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감정 회로 흔드는 뇌 속 작은 변화, 우울증의 새로운 기전 찾았다
Bio통신원(기초과학연구원)
- 등록2025.10.04
- 조회730
국내 우울증 환자가 최근 5년간 꾸준히 늘어 100만 명을 넘어섰다. 우울증은 단순한 우울감에 그치지 않고, 무기력, 수면 장애, 사회적 고립 등 일상을 무너뜨리고 극단적 선택 위험까지 높이는 치명적인 질환이다. 이러한 우울증의 치료와 진단에 단서를 제공할 수 있는 새로운 발병기전이 밝혀졌다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 기억 및 교세포 연구단(前 인지 및 사회성 연구단) 이창준 단장, 이보영 연구위원 연구팀은 만성 스트레스가 뇌 전전두엽에서 단백질에 붙은 당 사슬(당쇄)을 교란해 우울증을 유발하는 뇌 분자 기전을 규명했다.
우울증은 심리적·환경적·유전적 요인이 복합적으로 작용하기 때문에 다양한 발병기전이 보고돼 왔다. 그러나 실제 치료제는 대부분 신경전달물질 조절에 집중돼 있으며, 그중 세로토닌 조절 기반 항우울제가 가장 널리 쓰이고 있다. 하지만 효과를 보이는 환자가 절반에 그치며, 위장 장애나 불안 악화와 같은 부작용이 있다는 한계가 있다. 신경전달물질 중심의 접근을 넘어, 뇌 속 새로운 분자 기전을 찾는 노력이 필요한 이유다.
연구팀은 단백질의 기능과 안정성을 조절하는 ‘당쇄화(glycosylation)’에 주목했다. 당쇄화는 단백질에 작은 당 사슬이 붙어 단백질의 구조와 기능을 바꾸는 과정으로, 암·바이러스 감염·퇴행성 질환 등 다양한 질환에서 중요한 분자 기전으로 주목받아 왔다. 그중 ‘O-당쇄화(O-glycosylation)’는 세포 간 신호 전달과 신경 회로의 균형을 유지하는 데 관여하지만, 뇌 질환에서의 역할은 최근에야 연구가 이뤄지고 있다.
연구팀은 먼저 고성능 질량분석기를 이용해 정상 생쥐의 뇌 9개 영역의 O-당쇄화 조성과 양상을 정밀 분석해, 뇌 부위마다 서로 다른 당쇄화 특성이 있음을 확인했다. 이후 만성 스트레스 모델 생쥐의 뇌를 정상 뇌와 비교한 결과, 전전두엽을 포함한 일부 영역에서 O-당쇄화에 뚜렷한 변화가 나타났다. 특히 단백질에 붙은 당 사슬 말단에 시알산(sialic acid)이 덧붙어 안정성을 높이는 시알산화(sialylation)가 줄어들고, 이를 담당하는 당전이효소 St3gal1의 발현이 감소했다.
이어 연구팀은 이 효소의 감소가 실제로 우울증 행동에 미치는 영향을 확인하기 위해 정상 생쥐와 스트레스 모델 생쥐의 전전두엽에서 효소 발현을 조절하는 실험을 진행했다. 정상 생쥐의 전전두엽에 효소의 발현을 억제하자 스트레스를 받지 않았음에도 의욕 상실, 긴장 증가 등 우울증 증상이 나타났다. 반대로 스트레스 모델 생쥐의 전전두엽에서 효소의 발현을 증가시키자 우울증 증상이 완화되는 결과를 확인했다. 이는 St3gal1 효소의 감소가 우울증 증상을 직접 유발하고 조절하는 핵심 분자 요인임을 보여준다.
나아가 연구팀은 단백질 분석과 전기생리학적 신호 측정 실험을 통해, St3gal1 감소에 따라 신경세포 연결 단백질인 뉴렉신2(NRXN2)의 당 사슬 구조가 불안정해지고, 뇌 회로의 균형을 유지하는 억제성 신경세포의 기능이 저하되는 것도 확인했다. 즉, 작은 당 사슬의 변화가 뇌 회로의 연결과 균형을 담당하는 핵심 요소 모두에 영향을 미쳐, 결국 감정 조절 시스템 전체가 무너질 수 있음을 입증한 것이다. 이보영 연구위원은 “이번 연구는 뇌의 당쇄화 이상이 우울증 발병과 직접적으로 연결됨을 보여줬다”라며, “신경전달물질 중심의 기존 접근을 넘어, 새로운 우울증 치료 및 진단 표적 발굴로 이어질 수 있는 중요한 단초가 될 것”이라고 말했다.
이창준 연구단장은 “우울증은 사회적 부담이 큰 질환이지만 기존 치료제에는 분명한 한계가 있다”라며, “이번 성과는 우울증 치료뿐만 아니라 PTSD, 조현병 등 다른 정신질환 연구로 확장될 수 있어, 보다 광범위한 치료 전략 개발로 이어질 수 있을 것”이라고 강조했다. 이번 연구결과는 세계적 권위를 자랑하는 미국과학진흥협회(AAAS) 발간 다학제분야 대표 저널 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances, 2025 JCR IF=12.5, 5year IF=14.1)’에 10월 4일(한국시간) 온라인 게재됐다.
논문/저널/저자
Abnormal O-Glycan Sialylation in the mPFC Contributes to Depressive-like Behaviors in Male Mice/ Science Advances (2025)
Youngsuk Seo, Inwoong Song, Ki Jung Kim, Bomi Chang, Prajitha Pradeep, Woo Suk Roh, Woojin Won, Jinhyeong Joo, Myeongju Kim, Jae Cheol Jeong, C. Justin Lee, and Boyoung Lee
연구내용 보충설명
이번 연구는 우울증의 새로운 분자 기전으로 뇌 전전두엽의 O-당쇄화 변화를 제시했다는 데 의의가 있다. 기존 우울증의 병인 기전 연구는 주로 세로토닌 조절에 집중되어 왔다. 하지만 우울증은 발생 원인과 증상이 다양한 만큼, 효율적인 진단과 치료를 위한 분자 연구는 꾸준히 확대되고 있다.
최근 우울증 환자의 생체시료 유전자 분석에서는 다른 뇌 질환에 비해 O-당쇄화 합성 효소 유전자에서 뚜렷한 변화를 보이는 결과가 보고되었다. 그러나 이러한 연구는 유전자 수준에 국한되어 있었기 때문에, 뇌 세부 영역별 O-당쇄화 특성을 규명하고, 우울증에 따른 분자 변화를 분석해 증상과의 연관성을 밝히고자 했다.
당쇄화 연구는 분자 구조의 다양성과 복잡성 때문에, 인산화와 같은 다른 단백질 번역 후 변형에 비해 분석과 검증이 쉽지 않다. 그러나 당쇄화는 단백질 기능을 조절하는 핵심 인자로, 바이러스 감염·암·퇴행성 질환 등 여러 질환의 진단과 치료 연구에서 중요한 요소로 다뤄져 왔다.
연구팀은 먼저 뇌 조직 샘플을 이용해 세부 영역에 따라 O-당쇄화 특성이 다르다는 사실을 확인했다. 이어 장기간 스트레스 환경에 노출된 마우스의 뇌 조직을 정상 마우스와 비교한 결과, 특정 뇌 영역에서 O-당쇄화 특성이 달라진다는 점을 발견했다. 특히 전전두엽에서 O-당쇄화 시알산화가 뚜렷하게 감소한다는 사실이 반복적으로 확인되었고, 이에 따라 해당 과정에 관여하는 효소 유전자 St3gal1을 중심으로 우울증 행동 증상과의 연관성을 규명하고자 했다.
스트레스에 노출되지 않은 정상 마우스의 전전두엽에 St3gal1 발현을 억제하는 바이러스를 주입하자, 스트레스 노출군과 유사하게 긴장, 무쾌감 등 우울증 행동이 나타났다. 반대로 스트레스 환경에 노출된 마우스 전전두엽에서 감소한 St3gal1 발현을 인위적으로 증가시키자, 우울증 행동이 완화되는 것이 확인되었다.
이후 O-당쇄화와 관련된 단백질 및 세포 기능 변화를 살펴본 결과, 시냅스 단백질 NRXN2와 억제성 신경세포(inhibitory neuron)의 활동 변화가 나타났다. 즉, 이번 연구는 우울증의 새로운 뇌 분자 기전을 제시했을 뿐 아니라, 뇌 O-당쇄화가 정신질환의 중요한 분자 기전으로 작용함을 입증한 첫 사례라는 점에서 의미가 크다.
이번 연구는 우울증의 새로운 분자 기전으로 뇌 전전두엽의 O-당쇄화 변화를 제시했다는 데 의의가 있다. 기존 우울증의 병인 기전 연구는 주로 세로토닌 조절에 집중되어 왔다. 하지만 우울증은 발생 원인과 증상이 다양한 만큼, 효율적인 진단과 치료를 위한 분자 연구는 꾸준히 확대되고 있다.
최근 우울증 환자의 생체시료 유전자 분석에서는 다른 뇌 질환에 비해 O-당쇄화 합성 효소 유전자에서 뚜렷한 변화를 보이는 결과가 보고되었다. 그러나 이러한 연구는 유전자 수준에 국한되어 있었기 때문에, 뇌 세부 영역별 O-당쇄화 특성을 규명하고, 우울증에 따른 분자 변화를 분석해 증상과의 연관성을 밝히고자 했다.
당쇄화 연구는 분자 구조의 다양성과 복잡성 때문에, 인산화와 같은 다른 단백질 번역 후 변형에 비해 분석과 검증이 쉽지 않다. 그러나 당쇄화는 단백질 기능을 조절하는 핵심 인자로, 바이러스 감염·암·퇴행성 질환 등 여러 질환의 진단과 치료 연구에서 중요한 요소로 다뤄져 왔다.
연구팀은 먼저 뇌 조직 샘플을 이용해 세부 영역에 따라 O-당쇄화 특성이 다르다는 사실을 확인했다. 이어 장기간 스트레스 환경에 노출된 마우스의 뇌 조직을 정상 마우스와 비교한 결과, 특정 뇌 영역에서 O-당쇄화 특성이 달라진다는 점을 발견했다. 특히 전전두엽에서 O-당쇄화 시알산화가 뚜렷하게 감소한다는 사실이 반복적으로 확인되었고, 이에 따라 해당 과정에 관여하는 효소 유전자 St3gal1을 중심으로 우울증 행동 증상과의 연관성을 규명하고자 했다.
스트레스에 노출되지 않은 정상 마우스의 전전두엽에 St3gal1 발현을 억제하는 바이러스를 주입하자, 스트레스 노출군과 유사하게 긴장, 무쾌감 등 우울증 행동이 나타났다. 반대로 스트레스 환경에 노출된 마우스 전전두엽에서 감소한 St3gal1 발현을 인위적으로 증가시키자, 우울증 행동이 완화되는 것이 확인되었다.
이후 O-당쇄화와 관련된 단백질 및 세포 기능 변화를 살펴본 결과, 시냅스 단백질 NRXN2와 억제성 신경세포(inhibitory neuron)의 활동 변화가 나타났다. 즉, 이번 연구는 우울증의 새로운 뇌 분자 기전을 제시했을 뿐 아니라, 뇌 O-당쇄화가 정신질환의 중요한 분자 기전으로 작용함을 입증한 첫 사례라는 점에서 의미가 크다.
연구 이야기
[연구 과정]
이번 연구는 뇌 세부 영역별 O-당쇄화 특성을 밝히는 작업에서 시작됐다. 2020년, 기초과학연구원 신희섭 박사 연구팀(인지 및 사회성 연구단, 前 연구단장)과 충남대학교 안현주 교수 연구팀은 PNAS에 뇌 영역별 N-당쇄화 특성과 연령에 따른 차이를 발표했다. 이후 뇌 당쇄화 연구가 점차 늘어났으나, O-당쇄화 연구는 여전히 제한적으로 이뤄졌다.
이에 연구팀은 2022년 연구단에 도입된 고성능 질량분석기 LC/TIMS-TOF MS를 활용하여 마우스 9개 뇌 영역에서 O-당사슬의 조성과 상대적 정량을 분석·비교했다. 이후 만성 스트레스 환경에 노출된 우울증 마우스 모델을 분석한 결과, 뇌 영역별 O-당쇄화 특성이 달라짐을 확인했다. 특히 전전두엽을 포함한 4개 영역에서 유의미한 변화가 관찰되었고, 그중 전전두엽을 타깃으로 St3gal1 발현을 조절한 결과, 우울증 행동을 유도하거나 완화시킬 수 있음을 입증했다.
[어려웠던 점]
뇌 O-당쇄화 연구는 최근에야 활발히 보고되기 시작했다. 특히 O-당쇄화는 분자 수준에서 프로파일링된 연구가 거의 없어, 뇌 조직에서 미량의 O-당사슬을 분리·분석하는 과정이 쉽지 않았다. 또한 고분해능 질량분석기의 도움으로 연구에 착수할 수 있었지만, 데이터를 해석할 수 있는 프로그램과 데이터베이스가 한정적이어서 상당한 시간이 소요되었다.
[성과 차별점]
이번 연구는 기존의 신경전달물질 중심 기전과 달리, 우울증 발병에 새로운 뇌 분자 기전을 제시했다는 점에서 차별성이 있다. 알츠하이머병·파킨슨병 등 퇴행성 뇌질환에서 뇌 당단백질 변화는 보고된 바 있으나, 정신질환의 병인 기전에서 뇌 당쇄화의 연관성을 입증한 것은 처음이다. 또한 이번 연구는 전사체학·단백체학 분석과 O-당쇄화 및 당단백체학 분석을 종합하여, 우울증으로 인한 뇌 당쇄화 변화에서 시작해 관련 유전자·단백질을 추적함으로써 새로운 분자 연구 및 치료 전략을 제시했다.
[향후 연구계획]
이번 연구는 뇌 O-당쇄화 변화와 우울증 발병 기전의 상관관계를 규명했으며, 이를 기반으로 우울증 특이적 치료 및 진단 타깃 발굴을 최종 목표로 하고 있다. 향후에는 PTSD, 조현병 등 다른 정신질환에서도 뇌 영역별·당쇄화 타입별 변화를 확인하고, 질환 특이적 당쇄화 타깃과 관련 단백질을 규명해 맞춤형 치료 전략을 확보할 계획이다. 이를 통해 그간 연구가 미흡했던 뇌 당쇄화 분야를 개척하고, 다양한 정신질환에 대한 새로운 분자 기전 연구 패러다임을 제시하고자 한다.
이번 연구는 뇌 세부 영역별 O-당쇄화 특성을 밝히는 작업에서 시작됐다. 2020년, 기초과학연구원 신희섭 박사 연구팀(인지 및 사회성 연구단, 前 연구단장)과 충남대학교 안현주 교수 연구팀은 PNAS에 뇌 영역별 N-당쇄화 특성과 연령에 따른 차이를 발표했다. 이후 뇌 당쇄화 연구가 점차 늘어났으나, O-당쇄화 연구는 여전히 제한적으로 이뤄졌다.
이에 연구팀은 2022년 연구단에 도입된 고성능 질량분석기 LC/TIMS-TOF MS를 활용하여 마우스 9개 뇌 영역에서 O-당사슬의 조성과 상대적 정량을 분석·비교했다. 이후 만성 스트레스 환경에 노출된 우울증 마우스 모델을 분석한 결과, 뇌 영역별 O-당쇄화 특성이 달라짐을 확인했다. 특히 전전두엽을 포함한 4개 영역에서 유의미한 변화가 관찰되었고, 그중 전전두엽을 타깃으로 St3gal1 발현을 조절한 결과, 우울증 행동을 유도하거나 완화시킬 수 있음을 입증했다.
[어려웠던 점]
뇌 O-당쇄화 연구는 최근에야 활발히 보고되기 시작했다. 특히 O-당쇄화는 분자 수준에서 프로파일링된 연구가 거의 없어, 뇌 조직에서 미량의 O-당사슬을 분리·분석하는 과정이 쉽지 않았다. 또한 고분해능 질량분석기의 도움으로 연구에 착수할 수 있었지만, 데이터를 해석할 수 있는 프로그램과 데이터베이스가 한정적이어서 상당한 시간이 소요되었다.
[성과 차별점]
이번 연구는 기존의 신경전달물질 중심 기전과 달리, 우울증 발병에 새로운 뇌 분자 기전을 제시했다는 점에서 차별성이 있다. 알츠하이머병·파킨슨병 등 퇴행성 뇌질환에서 뇌 당단백질 변화는 보고된 바 있으나, 정신질환의 병인 기전에서 뇌 당쇄화의 연관성을 입증한 것은 처음이다. 또한 이번 연구는 전사체학·단백체학 분석과 O-당쇄화 및 당단백체학 분석을 종합하여, 우울증으로 인한 뇌 당쇄화 변화에서 시작해 관련 유전자·단백질을 추적함으로써 새로운 분자 연구 및 치료 전략을 제시했다.
[향후 연구계획]
이번 연구는 뇌 O-당쇄화 변화와 우울증 발병 기전의 상관관계를 규명했으며, 이를 기반으로 우울증 특이적 치료 및 진단 타깃 발굴을 최종 목표로 하고 있다. 향후에는 PTSD, 조현병 등 다른 정신질환에서도 뇌 영역별·당쇄화 타입별 변화를 확인하고, 질환 특이적 당쇄화 타깃과 관련 단백질을 규명해 맞춤형 치료 전략을 확보할 계획이다. 이를 통해 그간 연구가 미흡했던 뇌 당쇄화 분야를 개척하고, 다양한 정신질환에 대한 새로운 분자 기전 연구 패러다임을 제시하고자 한다.
[그림 1] 우울증 모델에서 뇌 O-당쇄화 변화를 규명하기 위한 연구 전략 [사진=기초과학연구원]
연구팀은 장기간 스트레스 환경에 노출시켜 우울증 행동을 보이는 마우스 모델을 확립했다(왼쪽). 이후 고성능 질량분석기를 이용해 뇌의 9개 세부 영역을 대상으로 O-당쇄화 조성과 단백질 변화를 정밀 분석하는 멀티오믹스 접근을 수행했다(가운데). 그 결과, 전전두엽에서 시알산화 감소와 함께 당전이효소 St3gal1의 발현 저하가 두드러지게 나타났으며, 이와 연관된 시냅스 단백질과 억제성 신경세포 기능 변화가 확인됐다(오른쪽). 이러한 일련의 전략을 통해 뇌 O-당쇄화 이상이 우울증 행동과 직접적으로 연결됨을 보여주었다.
[그림 2] 정상과 스트레스 마우스의 뇌 당쇄화 변화 [사진=기초과학연구원] 정상 마우스(CON)와 만성 스트레스(CVS) 마우스의 뇌 9개 영역을 비교해 O-당쇄화 패턴을 분석했다(왼쪽). 그 결과, 뇌 전체적으로 영역마다 당쇄화 특성이 달랐으며, 특히 전전두엽(PFC), 소뇌 피질(CC), 후각망울(OLB), 간뇌(DIE)에서 스트레스에 따른 당쇄화 변화가 뚜렷하게 나타났다(오른쪽). 이는 스트레스가 뇌 특정 영역의 단백질 당쇄화 과정을 교란하고, 그 결과 우울증 행동과 연결될 수 있음을 보여준다.
[그림 3] 전전두엽의 St3gal1 발현 감소에 따른 정상 마우스의 우울증 행동 유도 [사진=기초과학연구원] 정상 마우스의 전전두엽에 St3gal1 발현을 억제하는 바이러스(shSt3gal1)를 주입하자 우울증 행동이 나타났다. 새로운 환경에서 먹이를 찾는 시간이 길어져 불안과 긴장이 커지는 모습(NSFT, 낯선 환경 먹이 찾기 검사)과, 단맛에 대한 선호가 줄어드는 무쾌감증(SPT, 설탕 선호 검사)이 관찰됐다.
[그림 4] St3gal1 발현 증가 시 우울증 행동 완화 [사진=기초과학연구원] 만성 스트레스에 노출된 마우스(CVS)의 전전두엽에 St3gal1 발현을 높이는 바이러스(St3gal1-GFP)를 주입하자 우울증 증상이 뚜렷하게 완화됐다. 스트레스를 받은 마우스(CVS.GFP)는 새로운 환경에서 먹이를 찾는 시간이 길어져 불안과 긴장이 커지고(NSFT), 절망, 낙담 행동이 높아졌지만 (TST), St3gal1 발현을 회복시킨 마우스(CVS.St3gal1-GFP)에서는 이런 변화가 완화됐다. 이는 뇌 속 당전이효소 St3gal1이 정상적으로 기능할 때 불안과 절망 혹은 낙담 같은 우울증 행동이 개선될 수 있음을 보여준다.
연구팀은 장기간 스트레스 환경에 노출시켜 우울증 행동을 보이는 마우스 모델을 확립했다(왼쪽). 이후 고성능 질량분석기를 이용해 뇌의 9개 세부 영역을 대상으로 O-당쇄화 조성과 단백질 변화를 정밀 분석하는 멀티오믹스 접근을 수행했다(가운데). 그 결과, 전전두엽에서 시알산화 감소와 함께 당전이효소 St3gal1의 발현 저하가 두드러지게 나타났으며, 이와 연관된 시냅스 단백질과 억제성 신경세포 기능 변화가 확인됐다(오른쪽). 이러한 일련의 전략을 통해 뇌 O-당쇄화 이상이 우울증 행동과 직접적으로 연결됨을 보여주었다.
[그림 2] 정상과 스트레스 마우스의 뇌 당쇄화 변화 [사진=기초과학연구원] 정상 마우스(CON)와 만성 스트레스(CVS) 마우스의 뇌 9개 영역을 비교해 O-당쇄화 패턴을 분석했다(왼쪽). 그 결과, 뇌 전체적으로 영역마다 당쇄화 특성이 달랐으며, 특히 전전두엽(PFC), 소뇌 피질(CC), 후각망울(OLB), 간뇌(DIE)에서 스트레스에 따른 당쇄화 변화가 뚜렷하게 나타났다(오른쪽). 이는 스트레스가 뇌 특정 영역의 단백질 당쇄화 과정을 교란하고, 그 결과 우울증 행동과 연결될 수 있음을 보여준다.[그림 3] 전전두엽의 St3gal1 발현 감소에 따른 정상 마우스의 우울증 행동 유도 [사진=기초과학연구원] 정상 마우스의 전전두엽에 St3gal1 발현을 억제하는 바이러스(shSt3gal1)를 주입하자 우울증 행동이 나타났다. 새로운 환경에서 먹이를 찾는 시간이 길어져 불안과 긴장이 커지는 모습(NSFT, 낯선 환경 먹이 찾기 검사)과, 단맛에 대한 선호가 줄어드는 무쾌감증(SPT, 설탕 선호 검사)이 관찰됐다.[그림 4] St3gal1 발현 증가 시 우울증 행동 완화 [사진=기초과학연구원] 만성 스트레스에 노출된 마우스(CVS)의 전전두엽에 St3gal1 발현을 높이는 바이러스(St3gal1-GFP)를 주입하자 우울증 증상이 뚜렷하게 완화됐다. 스트레스를 받은 마우스(CVS.GFP)는 새로운 환경에서 먹이를 찾는 시간이 길어져 불안과 긴장이 커지고(NSFT), 절망, 낙담 행동이 높아졌지만 (TST), St3gal1 발현을 회복시킨 마우스(CVS.St3gal1-GFP)에서는 이런 변화가 완화됐다. 이는 뇌 속 당전이효소 St3gal1이 정상적으로 기능할 때 불안과 절망 혹은 낙담 같은 우울증 행동이 개선될 수 있음을 보여준다.본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다.
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