지방간질환의 조기 진단과 진행 예측을 위한 바이오마커 개발, 치료제 개발은 아직까지 모두 제한적인 상황이다. 이러한 한계는 질환의 조기 발견과 효과적인 치료를 어렵게 하며, 환자의 건강을 위협하고 있다. 이러한 제약들의 가장 큰 원인 중 하나는 환자 개개인의 유전적 배경에 따라 질병의 발현과 진행 양상이 크게 달라지지만, 이에 기반한 예측 바이오마커 및 치료법은 아직 부족하다. 특히, 기존 연구는 서구 중심으로 진행되어 동아시아인을 포함한 다양한 인종을 대표하지 못하는 한계가 있었다.

이번 연구는 서울대학교 의과대학, 서울시보라매병원, 서울대병원, 서울대 약학대학, 한국생명공학연구원(KRIBB) 등 국내 연구진이 협력하여 간 조직을 단일 세포 수준으로 분석한 세계적인 수준의 유전체 연구이다. 연구진은 다양한 지방간질환 단계(단순 지방간, 경증 섬유화, 중증 섬유화 등)를 포괄하는 환자 30명과 건강 대조군 24명의 간 조직을 수집해 총 24만 개 이상의 세포를 분석하였다.

연구진은 최신 유전체 분석 기법인 단일세포 RNA 분석법(snRNA-seq)과 유전자 발현 연관 분석(eQTL)법을 결합하여 3,500개 이상의 유전자-유전자 발현 조절 변이 연관관계를 찾아냈고, 세포 상태에 따라 유전자 조절 방식이 달라지는 상호작용형 eQTL (interacting-eQTL)도 규명했다. 이 연구방법은 기존의 질환 조직 분석법에 환자 개인 특이적 유전형과 환자 조직 내 세포 특이적 상태를 구현하는 독창적인 유전체 데이터 분석 방법으로, 연구진은 이러한 방법으로 약 600개 정도의 환자 특이적, 세포 특이적 유전자 발현 조절 모듈을 발견하였다. 특히 그 중, FOXO1이라는 전사인자와 EFHD1 유전자 사이의 상호작용이 특정 유전형을 가진 일부의 환자들에게서 대사이상 지방간질환 악화에 핵심적으로 역할함을 제안하였고 이를 실험적으로 입증하였다.

질환 유전체 연구가 시작된 지 20년이 되어가는 시점에서 이 연구는 기존 연구 방법론을 뛰어넘는 새로운 유전자 분석법을 제안하여 한 걸음 더 인간 유전체의 복잡성과 환자 조직의 생리학적 복잡성을 재현해 낸 연구이며, 실제 지방간질환의 진행을 좌우하는 유전적 요인을 밝히고, 환자의 유전자에 맞춘 맞춤형 치료의 가능성을 제시한다는 점에서 큰 의의가 있다.

본 연구는 개별 환자의 유전형과 간 조직 내 세포 상태를 반영한 분석을 통해, 질환의 이질성과 맞춤형 치료 타겟 규명의 가능성을 보여주었다. 특히 MASLD의 유전적 기전을 세포 유형과 공간적 위치(예: periportal vs pericentral hepatocytes) 단위로 규명함으로써, 향후 유전형 기반 환자 선별 및 정밀치료에 이론적 근거를 제공한다. 이 접근은 향후 고혈압, 당뇨, 치매 등 다양한 만성질환에도 적용 가능하다.

본 연구는 한국연구재단과 보건산업진흥원 과제들의 연구지원을 받아 수행되었다.

 o 대사이상 지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease; MASLD, 이하 지방간질환)은 전 세계 성인의 약 25%가 앓고 있는 대표적인 만성 간질환으로, 유병률이 전 세계적으로 빠르게 증가하고 있다. 비만·당뇨병 등 대사 이상과 관련된 간 내 지방 축적이 특징으로 초기엔 증상이 없으나 간염, 간경변, 간암으로 진행될 수 있으며, 주요 사망 원인은 심혈관 질환이다. 체중 감량과 생활습관 개선이 예방과 치료 방안으로 중요하지만 다른 만성질환과 같이 개인마다 다양한 유전적인 소인도 중요한 인자로 작용하고 있다.

 o 지방간질환의 조기 진단과 진행 예측을 위한 바이오마커 개발, 치료제 개발은 아직까지 모두 제한적인 상황이다. 이러한 한계는 질환의 조기 발견과 효과적인 치료를 어렵게 하며, 환자의 건강을 위협하고 있다. 이러한 제약들의 주요 원인 중 하나는 환자 개개인의 유전적 배경에 따라 질병의 발현과 진행 양상이 크게 달라지지만, 이에 기반한 예측 바이오마커 및 치료법은 아직 부족하다. 특히, 기존 연구는 서구 중심으로 진행되어 동아시아인을 포함한 다양한 인종을 대표하지 못하는 한계가 있었다.

 o 이번 연구는 서울대학교 의과대학, 서울특별시보라매병원, 서울대학교병원, 서울대학교 약학대학, 한국생명공학연구원(KRIBB) 등 국내 연구진이 협력하여 간 조직을 단일 세포 수준으로 분석한 세계적인 수준의 유전체 연구이다. 연구진은 다양한 지방간질환 단계(단순 지방간, 경증 섬유화, 중증 섬유화 등)를 포괄하는 환자 30명과 건강 대조군 24명의 간 조직을 수집해 총 24만 개 이상의 세포를 분석하였다.

 o 연구진은 최신 유전체 분석 기법인 단일세포 RNA 분석법(snRNA-seq)과 유전자 발현 연관 분석(eQTL)법을 결합하여 3,500개 이상의 유전자-유전자 발현 조절 변이 연관관계를 찾아냈고, 세포 상태에 따라 유전자 조절 방식이 달라지는 상호작용형 eQTL (interacting-eQTL)도 규명했다. 이 연구 방법은 기존의 질환 조직 분석법에 환자 개인 특이적 유전형과 환자 조직 내 세포 특이적 상태를 구현하는 독창적인 유전체 데이터 분석 방법으로, 연구진은 이러한 방법으로 약 600개 정도의 환자 특이적, 세포 특이적 유전자 발현 조절 모듈을 발견하였다. 특히 그 중, FOXO1이라는 전사인자와 EFHD1 유전자 사이의 상호작용이 특정 유전형을 가진 일부의 환자들에게서 대사이상 지방간질환 악화에 핵심적으로 역할함을 제안하였고 이를 실험적으로 입증하였다.

 o 질환 유전체 연구가 시작된 지 20년이 되어가고 있는 시점에서 이 연구는 기존의 연구 방법론을 뛰어넘는 새로운 유전자 분석법을 제안하여 한 걸음 더 인간 유전체의 복잡성과 환자 조직의 생리학적 복잡성을 재현해 낸 연구이며, 실제 지방간질환의 진행을 좌우하는 유전적 요인을 밝히고, 환자의 유전자에 맞춘 맞춤형 치료의 가능성을 제시한다는 점에서 큰 의의가 있다.

 o 본 연구는 개별 환자의 유전형과 간 조직 내 세포 상태를 반영한 분석을 통해, 질환의 이질성과 맞춤형 치료 타겟 규명의 가능성을 보여주었다. 특히 MASLD의 유전적 기전을 세포 유형과 공간적 위치(예: periportal vs pericentral hepatocytes) 단위로 규명함으로써, 향후 유전형 기반 환자 선별 및 정밀치료에 이론적 근거를 제공한다. 이 접근은 향후 고혈압, 당뇨, 치매 등 다양한 만성질환에도 적용 가능하다. 본 연구는 한국연구재단과 보건산업진흥원 과제들의 연구 지원을 받아 수행되었다.

 ※ 본 연구는 유전학 분야 최고 저널인 Nature Genetics에 게재되었다. 

최무림 교수: 실험이라는 것은 현실을 단순화하여 현상의 원인과 결과를 밝혀내는 과정이다. 하지만 기술의 발전에 힘입어 점점 현실의 복잡성을 담아내는 실험방법들이 가능해지고 있다. 이 연구도 그러한 맥락에서 만성질환의 복잡성을 반영하여 성공적으로 환자 특이적 질병의 양상과 약물타겟을 제시하였다는 의미가 있다.

김원 교수: 임상의로서 늘 환자마다 다른 질병 경과와 치료 반응에 직면한다. 이번 연구는 그러한 차이를 설명할 수 있는 유전-세포 상태 기반의 새로운 단서를 제시한 데 큰 의미가 있다. 향후에는 이 결과를 바탕으로 대사이상 지방간질환 환자의 유전자 정보에 기반한 맞춤형 진단 및 약물 반응 예측 시스템 개발을 목표로 하고자 한다.

홍성은 박사: 개인이 타고 난 유전 변이, 고해상도 유전자 발현값, 다양한 질환 단계에 있는 환자들의 임상 정보 사이의 상호작용을 기반으로 정밀의학적 치료 타겟을 제시하였다. 유전학이 단일유전자의 변이에 의해 발병하는 희귀질환 뿐 아니라 만성 복합질환의 환자 맞춤형 치료법 개발 측면에서 유용한 접근법이 된다는 것을 보인 연구라고 생각한다.