음주로 인한 간염 유발 원리 최초 밝혔다 | 뉴스 > Bio뉴스 > 동향

Bio통신원(KAIST) 연구성과

음주로 인한 간염 유발 원리 최초 밝혔다

등록2025.07.17.
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등록2025.07.17.
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KAIST-서울대 보라매병원, 알코올 간 손상 시 ‘유사 시냅스’가 신경세포처럼 신호를 주고받는 현상과 함께 새로운 병리기전 밝혀

간세포와 면역세포(쿠퍼세포) 간의 유사 시냅스 구조 형성 최초 입증

세포 간 상호작용 조절을 통해 알코올 간질환 치료 가능성 제시

과도한 음주는 알코올성 간질환을 유발하며, 이 중 약 20%는 알코올 지방간염으로 진행되고 이는 간경변증과 간부전으로 이어질 수 있어 조기 진단과 치료가 매우 중요하다. KAIST 연구진은 음주 시 활성산소(ROS)가 발생해 간세포 사멸과 염증 반응을 유발하는 새로운 분자 메커니즘을 규명했다. 아울러, 간세포가 신경계의 시냅스처럼 신호를 주고 받는 유사시냅스를 형성하고 염증을 유도하는 ‘새로운 신경학적 경로’를 세계 최초로 밝혀냈다.

KAIST(총장 이광형)는 의과학대학원 정원일 교수 연구팀이 서울대 보라매 병원 김원 교수 연구팀과의 공동 연구를 통해, 음주로 인한 간 손상 및 염증(알코올 지방간염, Alcohol-associated Steatohepatitis, ASH)의 발생 기전을 분자 수준에서 규명해 알코올 간질환의 진단과 치료에 단서를 제시했다고 17일 밝혔다.

정원일 교수 연구팀은 만성 음주 시 ‘소포성 글루탐산 수송체(VGLUT3)’의 발현 증가로 글루탐산이 간세포에 축적되며, 이후 폭음으로 인한 간세포 내 칼슘 농도의 급격한 변화가 글루탐산* 분비를 유도함을 확인했다.

*글루탐산: 아미노산의 일종으로, 뇌와 간을 포함한 다양한 조직에서 세포 간 신호전달, 단백질 합성, 에너지 대사 등에 관여하며 지나치게 많으면 신경세포가 과흥분하여 세포 손상 또는 사멸하게 함

분비된 글루탐산은 간 내 상주 대식세포인 쿠퍼세포의 글루탐산 수용체(mGluR5)를 자극해 활성산소(ROS) 생성을 유도하고, 이는 곧 간세포 사멸과 염증 반응으로 이어지는 병리적 경로를 형성한다는 사실을 밝혀냈다.

특히 이번 연구의 핵심은, 음주 시 간 내에서 간세포와 쿠퍼세포가 일시적으로 신경계에서만 관찰되던 시냅스와 비슷한 구조인‘유사시냅스(pseudosynapse)’를 형성해 신호를 주고받는 현상을 처음으로 규명했다는 점이다.

이 유사시냅스 혹은 대사시냅스(metabolic synapse)는 음주로 인해 간세포가 팽창(ballooning)되면서 쿠퍼세포와 물리적으로 밀착될 때 형성된다. 즉, 손상된 간세포가 단순히 사멸하는 것이 아니라, 인접한 쿠퍼세포에 신호를 보내 면역 반응을 유도할 수 있다는 의미이다.

이러한 발견은 말초 장기에서도 ‘세포 간 밀접한 구조적 접촉을 통해 신호전달이 가능하다’라는 새로운 패러다임을 제시하며, 단순한 간세포 손상을 넘어 알코올로 손상된 간세포가 능동적으로 대식세포를 자극해 간세포의 사멸을 통한 재생을 유도하는‘자율 회복기능’도 존재함을 보여줬다.

실제로 연구팀은 글루탐산 수송체(VGLUT3), 글루탐산 수용체(mGluR5) 및 활성산소 생성 효소(NOX2)를 유전적 또는 약리적으로 억제하면 알코올 매개 간 손상이 줄어든다는 사실을 동물 모델을 통해 입증했다. 이러한 기전을 기반으로, 연구팀은 알코올성 간질환 환자의 혈액과 간 조직을 분석해 해당 메커니즘이 임상적으로도 적용될 수 있음을 제시했다.

KAIST 의과학대학원 정원일 교수는 “이는 향후 알코올 지방간염(ASH)의 발병 초기 단계에서 진단용으로 혹은 치료를 위한 새로운 분자 표적으로 활용될 수 있다”라고 말했다.

KAIST 의과학대학원 양경모 박사(현, 여의도 성모병원)와 김규래 박사과정생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 서울대 보라매병원 김원 교수 연구팀과 함께 진행됐으며, 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature communications)' 지난 7월 1일 자로 출판됐다.

※ 논문명: Binge drinking triggers VGLUT3-mediated glutamate secretion and subsequent hepatic inflammation by activating mGluR5/NOX2 in Kupffer cells

※ DOI: 10.1038/s41467-025-60820-3.

한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부의 재원으로 한국연구재단 글로벌 리더연구, 중견연구자사업 및 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행됐다.

□ 연구개요

1. 연구 배경

알코올 간질환(Alcohol-associated Liver Disease, ALD)은 과도한 음주로 인해 발생하는 대표적인 간 질환으로, 전 세계적으로 사망률과 의료 부담이 큰 질환 중 하나이며 효과적인 치료 표적이 요구되는 실정이다. 알코올 간질환의 약 20%가 알코올 지방간염으로 진행되며, 이는 심한 염증반응, 간세포 팽창, 호중구 침윤 등이 특징이며 간경변증과 간부전으로 이어질 수 있어 초기 치료가 중요하다.

기존에는 장에서 유래한 내독소(LPS)가 간의 상주 대식세포인 쿠퍼세포를 자극해 염증 반응을 유도하는 기전이 잘 알려져 있었으나, 간세포가 직접적으로 쿠퍼세포를 자극하는 메커니즘에 대한 연구는 상대적으로 미비했다. 또한, 글루탐산은 간에서 아미노산 대사에 관여하는 비필수 아미노산으로 널리 알려져 있으나, 비신경세포인 간세포에서 글루탐산이 간성전달물질(hepatotransmitter)로 작용하며 신호를 전달하는 글루타메이트성 신호전달(glutamatergic signaling)의 존재와 역할은 거의 밝혀지지 않았다.

2. 연구 내용

본 연구에서는 만성 음주로 인해 간세포가 비정상적으로 팽창(ballooning)하는 현상을 발견하고, 이로 인해 간세포와 쿠퍼세포가 물리적으로 매우 가까운 위치에서 상호작용하게 된다는 사실을 밝혀냈다. 이러한 구조는 마치 신경세포 간 신호전달 구조인 시냅스를 닮은 형태로, 연구진은 이를 유사시냅스(pseudosynapse) 혹은 대사시냅스(metabolic synapse)라 정의했다. 이 구조를 통해 간세포는 주변세포에 직접적으로 신호를 전달할 수 있는 물리적 기반을 갖추게 된다.

특히 만성적인 음주가 이어지면 간의 말초정맥 주변 간세포에서 VGLUT3 발현 증가를 유도하여 글루탐산을 세포 내 소포에 저장함을 확인하였다. 이후 폭음이 이루어지면 칼슘 농도의 변화와 SNARE 복합체의 활성에 의해 글루탐산이 급격히 분비됨을 발견하였다. 이때, 분비된 글루탐산은 밀접하게 위치한 쿠퍼세포의 mGluR5 수용체를 자극하여 NOX2의 활성을 유도하고, 최종적으로 활성산소의 증가로 인한 간세포 사멸 및 염증반응을 유도한다는 새로운 메커니즘을 규명하였다.

연구진은 이 기전과 관련된 다섯가지 핵심 요소, 즉 글루탐산의 합성(ALDH4A1), 저장(VGLUT3), 분비(Calcium & SNARE complex), 수용체(mGluR5), 및 흡수(EAAT2)가 간 조직 내에서 실제로 관찰되고 기능함을 통해, 글루타메이트성 신호전달 체계(glutamatergic signaling pathway)가 간에서 작동함을 입증하였다. 또한, 활성산소 생성 및 신호전달 경로(NOX2와 PKC)를 유전적 또는 약리적으로 억제하였을 때, 음주에 의한 간 손상, 염증반응 및 활성산소 생성이 유의하게 감소함을 실험적으로 확인하였다. 더 나아가, 알코올 간염 환자의 간 조직과 혈액 분석 결과, 글루탐산 농도는 VGLUT3 및 mGluR5 발현 수준과 양의 상관관계를 보였으며, 이를 통해 사람에서도 동일한 글루타메이트성 신호전달 체계가 작동하고 있음을 뒷받침하였다.

3. 기대 효과

본 연구는 간 내 유사시냅스(pseudosynapse) 형성과 글루타메이트성 신호전달 체계(glutamatergic metabolic synapse)의 존재를 처음으로 규명했다. 특히 간세포가 글루탐산을 간성전달물질(hepatotransmitter)로 활용해 타 세포와 상호작용하는 새로운 세포 간 신호전달 방식을 제시함으로써, 기존의 대사 역할을 넘어선 패러다임의 전환을 보여주었다. 이러한 세포 간 직접 접촉 기반의 염증 유도 기전은 간질환뿐 아니라 다양한 조직의 염증성 질환 연구로의 확장을 통해 학문적 진전을 이끌 수 있다.

또한, 이번 연구에서 확인된 글루탐산, VGLUT3, mGluR5, NOX2 등은 알코올 지방간염의 조기 진단 및 치료에 유망한 분자 타깃으로 주목된다. 실제로 관련 단백질들의 발현 수준은 환자 검체에서 질환의 중증도와 의미 있는 상관관계를 보였으며, 이들을 억제하는 유전자 조작 또는 약물 처치가 간 손상과 염증반응을 효과적으로 감소시킴이 입증되었다. 향후 혈중 글루탐산 농도 또는 특정 유전자 발현을 기반으로 한 비침습적 진단 기술, 그리고 표적 억제제를 활용한 정밀의료형 치료 전략 개발에 있어 중요한 기초 자료로 활용될 것으로 기대된다.

그림 1. 음주 시 유전자군의 변화 중 글루탐산 대사경로 및 수송체의 유전자 발현 증가를 확인함. 조직 투명화 및 확대기술을 통해, 음주 시 간세포의 소포성 글루탐산 수송체(VGLUT3) 발현 증가 및 이후 폭음 시 발현 감소를 확인함. 이에 따른 체내 혈청으로 분비된 글루탐산을 증가를 확인함. 음주 및 이후 폭음 시, 간 내 칼슘 수준 변화를 실시간으로 확인함. [사진=KAIST]

그림 2. 음주 및 이후 폭음 시, 칼슘 수송체와 SNARE(단백질 복합체)의 발현 변화를 확인함. 음주 시 팽창에 의한 간 세포 크기 증가 및 쿠퍼세포와의 밀접한 거리를 확인함. 음주 후 폭음 시 쿠퍼세포에서 증가하는 활성산소를 확인하고, 글루탐산 수용체(mGLUR5) 하위경로인 PKC(세포 내 단백질 인산화 효소) 억제 시 활성산소 수준와 간손상이 감소함을 확인함. 알코올 간질환 시 본 연구의 요약 그림. [사진=KAIST]