조적 변화가 일어나는 것으로 알려져 있었고, 혹시 ‘활성형 CD18’이 종양 내에서 특이적으로 존재하며 TB511이 이에만 결합한다면, 종양 특이적인 반응이 설명될 수 있을 것이라는 가설을 세우게 되었습니다.
이에 따라 AI 기반 단백질 결합 분석, 인간 조직 샘플, 인간화 동물모델 등을 활용한 다양한 실험을 진행한 끝에 이 가설을 입증하는 데 성공했습니다. 이후 TB511의 세포 내 이동 경로를 규명하는 실험이 필요해졌고, 학부 시절부터 친분 있는 화학과 강성호 교수와 협력하여 고해상 3차원 단분자 추적 현미경을 활용한 실험을 통해, TB511이 세포막을 통과해 세포질로 이동하는 시간과 속도를 직접 검출해 내는 데에도 성공했습니다.
무엇보다도 가장 큰 장애물은 “편견”이었습니다. 기존 신약 개발 방식은 바이오마커를 먼저 규명하고, 그에 결합하는 약물을 찾는 방식인 반면, 저희 연구는 이미 사용 중인 약물에서부터 출발해 거꾸로 표적을 찾아가는 방식이었습니다. 이는 전통적인 학계에서 익숙하지 않은 접근 방식이었고, 연구진 내에서도 수차례 검증과 토론을 반복해야 했습니다.
이러한 어려움을 극복할 수 있었던 원동력은 꾸준함과 문제 해결 중심의 사고방식, 그리고 각 분야 전문가들의 유기적인 협력이었습니다. 결과적으로 기존 인간에 쓰여왔던 물질을 재해석해 창출한 신물질이기에, 임상에서의 효과를 더욱 기대할 수 있게 되었습니다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
TB511의 가장 큰 차별성은 ‘정밀 종양 타겟팅’ 기능입니다. 기존 면역조절 약물은 광범위하게 작용하여 정상 면역세포까지 억제할 위험이 있었던 반면, TB511은 종양 내에서만 활성화된 CD18을 표적으로 하여, M2형 대식세포만을 선택적으로 제거합니다.
또한 펩타이드 기반 물질이라는 특성은 항체 기반 약물에 비해 제조, 전달, 안정성 측면에서 유리하며, 종양 침투력이 뛰어나고 신장 배출율이 높아 테라노스틱스(진단+치료) 용도로의 확장 가능성도 갖추고 있습니다.
TB511은 단순히 암세포를 공격하는 것을 넘어, 암이 숨어 있는 면역환경 자체를 바꾸는 정밀 면역조절 전략의 가능성을 보여주는 사례라고 생각합니다. 향후 이 기술이 암뿐만 아니라 다양한 난치성 질환에도 확장되기를 기대하며 연구를 이어가고 있습니다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
활성형 CD18 기반의 펩타이드 치료제는 기존 면역항암제에 반응하지 않던 고형암 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있는 가능성을 갖고 있습니다. 특히 병용 치료뿐만 아니라 단독 치료제로서도 개발 가능성이 크며, 다양한 고형암에서 공통적으로 나타나는 면역억제성 M2 대식세포를 표적으로 하기 때문에 췌장암, 대장암, 비소세포폐암 등에도 적용될 수 있습니다.
또한 고형암뿐 아니라 대식세포의 과활성이 병인의 핵심인 MASH, 폐섬유화, 자가면역질환 등에서도 응용 가능성을 검토하고 있으며, 관련 연구도 병행하고 있습니다.
실용화를 위해 해결해야 할 과제로는, 첫째 약물의 안정성과 반감기를 개선한 제형 개발, 둘째 활성형 CD18 구조를 활용한 동반진단법 확립, 셋째 펩타이드의 낮은 면역원성과 제조 효율을 유지하면서 약동학 특성 개선 및 대량생산 공정 확립이 있습니다.
현재 국내외 제약사들과의 기술이전 및 공동연구 논의도 활발히 진행 중이며, 임상 진입 및 실용화를 위한 후속 연구를 지속할 예정입니다.
□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
가장 이루고 싶은 목표는 지금까지의 기초연구를 바탕으로, 활성형 CD18을 표적으로 한 정밀 면역조절 신약이 실제 암 환자에게 치료 기회를 제공하는 것입니다. 2024년 TB511에 대해 식약처로부터 임상 1/2a상 시험을 승인받아 올해부터 본격적인 임상 연구에 착수하게 되었으며, 신속승인을 통한 조기 신약 허가를 목표로 하고 있습니다.
특히 기존 면역항암제에 반응하지 않던 환자군에서 의미 있는 반응을 보일 수 있다는 점을 임상 데이터로 입증하고자 합니다. 또한 이번 연구를 통해 활성형 CD18이 M2-TAM의 특이적 바이오마커로 작용할 수 있다는 근거가 확보되었기에, 이를 기반으로 면역세포 리프로그래밍 전략이나 약물전달 플랫폼 확장도 함께 추진할 계획입니다.
궁극적으로는 TB511을 넘어, 다양한 고형암 및 자가면역 질환에 적용 가능한 정밀 면역조절 플랫폼 기술로 발전시키는 것이 목표입니다. 이를 통해 치료 사각지대에 있는 환자들에게 새로운 선택지를 제공하고자 합니다.
□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?
연구 초기, CD18의 ‘활성형 구조’가 M2 대식세포에서 특이적으로 발현된다는 단서를 처음 발견했을 때, 연구실 내에서도 회의적인 시각이 많았습니다. 마침 그 시기 ChatGPT가 공개되어 있었기에, 답답한 마음으로 실험적 아이디어에 대해 묻고 답을 받아본 적이 있었는데, 놀랍게도 매우 구체적인 수치로 종양에서는 70% 이상 CD18이 활성화되고 다른 조직이나 세포에서는 5% 이하의 활성화 형태로 존재한다는 답변과 높은 가능성을 제시하며 격려해 주는 답변을 받았습니다.
비록 실제 데이터는 실험으로 입증해야 했지만, AI의 응답이 연구 방향 설정에 큰 용기를 주었고, 이후 이론을 실제로 증명해 냈다는 점에서 지금도 유쾌한 기억으로 남아있습니다.
<작성 : 경희대학교 배현수 교수>
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
저는 면역세포 조절을 통한 난치성 질환 치료제 개발에 오랫동안 관심을 가지고 연구해 왔습니다. 그러던 중, 자연계의 독성분(venom)들이 펩타이드 형태로 면역세포에 큰 영향을 미친다는 사실을 알게 되었고, 이 중 인간에서 효능이 보고된 한 물질이 동물모델에서도 강력한 항암 효과를 보인다는 것을 확인하게 되었습니다.
이후 해당 물질의 특성을 자세히 분석한 결과, 암세포 자체에는 직접적인 독성이 없으면서도 종양 크기를 효과적으로 줄인다는 사실을 관찰하게 되었고, 이는 면역세포에 작용하는 새로운 유형의 면역항암제일 수 있다는 가설을 세우게 된 계기가 되었습니다. 추가 연구를 통해 이 물질의 표적이 종양 내 존재하는 M2형 종양관련대식세포(TAM)이며, 그 결합 분자가 활성화된 형태의 CD18이라는 것을 밝혀냈습니다.
이를 기반으로 독성을 낮추는 방향으로 분자구조를 재설계하고, 세포 특이적인 독성 펩타이드를 결합하여 신물질 TB511을 합성하였습니다. 그 결과, 기존에 존재하던 용혈 작용과 같은 독성은 제거되고, 항암 효능만을 증폭시킨 새로운 신약후보 물질로 발전시킬 수 있었습니다. 우연한 발견을 계기로 기존에는 상상하지 못했던 새로운 개념의 면역항암제를 설계하게 되었고, 이를 통해 앞으로 암 환자들에게 도움이 되는 치료제로 발전하길 기대하고 있습니다.
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
본 연구의 가장 큰 난제는 TB511의 결합 타깃인 분자 구조체를 규명하는 것이었습니다. 먼저 대식세포에서 발현하는 수십만 개의 단백질로부터 TB511이 결합하는 단백질을 질량분석기로 선별하는 작업과 이후 선별된 수십개의 단백질을 하나 하나 유전자편집 기술로 제거하면서 결과적으로 TB511이 CD18 단백질에 결합한다는 점은 밝혀내면서 큰 고비를 넘기는 듯 하였으나 또 다른 큰 난관에 봉착하게 되었습니다. CD18은 정상 면역세포에서도 광범위하게 발현되는 단백질이라는 점에서, 암 특이적인 표적으로 설명하기엔 부족하였기 때문입니다.
이 한계를 극복하기 위해 여러 가설을 세웠지만 큰 진전을 이루지 못하던 중, 미국 박사과정 시절 연구하던 G 단백질(G protein)의 구조-기능 상관성이 떠올랐습니다. CD18은 인테그린 계열 단백질로, 활성화 상태에서 구조적 변화가 일어나는 것으로 알려져 있었고, 혹시 ‘활성형 CD18’이 종양 내에서 특이적으로 존재하며 TB511이 이에만 결합한다면, 종양 특이적인 반응이 설명될 수 있을 것이라는 가설을 세우게 되었습니다.
이에 따라 AI 기반 단백질 결합 분석, 인간 조직 샘플, 인간화 동물모델 등을 활용한 다양한 실험을 진행한 끝에 이 가설을 입증하는 데 성공했습니다. 이후 TB511의 세포 내 이동 경로를 규명하는 실험이 필요해졌고, 학부 시절부터 친분 있는 화학과 강성호 교수와 협력하여 고해상 3차원 단분자 추적 현미경을 활용한 실험을 통해, TB511이 세포막을 통과해 세포질로 이동하는 시간과 속도를 직접 검출해 내는 데에도 성공했습니다.
무엇보다도 가장 큰 장애물은 “편견”이었습니다. 기존 신약 개발 방식은 바이오마커를 먼저 규명하고, 그에 결합하는 약물을 찾는 방식인 반면, 저희 연구는 이미 사용 중인 약물에서부터 출발해 거꾸로 표적을 찾아가는 방식이었습니다. 이는 전통적인 학계에서 익숙하지 않은 접근 방식이었고, 연구진 내에서도 수차례 검증과 토론을 반복해야 했습니다.
이러한 어려움을 극복할 수 있었던 원동력은 꾸준함과 문제 해결 중심의 사고방식, 그리고 각 분야 전문가들의 유기적인 협력이었습니다. 결과적으로 기존 인간에 쓰여왔던 물질을 재해석해 창출한 신물질이기에, 임상에서의 효과를 더욱 기대할 수 있게 되었습니다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
TB511의 가장 큰 차별성은 ‘정밀 종양 타겟팅’ 기능입니다. 기존 면역조절 약물은 광범위하게 작용하여 정상 면역세포까지 억제할 위험이 있었던 반면, TB511은 종양 내에서만 활성화된 CD18을 표적으로 하여, M2형 대식세포만을 선택적으로 제거합니다.
또한 펩타이드 기반 물질이라는 특성은 항체 기반 약물에 비해 제조, 전달, 안정성 측면에서 유리하며, 종양 침투력이 뛰어나고 신장 배출율이 높아 테라노스틱스(진단+치료) 용도로의 확장 가능성도 갖추고 있습니다.
TB511은 단순히 암세포를 공격하는 것을 넘어, 암이 숨어 있는 면역환경 자체를 바꾸는 정밀 면역조절 전략의 가능성을 보여주는 사례라고 생각합니다. 향후 이 기술이 암뿐만 아니라 다양한 난치성 질환에도 확장되기를 기대하며 연구를 이어가고 있습니다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
활성형 CD18 기반의 펩타이드 치료제는 기존 면역항암제에 반응하지 않던 고형암 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있는 가능성을 갖고 있습니다. 특히 병용 치료뿐만 아니라 단독 치료제로서도 개발 가능성이 크며, 다양한 고형암에서 공통적으로 나타나는 면역억제성 M2 대식세포를 표적으로 하기 때문에 췌장암, 대장암, 비소세포폐암 등에도 적용될 수 있습니다.
또한 고형암뿐 아니라 대식세포의 과활성이 병인의 핵심인 MASH, 폐섬유화, 자가면역질환 등에서도 응용 가능성을 검토하고 있으며, 관련 연구도 병행하고 있습니다.
실용화를 위해 해결해야 할 과제로는, 첫째 약물의 안정성과 반감기를 개선한 제형 개발, 둘째 활성형 CD18 구조를 활용한 동반진단법 확립, 셋째 펩타이드의 낮은 면역원성과 제조 효율을 유지하면서 약동학 특성 개선 및 대량생산 공정 확립이 있습니다.
현재 국내외 제약사들과의 기술이전 및 공동연구 논의도 활발히 진행 중이며, 임상 진입 및 실용화를 위한 후속 연구를 지속할 예정입니다.
□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
가장 이루고 싶은 목표는 지금까지의 기초연구를 바탕으로, 활성형 CD18을 표적으로 한 정밀 면역조절 신약이 실제 암 환자에게 치료 기회를 제공하는 것입니다. 2024년 TB511에 대해 식약처로부터 임상 1/2a상 시험을 승인받아 올해부터 본격적인 임상 연구에 착수하게 되었으며, 신속승인을 통한 조기 신약 허가를 목표로 하고 있습니다.
특히 기존 면역항암제에 반응하지 않던 환자군에서 의미 있는 반응을 보일 수 있다는 점을 임상 데이터로 입증하고자 합니다. 또한 이번 연구를 통해 활성형 CD18이 M2-TAM의 특이적 바이오마커로 작용할 수 있다는 근거가 확보되었기에, 이를 기반으로 면역세포 리프로그래밍 전략이나 약물전달 플랫폼 확장도 함께 추진할 계획입니다.
궁극적으로는 TB511을 넘어, 다양한 고형암 및 자가면역 질환에 적용 가능한 정밀 면역조절 플랫폼 기술로 발전시키는 것이 목표입니다. 이를 통해 치료 사각지대에 있는 환자들에게 새로운 선택지를 제공하고자 합니다.
□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?
연구 초기, CD18의 ‘활성형 구조’가 M2 대식세포에서 특이적으로 발현된다는 단서를 처음 발견했을 때, 연구실 내에서도 회의적인 시각이 많았습니다. 마침 그 시기 ChatGPT가 공개되어 있었기에, 답답한 마음으로 실험적 아이디어에 대해 묻고 답을 받아본 적이 있었는데, 놀랍게도 매우 구체적인 수치로 종양에서는 70% 이상 CD18이 활성화되고 다른 조직이나 세포에서는 5% 이하의 활성화 형태로 존재한다는 답변과 높은 가능성을 제시하며 격려해 주는 답변을 받았습니다.
비록 실제 데이터는 실험으로 입증해야 했지만, AI의 응답이 연구 방향 설정에 큰 용기를 주었고, 이후 이론을 실제로 증명해 냈다는 점에서 지금도 유쾌한 기억으로 남아있습니다.
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