유전 질환 치료는 원하는 유전자만 정확하게 바꾸는 ‘유전자 정밀 편집’이 중요하다. 국내 연구진이 세계 최초로 세포 내 자가포식 작용을 유도하는 방식으로 그동안 성공률이 낮았던 유전자 정밀 편집 효율을 크게 높였다.

한국화학연구원(원장 이영국) 남혜진 박사팀은 서울대학교(총장 유홍림) 의과대학 조동현·배상수 교수팀과 공동으로, 다양한 자가포식 유도 방법(영양결핍, 약물처리)을 통해 정밀한 ‘상동 재조합(HR, Homologous Recombination)’ 기반의 유전자 교정 효율을 크게 높일 수 있음을 확인했다. 기존에 비해 유전자 교정 효율은 최대 3배 높았고, 생쥐 모델을 통한 생체 실험에서도 기술의 효과를 입증했다.

유전자 가위(CRISPR–Cas9)는 DNA를 자를 수 있는 효소 ‘Cas9’을 이용해 유전자를 교정할 수 있는 혁신 기술이다. 다만 잘린 부위를 붙이는 DNA 복구 과정이 대부분 부정확한 방식(NHEJ)으로 이뤄지기 때문에, 원하는 방식으로 정확하게 유전자를 교정하는 정밀 교정(HR) 효율은 매우 낮았다. 이를 높이기 위한 기존 방법들(세포주기 조절, NHEJ 억제 등)은 독성, 부작용, 적용 범위 제한 등의 문제로 인해 한계가 있었다.

연구팀은 ‘자가포식’, 즉 세포가 손상된 성분을 제거·재활용하는 과정이 HR 기반의 유전자 교정 효율에 영향을 미칠 수 있다는 점에 주목했다. 굶주린 세포는 자가포식 과정 중 DNA 손상 복구에 영향을 미치는 단백질을 분비하는데, 이를 적절히 유도해 HR 효율을 높인 것이다.

연구팀은 우선 세포에게 영양분이 없는 식염수만 주거나, 세포의 성장 신호 물질(mTOR) 억제제를 투입함으로써 자가포식을 유도했다. 그러자 DNA 손상 복구에 작용하는 다양한 핵심 보조 인자들이 유전자 가위 효소인 ‘Cas9’ 주변에 많이 모여드는 모습이 나타났다.

나아가 기존 유전자 가위의 변형 버전인 nickase Cas9(nCas9)이나 불활성 Cas9(dCas9)의 경우도 동일한 자가포식 유도 효과가 관찰되어, 이번 기술이 다양한 유전자 편집 플랫폼에 적용될 수 있음을 보여줬다.

실험 결과, 자가포식이 유도된 세포에서는 HR 편집 효율이 1.4~3.1배 높아졌고, 삽입할 DNA의 크기나 타깃 유전자 발현 수준에 상관없이 일관된 성능 향상이 나타났다. 반대로 자가포식 결핍 세포에서는 정밀 유전자 편집 효율이 높아지지 않았다. 이는 세포가 HR 방식, 즉 원하는 대로 DNA를 정확하게 복구할 때 자가포식 기능이 필수적임을 다시 한번 확인해 주는 결과이다.

질병모델 실험에서도 의미 있는 결과가 나왔다. 청각장애 유발 유전자인 MPZL2 변이를 보유한 환자 유래 세포에 본 기술을 적용하자,  정상 유전자가 도입된 RNA의 발현량이 증가했다.

연구팀은 이번 기술이 세포 수준을 넘어서도 유효한지 검증하기 위해 생쥐의 망막 색소 상피 조직에 생체 실험을 진행했다. Cas9 유전자 가위와 형광 단백질 유전자를 담은 DNA를 생쥐의 망막 아래층에 주사로 주입하고, 동시에 mTOR 억제제(자가포식 유도제)를 안구 내 투여한 결과, 유전자 교정이 성공적으로 이뤄져 강한 형광 신호가 확인되었다. 이를 통해 자가포식 유도가 생체 환경에서도 HR 기반 정밀 유전자 편집을 촉진한다는 사실이 처음으로 입증되었다.

연구팀은 이번 기술이 다양한 질환 유전자 교정에 적용할 수 있는 보편적 접근법이 되기 위해 후속 연구를 통해 기술을 고도화할 계획이다.

연구진은 “자가포식을 활용한 HR 효율 증대는 기존의 여러 유전자 교정 기술의 한계를 극복할 수 있는 획기적인 방법”이라고 말했고, 화학연 이영국 원장은 “정밀 치료시대를 여는 데 필수적인 유전자 편집 기술의 안정성과 효율을 동시에 확보한 성과”라며, “향후 희귀 유전 질환 치료에 널리 활용되기를 기대한다.”라고 밝혔다.

이번 논문은 2025년 4월 생명과학 분야 국제 학술지 ‘핵산 연구(Nucleic Acids Research(IF: 16.7))’에 게재되었다. 이번 연구는 화학연의 기본사업, 과학기술정보통신부 한국연구재단 바이오의료기술연구사업, NST 글로벌탑 전략연구단 지원사업의 지원을 받아 수행됐다.

※ 논문 주요 사항

2025.4.15.(온라인 게재)
◦저널명 : Nucleic Acids Research(IF=16.7)
◦논문명(영문):Autophagy induction enhances homologous recombination-associated CRISPR–Cas9 gene editing
◦논문명(국문):자가포식 유도가 상동 재조합 관련 CRISPR-Cas9 유전자 편집을 향상시킴
◦저자 정보 : 남혜진 책임연구원(교신저자/1저자, 화학연), 한준희(1저자, 한양대), 유지현(1저자, 서울대), 조동현(교신저자, 서울대), 배상수(교신저자, 서울대)
◦DOI : https://doi.org/10.1093/nar/gkaf258

연 구 결 과 문 답

이번 성과가 기존과 다른 점은? (기존 기술과 차이 비교)
- (기존) 낮은 정밀 유전자 편집 효율
- (개선) 기존 정밀 유전자 편집 효율 대비 약 1.5-3배 효능 증대

연구내용: 세계 최초! 오토파지 유도로 정밀 유전자 편집 효율 극대화
- 기존 유전자 가위 기술은 유전자 파괴 편집에는 효과적이었으나, 유전 질환 치료의 핵심인 정밀 교정(원하는 유전자만 편집) 효율이 낮아 임상 적용에 어려움이 있었음.
- 본 연구팀은 세계 최초로 세포 내 자가 청소 시스템인 오토파지(Autophagy) 유도가 정밀 유전자 편집(상동 재조합, HR) 효율을 획기적으로 향상시킨다는 사실을 밝혀냄.
- 이번 발견은 유전자 가위 기반 유전자 치료제 개발의 새로운 가능성을 열고, 유전 질환 극복에 크게 기여할 것으로 기대됨.

어디에 쓸 수 있나? (활용 분야 및 제품)
- 유전자 치료제 개발: 유전 질환의 근본적인 치료를 위한 유전자 교정 치료제 개발에 활용
- 유전자 치료 효능 증대 보조제: 기존 유전자 치료제의 효율을 높이기 위해 병용 투여하는 약물 개발에 적용하여 치료 효과를 극대화
- 개인 맞춤형 유전자 치료 전략활용: 환자별 유전적 특성에 따른 맞춤형 유전자 치료법 개발에 기여하여 치료 효과를 높일 수 있음.

실용화를 위한 과제는?
- 유전자 치료제 개발 및 비임상/임상 시험 과제
- 개발된 유전자 치료 효능 증진 기술의 임상 적용 연구
- 임상 단계 진입을 위한 유전자 치료제 개발 및 효능 검증 연구
- 개발 기술의 실제 환자 적용 가능성 평가 및 최적화 연구

실용화 가능 시기는?
- 현재는 연구실 규모의 연구개발 단계임.
- 유전자 가위를 활용한 유전자 치료제는 2023년 12월 CASGEVY가 FDA 최초 승인을 받으며 새로운 치료 패러다임의 시작을 알렸음.
- 특히 정밀 유전자 편집은 여전히 많은 연구개발이 필요한 도전적인 분야이지만, 본 연구팀은 정밀 유전자 교정 고효율 달성을 목표로 계속 연구에 매진 중임
- 정밀 유전자 편집의 경우 여전히 더 많은 연구개발이 필요한 분야이므로 실용화 시기를 확정하기 어려우나, 유전자 치료제 관련 연구가 국내외로 활발하게 이루어지고 있으므로 향후 10년 이내에 국내제품으로 유전자 세포 치료제가 실용화될 수 있을 것으로 예상됨

산업적, 경제적 파급효과는?
- 첨단 바이오 의약품 산업 성장 견인: 본 연구를 통해 개발된 정밀 유전자 편집 기술 및 플랫폼은 미래 첨단 바이오 의약품 시장의 핵심 성장 동력으로 작용할 것임. 특히, 현재 치료법이 없는 희귀·난치성 질환 대상 유전자 치료제 개발을 가속화하여 새로운 고부가가치 산업을 창출할 것으로 기대됨.
- 국내 바이오 기술 경쟁력 강화: 독자적인 정밀 유전자 편집 기술 확보는 국내 바이오 산업의 기술적 자립도를 높이고, 글로벌 시장에서 주도적인 위치를 확보하는 데 기여할 것임. 이는 해외 기술 의존도를 낮추고, 기술 수출을 통한 국가 경쟁력 강화로 이어질 수 있음
- 의료비 절감 및 국민 건강 증진: 근본적인 질병 치료가 가능한 유전자 치료제의 상용화는 장기적인 의료비 부담을 줄이고, 국민 건강 수준 향상에 크게 기여할 것임. 이는 생산성 향상 및 사회적 비용 절감으로 이어지는 경제적 효과를 동반할 것으로 예상됨

향후 연구원에서 추진할 과제 및 실증 연계 계획
- (기본사업) 2026년부터 개편되는 화학연 기본사업 중,“ 세포기반 융합플랫폼 및 핵산 치료제 개발” 분야에 포함하여 “핵산 치료제 개발 및 전달체 기술 개발” 등을 목표로 추진 예정
- (정부수탁사업) 글로벌탑전략연구사업 (핵산/변형 기반 유전자치료/전달 기술개발)과 연계하여 “신규 핵산/유전자 치료제 개발”을 목표로 추진 중