난치성 유방암에서 면역 대사 관련 단백질을 분해하는 동시에 빛을 이용해 암세포를 죽이는 프로탁* 나노치료제가 개발됐다. 

  * 프로탁(PROTAC): 질병 원인 표적 단백질의 분해를 유도하는 저분자 화합물로, 혁신적인 신약 개발 플랫폼 기술로 주목받고 있다.

한국연구재단(이사장 홍원화)은 한국과학기술연구원 심만규 박사 연구팀과 건국대학교 바이오의약학과 박주호 교수 연구팀이 삼중음성 유방암*을 치료할 수 있는 새로운 나노치료제‘나노탁(Nano-PROTAC; NanoTAC)**’을 개발했다고 밝혔다.

 * 삼중음성 유방암: 암의 진행 속도가 빠르고 전이와 재발 위험이 높은 유방암의 한 종류 

 ** 나노탁: 나노의약(Nanomedicine)과 프로탁(PROTAC)을 합친 말로 이번 연구를 통해 개발된 치료제를 일컫는다.

환자의 면역반응을 강화해 질병을 치료하는 면역치료제가 다양한 암 치료에 활용되면서 관련 연구가 활발하다. 하지만 다양한 기전에 의해 종양 내 면역원성*은 지속적으로 약해져 치료 효과가 떨어지는 문제가 있었다.  광역학 치료** 또한 암세포의 면역원성을 높일 수 있다고 알려졌으나, 삼중음성 유방암 같은 고형암의 저산소 환경과 과도한 해당작용(Glycolysis)***이 치료의 효율을 감소시키는 요소로 작용한다.  암세포를 선택적으로 사멸하면서 암 조직 내 면역원성을 높일 수 있는 치료제가 필요한 이유다.

 * 면역원성: 면역반응을 일으키는 능력

 ** 광역학 치료(PDT): 광감각제(빛에 반응하는 약물)를 주입한 후 빛(레이저)을 쪼여 암세포 등 병변만을 선택적으로 파괴하는 치료법

 *** 저산소(Hypoxia) 환경과 해당작용(Glycolysis): 종양은 일반적으로 산소 공급이 부족하고 포도당을 에너지로 전환시키는 생화학 반응이 과도한 환경이다.

연구팀은 최근 임상에서 주목받는 프로탁을 항암 면역치료에 적용하고, 이를 암 조직에 효과적으로 전달할 수 있는 나노치료제를 개발했다. 나노치료제 나노탁(NanoTAC)은 세포 내 면역 대사에 관여하는 핵심 단백질을 지속적으로 분해할 수 있는 프로탁과 암 조직 내 면역원성을 극대화할 수 있는 광감각제*를 담지해 개발했다.  특히 나노탁은 별도의 운반체 없이 분자 간 상호작용에 의해 형성되는 초분자 자가조립체로 약물 대량 생산에 유리하다. 이를 삼중음성 유방암 동물 모델에 투여했을 때 나노탁은 종양에 축적된 후, 종양 특이적 효소에 의해 절단되어 프로탁과 광감각제를 각각 방출하게 된다. 프로탁이 표적 단백질을 분해함으로써 암세포의 해당작용을 억제하고 저산소 상태를 개선하게 되고, 빛을 조사하게 되면 광역학 치료에 의한 강력한 면역반응을 통해 종양의 성장, 재발 및 전이를 효과적으로 억제함을 확인했다.

 * 광감각제: 광역학 치료(PDT)에 쓰이는 빛에 반응하는 약물 

심만규 선임연구원은 이번 연구 성과에 대해“프로탁과 광역학 치료의 시너지 효과를 통해 암세포 내 면역원성을 극대화한 나노의약기술”이라며, “나노탁이 난치성 암 치료를 위한 새로운 항암 면역치료 원천기술이 될 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 세종과학펠로우십 사업의 지원을 받아 수행된 이번 연구 성과는 세계적 권위의 학술지 ‘신호 전달 및 표적 치료(Signal Transduction and Targeted Therapy)’에 9월 26일자로 게재되었다.

주요내용 설명
<한국과학기술연구원 심만규 선임연구원>

논문명
Reprogramming of Cancer Metabolism via Photoresponsive Nano-PROTAC Enhances Pyroptosis-Mediated Immunotherapy
저널명
Signal Transduction and Targeted Therapy
키워드
PROTAC (프로탁), Targeted protein degradation (타겟 단백질 분해), Glycolysis (해당과정), Nanomedicine (나노메디슨),
Cancer immunotherapy (항암면역치료)
DOI
https://doi.org/10.1038/s41392-025-02405-6

저  자
심만규 박사 (교신저자/한국과학기술연구원), 박주호 교수 (교신저자/건국대학교), 박병민 학생 (제1저자/한국과학기술연구원), 최지웅 교수 (제1저자/한국과학기술연구원, 현 경북대학교), 이재현 학생 (제1저자/건국대학교)

1. 연구의 필요성
 ○ 면역 치료제는 다양한 고형암 치료에 활용되고 있으며, 최근에는 이를 조합해 면역 억제성 종양 미세환경을 리프로그래밍(Reprogramming)하여 종양 내 면역원성을 강화하고자 하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 그러나 종양 내 면역 환경은 지속적인 네거티브 피드백(Negative feedback) 작용으로 면역원성이 계속해서 약화되어, 기존 면역 치료제로는 일시적 반응에 그치고 현저한 치료 효과를 기대하기 어려운 문제가 있다.
 ○ 광역학 치료(PDT)는 빛과 산소를 이용해 암세포를 선택적으로 사멸시키는 강력한 항암 치료법 중 하나이다. 최근 연구에 따르면 광역학 치료는 염증성 세포 사멸(파이롭토시스; Pyroptosis)을 유도해 종양 내 면역원성을 높이고, 궁극적으로 항암 면역계를 활성화하여 종양의 재발과 전이를 억제할 가능성을 보여주고 있다. 하지만 삼중음성 유방암(TNBC)과 같은 고형암은 저산소(Hypoxia) 환경과 과도한 해당작용(Glycolysis)이 광역학 치료의 치료 효율을 저하시킬 뿐 아니라 면역 억제성 종양 미세환경을 심화시키기 때문에 치료가 매우 어려운 난치성 암으로 분류된다.

2. 연구내용
 ○ 본 연구는 이러한 문제를 해결하기 위해 세포 내 면역 대사의 핵심 단백질인 헥소카이네이즈-2(Hexokinase-Ⅱ)를 지속적으로 분해할 수 있는 프로탁(PROTAC)과 암 조직 내 면역원성을 극대화할 수 있는 광감각제(Verteporfin)를 담지한 새로운 개념의 초분자 자가조립체 나노탁(NanoTAC)을 개발하였다. 나노탁은 프로탁과 광감각제를 암세포 특이적 절단 펩타이드 링커(KRR)로 연결한 구조로, 별도의 전달체 없이 분자 간 소수성 상호작용을 통해 자체적으로 나노입자를 형성한다. 이러한 특성은 수동적 종양 표적화(Passive tumor targeting)를 강화하고, 정상 세포에서 약물 방출을 억제하도록 설계되어 부작용을 최소화한다.
 ○ 나노탁은 헥소카이네이즈-2 단백질을 표적 분해함으로써 암세포의 해당 작용을 억제하고 산소 소비 및 면역 억제 대사산물을 감소시킨다. 이로 인해 면역세포의 항종양 기능이 활성화되고 종양의 저산소 환경이 개선됨으로써 광역학 치료에 의한 암세포 파이롭토시스가 유도된다. 이는 다시 주변의 항원 제시세포들을 활성화하여 강력한 항종양 면역 시스템을 구축하고, 보호 면역 기능이 확립되어 종양의 재발과 전이가 효과적으로 억제된다. 이러한 결과는 나노탁이 장기적인 항암 면역치료 기술로서 난치성 암 치료를 위한 새로운 원천기술이 될 수 있음을 시사한다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 본 연구의 핵심 성과는 최근 임상에서 주목받는 PROTAC을 항암 면역치료에 적용하고, 이를 암 조직에 효과적으로 전달할 수 있는 나노메디슨으로 개발했다는 점이다. 나노탁은 광역학 치료를 통해 암세포의 파이롭토시스를 유도하고, 동시에 종양의 저산소 환경 및 해당 작용과 관련된 단백질을 표적 분해하여 면역 미세환경을 개선함으로써 종양 내 면역원성을 극대화한다. 추가로, 운반체 없이 분자간 상호 작용 (Intermolecular interaction)에 의해 나노 구조를 형성하는 본 연구의 초분자 자가조립체는 기존 나노의약품이 가진 대량 생산 및 품질 관리 등의 한계를 극복할 새로운 패러다임을 제시하며, 난치성 암 치료를 위한 차세대 항암 면역치료 기술로서 높은 임상 적용 가능성을 보여준다.

연구 이야기
<한국과학기술연구원 심만규 선임연구원>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
삼중음성유방암(TNBC)은 저산소(Hypoxia) 환경과 과도한 해당작용(Glycolysis)으로 인해 치료 반응성이 낮고, 설령 치료가 이루어지더라도 재발과 전이가 빈번해 예후가 좋지 않은 난치성 고형암종으로 분류된다. 현재 임상에서 사용되는 면역억제제 또는 항암제 병용 요법 역시 일부 환자에게서만 제한적 효과를 보이며, 종양 미세환경의 면역 억제적 특성으로 인해 장기적 치료 효과를 기대하기 어렵다.
연구팀은 이러한 한계를 극복하기 위해 종양 내 해당작용과 저산소 환경이 항암 면역반응을 억제하는 핵심 요인이라는 점에 주목했다. 이에 따라 종양 면역대사에 관여하는 핵심 단백질을 프로탁(PROTAC)으로 분해하고, 광역학 치료(PDT)로 염증성 세포 사멸(Pyroptosis)을 유도해 종양 면역원성을 극대화하는 치료 전략을 설계하였다. 특히, 운반체 없이 약물 자체가 초분자 자가조립을 통해 나노입자를 형성하는 플랫폼을 개발함으로써, 약물 전달 효율과 생산성 문제를 동시에 해결하고 임상 적용 가능성을 갖춘 차세대 항암 면역치료 기술을 제시한다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
이번 연구는 프로탁을 활용한 종양 대사 리프로그래밍을 통해 기존 광역학 치료의 한계를 극복하는 새로운 치료 전략을 제시했다는 점에서 차별화된다. 또한, 나노탁(NanoTAC)은 별도의 운반체 없이 약물 자체의 초분자 자가조립을 통해 나노입자를 형성해, 기존 나노의약품이 가진 낮은 약물 적재율, 약물의 조기 누출, 복잡한 생산 공정의 한계를 동시에 해결했다.
또한, 종양 특이적 절단 펩타이드 링커를 적용해 정상 세포에서는 약물이 방출되지 않도록 설계하고, 종양에서만 선택적으로 활성화되도록 해 치료 효율을 극대화했다. 이러한 설계를 통해 표적 단백질 분해를 통한 종양 환경 리프로그래밍과 광역학 치료 기반 염증성 세포 사멸 유도를 동시에 유도해 TNBC의 완전관해를 유도하고 재발 및 전이를 억제하는데 성공했다.
결과적으로 본 연구는 대사 조절과 광면역 치료라는 두 축을 통합한 차세대 항암 면역치료 전략으로, 삼중음성 유방암과 같은 난치성 고형암을 효과적으로 관리할 수 있는 새로운 치료 패러다임을 제시한다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
나노탁 기반 치료 전략은 삼중음성 유방암뿐만 아니라 저산소 환경과 면역 억제성 종양 미세환경이 치료 저항성의 주요 원인으로 작용하는 다양한 고형암 치료에도 확장 적용할 수 있다. 특히 별도의 운반체 없이 약물 자체가 초분자 자가조립체를 형성하는 플랫폼은 생산 공정을 단순화하고, 대량 생산 및 품질 관리를 용이하게 해 임상용 의약품으로 개발될 잠재력이 크다. 나노탁 기반 치료는 광역학 치료와 병용해 기존 치료 반응이 낮은 환자군에서도 원발암 완전 관해를 유도하고, 재발과 전이를 억제할 수 있는 차세대 항암 면역치료 옵션으로 기대된다.
실용화를 위해서는 임상 적용을 위한 후속 연구가 필요하다. 우선 대동물 모델에서의 독성시험을 통해 안전성을 평가해야 하고, 광조사 조건과 투여 스케쥴 등 최적의 치료 프로토콜을 확립해야 한다. 나아가 약물의 대량 생산 공정 표준화와 GMP 수준의 품질 관리 체계 구축 등 임상 진입을 위한 핵심 과제가 남아있다.